CC BY
39
мплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний 79
УДК 616-03
DOI 10.17802/2306-1278-2021-10-3-79-89
КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-
ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА (ФОКУС НА ЭМПАФЛИФЛОЗИН)
И.С. Сабиров1, И.Т. Муркамилов1, 2, В.В. Фомин3
1 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кыргызско-Российский Славянский университет имени первого Президента Российской Федерации Б.Н. Ельцина, ул. Киевская, 44, Бишкек, Киргизская Республика, 720000; 2 Учреждение «Кыргызская государственная медицинская академия имени И.К. Ахунбаева», ул. И. Ахунбаева, 92, Бишкек, Киргизская Республика, 720020;3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), ул. Большая Пироговская, 2, Москва, Российская Федерация, 119991
Основные положения
• Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера оказывают благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему через кардиопротективные механизмы у пациентов с сахарным диабетом и без него, а также с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или множественными факторами сердечно-сосудистого риска.
Цель
Ключевые слова
Обзор литературы посвящен кардиопротективным возможностям представителей нового класса антигипергликемических препаратов - ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), которые улучшают гликемический контроль путем инсулинонезависимого механизма действия, связанного с увеличением экскреции глюкозы с мочой. В статье представлены результаты крупномасштабных клинических исследований по применению ингибиторов SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом и без него, а также установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или множественными факторами сердечно-сосудистого риска. Описан ряд наиболее часто обсуждаемых кардиоспецифических механизмов, опосредованных ингибитором SGLT2, влияющим на состояние сердечно-сосудистой системы. Изложены результаты плацебо-контролируемого клинического исследования EMPA-REG OUTCOME по изучению кардиопротективных возможностей представителя ингибиторов SGLT2 - эмпаглифлозина - у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В статье подчеркнута важность дальнейших исследований для установления степени вклада вышеперечисленных механизмов в кардиопротективный потенциал ингибиторов SGLT2. Поиск литературы выполнен в базе данных PubMed.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа • Факторы сердечно-сосудистого риска • Сердечно-сосудистые заболевания • Сахарный диабет 2-го типа • Кардиопротективные механизмы
Поступила в редакцию: 26.06.2021; поступила после доработки: 13.08.2021; принята к печати: 08.09.2021
POTENTIAL MECHANISMS UNDERLYING CARDIOVASCULAR PROTECTION
BY SODIUM GLUCOSE COTRANSPORTER 2 INHIBITORS (EMPAGLIFLOZIN)
I.S. Sabirov1, I.T. Murkamilov1' 2, V.V. Fomin3
1 Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin, 44, Kiev St., Bishkek, Kyrgyz Republic, 720000; 21.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy, 92, Akhunbaev St., Bishkek, Kyrgyz Republic, 720020; s Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenovskiy University), 2, Bolshaya Pirogovskaya St., Moscow, Russian Federation, 119991
Highlights
• Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors have a beneficial effect on the cardiovascular system
Для корреспонденции: Илхом Торобекович Муркамилов, murkamilov.i@mail.ru; адрес: ул. И. Ахунбаева, 92, Бишкек, Киргизская Республика, 720020
Corresponding author: Ilhom T. Murkamilov, murkamilov.i@mail.ru; address: 92, Akhunbaev str., Bishkek, Kyrgyz Republic, 720020
via cardioprotective mechanisms in patients with and without diabetes mellitus, and with cardiovascular diseases or multiple cardiovascular risk factors.
The presented literature review is devoted to the cardioprotective capabilities of a new class of antihyperglycemic drugs - sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2), which improve glycemic control through an insulin-independent mechanism of action associated with an increase in urinary glucose excretion. The article presents the results of large-scale clinical trials on the use of SGLT2 inhibitors in patients with and without diabetes, and with cardiovascular diseases or multiple cardiovascular risk factors. A number of the most frequently discussed cardiac specific mechanisms mediated by the SGLT2 inhibitor affecting the Abstract state of the cardiovascular system are presented. Moreover, the article presents
the results of a placebo-controlled clinical trial entitled "Empagliflozin reduces mortality in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk" (EMPA-REG OUTCOME) to analyze the cardioprotective capabilities of SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients with type 2 diabetes and concomitant cardiovascular diseases. The article emphasizes the importance of further research to determine the degree of contribution of the above-mentioned mechanisms to the cardioprotective potential of SGLT2 inhibitors. PubMed database was used to identify relevant studies and systematic reviews.
Keywords
Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors • Cardiovascular risk factors • Cardiovascular diseases • Type 2 diabetes mellitus • Cardioprotective mechanisms
Received: 26.06.2021; received in revised form: 13.08.2021; accepted: 08.09.2021
Список сокращений
АД - артериальное давление СН - сердечная недостаточность
ДИ - доверительный интервал ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ОШ - отношение шансов ЧСС - частота сердечных сокращений
СД - сахарный диабет SGLT - натрий-глюкозный котранспортер
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
Введение
В настоящее время сахарный диабет (СД) входит в десятку основных причин смерти взрослых и, по оценкам, в 2017 г. стал причиной четырех миллионов смертей во всем мире [1]. По данным P. Saeedi и соавт., глобальная распространенность СД вырастет с 9,3% (463 млн человек) в 2017 г. до 10,2% (578 млн) к 2030 г. и 10,9% (700 млн) - к 2045 г. [2]. Распространенность СД в 2017 г. в возрастной группе 20-79 лет составила 8,8% (95% доверительный интервал (ДИ) 7,2-11,3) с дальнейшим ростом до 9,9% (95% ДИ 7,5-12,7) к 2045 г., а в пересчете на численность людей с СД во всем мире увеличится с 424,9 млн (95% ДИ 346,4-545,4 ) в 2017 г. до 628,6 млн человек (95% ДИ 477,0-808,7) в 2045 г. [3].
В современных условиях среди пациентов с СД 2-го типа, согласно исследованию TECOS, более 50% всех смертей вызваны сердечно-сосудистыми причинами, причем наиболее частой является внезапная смерть, за которой следует комбинированная смерть от инфаркта миокарда или инсульта и смерть от сердечной недостаточности (СН) [4]. При этом, по другим данным, причины смерти, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), у паци-
ентов с СД 2-го типа достигают 80% [5]. Логически оправданным считается изучение механизмов кар-диопротективных возможностей сахароснижающих лекарственных средств у больных СД или без него, а также с установленными ССЗ или множественными факторами сердечно-сосудистого риска, в том числе при развитии хронической болезни почек [6].
Механизмы терапевтического действия через ингибирование натрий-глюкозного котранспортера 1-го и 2-го типов
В последнее время значительный интерес уделяют роли почек при нарушениях углеводного обмена. Эволюционно сложившийся механизм, направленный на поддержание энергетического баланса и сохранение глюкозы, представлен ее реабсорбцией в почках. В норме у здорового человека в почках ежедневно фильтруется около 180 г глюкозы в первичную мочу, при этом наблюдается практически полная ее реабсорбция (~99,9%) в виде комплекса с ионом натрия с участием белков натрий-глюкозного котранспортера 1-го (SGLT1) и 2-го (SGLT2) типов [7]. Экспрессия SGLT1 может быть обнаружена в тонком кишечнике, печени, легких, почках и сердце,
тогда как экспрессия SGLT2 - преимущественно в почках [8]. Причем в проксимальном отделе канальца, где сконцентрирована большая часть SGLT2, реабсорби-руется до 97% глюкозы, а оставшаяся часть реабсор-бируется в конечной части проксимального канальца с помощью транспортеров SGLT1, расположенных на апикальной мембране, которая обладает низкой емкостью, но высокой афинностью; на одну молекулу глюкозы приходится перенос двух ионов Na+ [9]. С помощью этого переносчика реабсорбируется оставшаяся глюкоза, и во вторичной моче обнаруживается лишь 1/1000 общего количества отфильтрованной глюкозы [7]. При превышении так называемого почечного порога гликемии (выше 10-11 ммоль/л) почки теряют способность реабсорбировать всю фильтруемую глюкозу. Однако доказано, что длительная гипергликемия, характерная для декомпенсированного СД, парадоксально увеличивает активность и экспрессию в почечных канальцах белков-котранспортеров глюкозы и натрия, повышая таким образом почечный порог и позволяя усиленно возвращать их обратно в кровоток. Это замыкает круг патогенетических нарушений на уровне почек, поддерживает и еще больше усиливает гипергликемию, повышает инсулинорезистентность и дисфункцию бета-клеток поджелудочной железы, ухудшая течение СД и затрудняя адекватный метаболический контроль [10].
Изучение новых патогенетических механизмов, ответственных за поддержание хронической гипергликемии, привело к созданию крайне перспективного класса сахароснижающих препаратов, блокирующих почечную реабсорцию глюкозы, - ингибиторов SGLT2 [7, 11, 12]. Важную роль в отведении Na+ из внутриклеточных к внеклеточным пространствам играет универсальная натриевая помпа (натрий-калиевая аденозинтрифосфатаза), расположенная в базолатеральной мембране клетки. Подобный активный перенос Na+ не только поддерживает его низкую внутриклеточную концентрацию, столь важную для обеспечения пассивного транспорта глюкозы из почечного канальца внутрь клетки, но также имеет важное значение в переносе Na+ из канальцев в кровь, т. е. приводит к его реабсорбции. Механизм ингибирования SGLT2 может не только улучшать гликемический контроль, но и оказывать кардио- и нефропротективные эффекты у пациентов с СД 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском. Ингибиторы котранспортера SGLT2 представляют собой новый класс сахароснижающих препаратов, приводящих к глюкозурии (и натрийурезу), что тем самым снижает концентрацию глюкозы в плазме [12]. Этот механизм уникален по сравнению со всеми другими сахароснижающими средствами, поскольку не влияет на эндогенные пути инсулина или инкретина.
Особое место среди ингибиторов SGLT2 занимает эмпаглифлозин, который является обратимым высокоактивным селективным и конкурентным блокато-
ром SGLT. Фармакологические свойства молекулы эмпаглифлозина обусловливают клиническую эффективность у пациентов с СД 2-го типа: в частности, даже невысокой концентрации, 1,3 нмоль, достаточно для ингибирования 50%-ной активности белка-транспортера SGLT2. Это приводит к усилению натрийу-реза, экскреции до 80 г глюкозы в сутки, снижению глюкозы крови натощак максимально на 2,01 ммоль/л и уменьшению HbAlc до 0,85%. Эмпаглифлозин отличается пролонгированным периодом полувыведения (10-19 ч), а прием пищи не влияет на фарма-кокинетику. Существенным обстоятельством, обеспечивающим приверженность пациентов терапии эм-паглифлозином, является возможность однократного применения препарата (1 раз в сутки) в дозе 10 или 25 мг независимо от приема пищи [7]. Эмпаглифло-зин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450, что позволяет применять этот препарат одновременно с другими лекарственными средствами. Активные метаболиты эмпаглифлозина отсутствуют, выводится препарат в равной степени почками и печенью. Стоит отметить, что одно из преимуществ ингибиторов SGLT2 по сравнению с другими гипогликемическими препаратами заключается в том, что они не вызывают гипогликемии за счет усиления выработки эндогенной глюкозы и повышения концентрации глюкогона в плазме [13]. Как гемодинамическое, так и метаболическое действия ингибиторов SGLT2 потенциально направлены на улучшение диабетической кардиомиопатии и в конечном итоге приводят к кардиопротекции, как показано в исследовании EMPA-REG OUTCOME. Тем не менее одних только системных механизмов может быть недостаточно, чтобы объяснить сердечно-сосудистые преимущества ингибиторов SGLT2 по сравнению с другими сахароснижающими препаратами.
Кардиопротективный потенциал ингибиторов SGLT2 и механизмы его реализации
В настоящее время во всем мире более 350 млн пациентов страдают от СД [14]. Причины смерти до 80% больных СД 2-го типа связаны с ССЗ [5]. Диабетическая кардиомиопатия - прогрессирующее заболевание, при котором поражены как структура, так и функция миокарда. Эти патологические процессы включают гипертрофию, апоптоз и некроз сердца, дилатацию желудочков и интерстициаль-ный фиброз [15, 16], что приводит как к систолической, так и диастолической дисфункциям. Нарушения метаболизма, включая гипергликемию, инсули-норезистентность и гиперлипидемию, играют важную роль в процессе формирования диабетической кардиомиопатии, вызывая активацию ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы, изменения липидного обмена, воспаление, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и стресс
82 Кардиопротективный потенциал ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера
эндоплазматического ретикулума [17]. Хроническое воздействие этих процессов ограничивает возможности сердца к физиологической адаптации и восстановлению. В последнее время ингибиторы SGLT2 стали предметом интереса экспертов из-за преимуществ сердечно-сосудистых исходах по сравнению с другими противодиабетическими препаратами. Исследование EMPA-REG OUTCOME (2010-2015 гг.) показало кардиопротективный эффект эмпаглифло-зина за счет значительного снижения смертности от сердечно-сосудистых причин (снижение относительного риска на 38%, смерти от всех причин - на 32%, госпитализаций по поводу СН - на 35% у пациентов с СД 2-го типа с установленными ССЗ) [18].
На ежегодном конгрессе Европейского кардиологического общества 29 августа 2020 г. были представлены результаты рандомизированного двойного слепого с параллельными группами пла-цебо-контролируемого исследования EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction) [19]. В исследовании случайным образом распределены 3 730 пациентов с СН II, III или IV функциональных классов и фракцией выброса левого желудочка 40% или менее для приема эмпа-глифлозина (10 мг один раз в сутки) или плацебо в дополнение к рекомендованной терапии, которая включала диуретики, ингибиторы ренин-ангиотен-зиновой системы и неприлизин, бета-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и при показаниях сердечные устройства. Доза эмпа-глифлозина была выбрана на основании снижения риска смерти от ССЗ или госпитализации по поводу СН, о котором ранее сообщалось при применении этой дозы у пациентов с СД 2-го типа [20]. Первичный результат представлял собой совокупность установленной смерти от ССЗ или госпитализации по поводу СН, анализируемой как время до первого события. Первым вторичным исходом было возникновение всех признанных госпитализаций по поводу СН, включая первые и повторяющиеся события. Вторым вторичным исходом была скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) во время двойного слепого лечения. В течение в среднем 16 мес. событие первичного исхода произошло у 361 из 1 863 (19,4%) больных в группе эмпаглифлозина и у 462 из 1 867 (24,7%) пациентов в группе плацебо (соотношение рисков сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН - отношение шансов (ОШ) 0,75; 95% ДИ 0,65-0,86; р<0,001). Эффект эмпаглифлозина на первичный результат был устойчивым у пациентов независимо от наличия или отсутствия СД. Общее количество госпитализаций по поводу СН было ниже в группе эмпаглифлозина, чем в группе плацебо (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,58-0,85; р<0,001). Годовая скорость снижения расчетной СКФ была
медленнее в группе эмпаглифлозина, чем в группе плацебо (-0,55 против -2,28 мл в минуту на 1,73 м2 площади поверхности тела в год; р<0,001); пациенты, получавшие эмпаглифлозин, имели более низкий риск серьезных почечных исходов.
Данные исследования с эмпаглифлозином можно сравнить с эффектами дапаглифлозина в исследовании DAPA-HF [21]. Исследование EMPEROR-Reduced было расширено для пациентов с заметно сниженной фракцией выброса левого желудочка и повышенными уровнями натрийуретических пептидов по сравнению с обследуемыми в исследовании DAPA-HF. Поэтому частота первичного исхода была примерно на 40% выше в текущем исследовании, чем в исследовании DAPA-HF. Таким образом, исследование EMPEROR-Reduced расширяет преимущества ингибиторов SGLT2 у пациентов с более поздней, но стабильной СН. В исследовании EMPEROR-Reduced, как и в DAPA-HF, преимущество ингибитора SGLT2 в отношении основного комбинированного результата было обусловлено, главным образом, сокращением количества госпитализаций по поводу СН. Риск смерти от ССЗ был на 8% ниже в группе эмпаглифлозина, чем в группе плацебо (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,75-1,12) и на 18% ниже в группе дапаглифлозина в исследовании DAPA-HF (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,69-0,98). Следует отметить, что в крупномасштабных исследованиях с участием пациентов с СД 2-го типа снижение риска смерти от ССЗ среди больных с аналогичным сердечно-сосудистым анамнезом (т. е. перенесших острый инфаркт миокарда) составило 41% (ОШ 0,59; 95% ДИ 0,44-0,79) для эмпаглифлозина и 8% - для дапаглифлозина (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,691,23) [20, 22]. Таким образом, как отметили другие исследователи, влияние ингибиторов SGLT2 на смертность неоднородно [23], что требует изучения класс-специфичных механизмов кардиопротектив-ного потенциала ингибиторов SGLT2.
Механизмы кардиопротективного потенциала ингибиторов SGLT2
Кардиопротективные эффекты ингибиторов SGLT2 обусловлены вторичными механизмами, находящимися за пределами гликемического контроля. Первоосновой всех последующих гемодинами-ческих эффектов являются натрийурез и осмотический диурез. Помимо глюкозурического эффекта ингибиторы SGLT2 обладают натрийуретическим и диуретическим действием, которое проявляется увеличением объема мочи примерно на 300 мл/сут в течение первых 2-3 дней и возвращением к исходному уровню диуреза в течение нескольких недель в связи с восстановлением натрий-водного баланса. Диурез при применении SGLT2-ингибиторов усиливается как при эугликемии, так и в большей степени при гипергликемии, а также сохраняется
повышенным при хронической болезни почек 3-4-й стадий, хронической и острой СН [24]. Снижение объема плазмы при терапии SGLT2-ингибиторами происходит примерно на 7% (5-12%) к третьему месяцу лечения [25]. В норме SGLT2 отвечает за ре-абсорбцию ~5% натрия в канальцевой моче, тогда как при СД объем реабсорбции возрастает до 15%, что объясняется повышением экспрессии SGLT2 и SGLT1 в эпителии проксимальных канальцев.
SGLT2-ингибиторы также способны влиять на натрий-водородный обменник изоформа 3 (КНЕ3) в проксимальных канальцах, снижая реабсорбцию натрия [26]. Однако следует учесть тот факт, что глю-козурия и осмотический диурез, связанные с ингиби-рованием SGLT2, зависят от концентрации глюкозы в крови, следовательно, это не объясняет аналогичных преимуществ, наблюдаемых у нормогликемических пациентов с СН при отсутствии СД [21, 27].
Помимо снижения концентрации глюкозы в плазме и последующего уменьшения глюкотоксичности, приводящего к диабетической кардиомиопатии, снижаются вес и жировая масса за счет стимуляции окисления липидов, компенсирующего энергетическую потерю [28, 29]. Другим механизмом потери веса при терапии ингибиторами SGLT2 является повышение соотношения глюкагона - инсулина, вызывающее повышенную мобилизацию липидов, и считается одним из механизмов, участвующих в снижении смертности от СН, связанной с терапией ингибитором SGLT2 [30, 31]. У пациентов с СД 2-го типа, получавших терапию ингибиторами SGLT2, наблюдалась потеря веса до 2,7 кг, кроме того, имеются данные исследования, свидетельствующие о потере веса при наличии предиабета [32, 33]. Однако в настоящее время нет доказательств того, что ингибиторы SGLT2 могут вызывать потерю веса у пациентов с СН при отсутствии СД, что было бы аргументом против выдвижения эффекта снижения веса как основного позитивного механизма от терапии этой группы лекарственных средств. Более того, несмотря на высокую распространенность ожирения среди больных СН, имеется мало окончательных данных о влиянии потери веса на сердечную функцию, качество жизни и переносимость физических нагрузок при данной ситуации [34].
Снижение артериального давления (АД) при приеме ингибиторов SGLT2 происходит за счет как систолического, так и диастолического уровня, без компенсаторной рефлекторной активации симпатической нервной системы [35]. В исследованиях, посвященных оценке суточного профиля АД у больных СД 2-го типа, выявлено, что эмпаглифлозин снижает систолическое АД в течение всех суток, однако в ночные часы гипотензивное действие ингибиторов SGLT2 несколько ослабевает [36, 37]. По-видимому, это обусловлено снижением в ночной межпищевой период глюкозурии и натрийуреза, а также замедле-
нием почечного кровотока и/или снижением СКФ из-за горизонтального положения тела во время сна. Если раньше считалось, что антигипертензивный эффект, связанный с ингибированием SGLT2, является вторичным по отношению к диурезу и натрийу-резу, то, учитывая, что этот эффект сохраняется даже при снижении СКФ, высказано предположение, что он, скорее всего, является вторичным по отношению к улучшенной функции эндотелия, снижению артериальной жесткости и активности симпатической нервной деятельности, о чем свидетельствуют последние исследования [38, 39]. Недавний мета-анализ показал весьма умеренный гипотензивный эффект ингибиторов SGLT2 - объединенная оценка снижения АД на 2,46/1,46 мм рт. ст. [40]. Такая степень снижения АД, хотя и является благотворной в контексте ССЗ, вряд ли служит причиной достоверных преимуществ в отношении кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.
Таким образом, ингибиторы SGLT2, снижая объем циркулирующей крови, АД и жесткость сосудов, уменьшают пред- и постнагрузку на миокард, приводя к уменьшению потребления кислорода, улучшают насосную функцию левого желудочка.
В условиях гипергликемии при СД 2-го типа ингибиторы SGLT2 оказывают положительный эффект на кардиомиоциты за счет уменьшения содержания в них ионов натрия и кальция, а также ингибируя активность натриево-водородного антипортера 1 ^НЕ-1), что способствует восстановлению энергетического состояния миоцитов за счет активного синтезирования аденозинтрифосфата в митохондриях [41].
Значительная часть хронических заболеваний - ишемическая болезнь сердца (в том числе осложненная СН), гипертоническая болезнь, СД 2-го типа, синдром обструктивного апноэ во сне - сопровождаются хронической гиперактивацией симпатической нервной системы. Гиперсимпатикотония служит основным механизмом нарушения гомеостаза натрия и воды в почках за счет повышения жесткости артерий и развития эндотелиальной дисфункции, провоцируя таким образом развитие отечного синдрома [42].
Если предположить, что SGLT2 участвует в активации симпатической нервной системы, то ингибиторы SGLT2 будут уменьшать сенсорную нервную деятельность почек параллельно с подавлением активации центральных рефлекторных механизмов, способствующих ее системной активации. В ходе клинических исследований лузеоглифлози-на в качестве монотерапии у пациентов с СД 2-го типа изучена динамика частоты сердечных сокращений (ЧСС) покоя как показателя симпатической активации до и через 12 нед. лечения [27, 28]. Показано, что при исходной ЧСС менее 70 ударов в минуту изменений по данному показателю на фоне терапии не отмечалось, однако если ЧСС превышала
указанное значение, то на фоне лечения зафиксировано ее значимое снижение [29].
Кардиопротективный потенциал ингибиторов SGLT2 можно также связать с увеличением продукции почечного эритропоэтина, массы эритроцитов и гематокрита [31]. Такие изменения могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых исходов, хотя сообщалось об аналогичном повышении гема-токрита при приеме дарбэпоэтина-альфа, а у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка не наблюдалось уменьшения смертности [43].
Кроме того, S. Verna и соавт. выдвинута гипотеза, согласно которой кардиопротективные преимущества терапии ингибиторами SGLT2 могут быть связаны со сдвигом сердечного метаболизма от жир-
ных кислот и окисления глюкозы в сторону более кислородно-эффективных кетоновых тел, что тем самым улучшает сердечную эффективность [44]. Кроме того, ингибиторам SGLT2 за счет моделирования истощения питательных веществ с периодами повышенного катаболизма из-за постоянной глюкозурии свойственна способность к аутофагии -процессу, при котором клеточное физиологическое равновесие поддерживается за счет удаления потенциально опасных компонентов и повторного использования клеточных компонентов в качестве адаптивного ответа на метаболический стресс, включая гипоксию и голодание [45], что дает преимущества сердечно-сосудистой системе при терапии с использованием этой группы лекарственных средств.
Кардиопротективные механизмы ингибиторов SGLT2 Cardioprotective mechanisms of SGLT2 inhibitors
Влияние на миокард / Effect on the myocardium Уменьшение ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах с ингибированием натриево-водородного антипортера 1 (NHE-1) приводит к восстановлению энергетического состояния миоцитов за счет активного синтезирования аденозинтрифосфата в митохондриях / Reductions in calcium and sodium concentration in cardiomyocytes and the inhibition of sodium/hydrogen exchangerl (NHE-1) leads to the restoration of the myocyte energy state due to the ATP synthesis in mitochondria
Активность симпатической нервной системы / Activity of the sympathetic nervous system Уменьшение сенсорной нервной деятельности почек параллельно с подавлением активации центральных рефлекторных механизмов, способствующих ее системной активации / Reduced renal sympathetic nerve activity and central inhibition
Гемодинамические / Hemodynamic:
а) натрий-объемный фактор / sodium-volume factor Вследствие блокирования SGLT2 в проксимальной части канальцев и апикальной мембране клеток кроме глюкозурии за счет переноса одной молекулой глюкозы двух ионов натрия также развиваются осмотический диурез и натрийурез / Due to inhibition of SGLT2 in the early portion of the renal proximal tubule and the apical membrane of the tubule of cells, glucosuria, osmotic diuresis and sodium diuresis develop due to the transfer of two sodium ions by one glucose molecule
б) артериальное давление / blood pressure Снижение АД за счет улучшения функции эндотелия, уменьшение артериальной жесткости, активности симпатической нервной деятельности и натрийуреза / Decrease in BP due to the improvement of endothelial function, reduction of arterial stiffness, activity of sympathetic nervous system and natriuresis
Метаболические / Metabolic:
а) углеводный обмен / carbohydrate metabolism Инсулинонезависимое блокирование SGLT2 в проксимальном отделе канальца с развитием глюкозурии. Повышение мобилизации липидов за счет роста соотношения глюкагон/инсулин и их окисление / Insulin-independent mechanism of blocking the SGLT2 in the proximal tubule of the kidney and the development of glucosuria. Increased lipid mobilization due to an increase in the insulin/glucagon ratio and their oxidation
б) липидный обмен / lipid metabolism Снижение веса и жировой массы за счет стимуляции окисления липидов, компенсирующего энергетическую потерю, а также повышения соотношения глюкагон/инсулин / Loss of weight and fat mass due to stimulation of lipid oxidation which compensates for energy loss, and an increase in the insulin/glucagon ratio
в) жировой обмен / fat metabolism Сдвиг сердечного метаболизма от жирных кислот и окисления глюкозы в сторону более кислородно-эффективных кетоновых тел / Changing from fatty acid and glucose metabolism to ketone body metabolism
г) тканевой обмен / tissue metabolism Способность к аутофагии, при которой клеточное физиологическое равновесие поддерживается за счет удаления потенциально опасных компонентов и повторного использования клеточных компонентов в качестве адаптивного ответа на метаболический стресс / Autophagy - a process in which the cellular physiological balance is maintained by removing potentially dangerous components and reusing cellular components as an adaptive response to metabolic stress
д) цитокиновый обмен / cytokine metabolism Влияние на уровень цитокинов, вырабатываемых исключительно адипоцитами - лептина и адипонектина: снижается уровень лептина, увеличивается концентрация адипонектина / Effect on the level of cytokines produced exclusively by adipocytes via leptin and adiponectin: if the level of leptin decreases, the concentration of adiponectin increases
Гемопоэтические/ Hematopoietic Увеличение продукции эритропоэтина, массы эритроцитов и гематокрита / Increased erythropoietin production, red blood cell mass and hematocrit
Примечание: АД - артериальное давление; SGLT - натрий-глюкозный котранспортер. Note: BP - blood pressure; SGLT - sodium glucose cotransporter; ATP - adenosine triphosphate.
Также весьма интересным представляется вопрос влияния ингибиторов SGLT2 на уровень цито-кинов, вырабатываемых исключительно адипоци-тами, - лептина и адипонектина. Лептин участвует в различных ССЗ, связанных с ожирением, тогда как адипонектин считается кардиозащитным средством [46]. Отложение эпикардиального жира из-за изменения регуляции адипонектина и лептина - одна из теорий, влияющих на развитие СН [47]. Повышенные концентрации лептина в сыворотке крови наблюдаются у пациентов с СН и связаны с ремоделированием сердца из-за сердечного фиброза и воспаления [48]. Ингибирование SGLT2 снижает уровень лептина в сыворотке и увеличивает концентрацию адипонектина, что потенциально обеспечивает кардиопротекцию [49].
Таким образом, сочетание системных и прямых механизмов кардиопротективного потенциала ингибиторов SGLT2 весьма многообразно (таблица) и требует дальнейшего изучения, что может быть ключом к пониманию преимуществ этой группы лекарственных средств в терапии ССЗ как с СД, так и без него [50].
Заключение
Ингибиторы SGLT2 обладают кардиопротектив-ным потенциалом за счет улучшения морфологических изменений сердца, включая гипертрофию, интерстициальный фиброз, СН и размер инфаркта
миокарда. Они также улучшают систолическую и диастолическую функции левого желудочка при диабетической кардиомиопатии и предотвращают возникновение аритмии. Потенциальные механизмы, ответственные за кардиопротекторный потенциал ингибиторов SGLT2, обеспечиваются за счет прямых и системных эффектов. Системные эффекты ингибиторов SGLT2 модулируются ге-модинамическими эффектами через натрийурез и метаболическими эффектами - через глюкозурию. Прямые эффекты ингибиторов SGLT2 могут потенциально опосредоваться благодаря их способности ослаблять сердечное воспаление, окислительный стресс, апоптоз, митохондриальную дисфункцию и ионный дисгомеостаз. Однако требуются дальнейшие экспериментальные и клинические исследования механизмов кардиопротективного действия ингибиторов SGLT2 и терапевтических возможностей для обоснования их применения в будущем.
Конфликт интересов
И.С. Сабиров заявляет об отсутствии конфликта интересов. И.Т. Муркамилов заявляет об отсутствии конфликта интересов. В.В. Фомин заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование
Авторы заявляют об отсутствии финансирования исследования.
Информация об авторах
Сабиров Ибрагим Самижонович, доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой терапии № 2 специальности «Лечебное дело» медицинского факультета государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Кыргызско-Российский Славянский университет имени первого Президента Российской Федерации Б.Н. Ельцина, Бишкек, Киргизская Республика; ORCID 0000-0002-8387-5800
Муркамилов Илхом Торобекович, кандидат медицинских наук старший преподаватель кафедры терапии № 2 специальности «Лечебное дело» медицинского факультета государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Кыргызско-Российский Славянский университет имени первого Президента Российской Федерации Б.Н. Ельцина, Бишкек, Киргизская Республика; и. о. доцента кафедры факультетской терапии учреждения «Кыргызская государственная медицинская академия имени И.К. Ахунбаева», Бишкек, Киргизская Республика; ORCID 0000-0001-8513-9279
Фомин Виктор Викторович, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор проректор по клинической работе и дополнительному профессиональному образованию, заведующий кафедрой факультетской терапии № 1 института клинической медицины им. Н.В. Склифо-совского федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация; ORCID 0000-0002-2682-4417
Author Information Form
SabirovIbragim S., PhD, Professor, Head of the Department of Therapy No.2, Medical Faculty, State Educational Institution of Higher Professional Education Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin, 44, Kievskaya Str., Bishkek, Kyrgyz Republic; ORCID 0000-0002-8387-5800
Murkamilov Ilkhom T., PhD, Senior Lecturer, Department of Therapy No.2, Medical Faculty, State Educational Institution of Higher Professional Education Kyrgyz Russian Slavic University named after the First President of Russia B.N. Yeltsin, 44, Kievskaya Str., Bishkek, Kyrgyz Republic; Acting Associate Professor, Department of Faculty Therapy, "I.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy", Bishkek, Kyrgyz Republic; ORCID 0000-0001-8513-9279
Fomin Viktor V., Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, PhD, Professor, Vice Chancellor for Clinical and Vocational Education Programmes, Head of the Department of Faculty Therapy No.1, Institute of Clinical Medicine named after N.V. Sklifosovsky, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russian Federation; ORCID 00000002-2682-4417
86 Кардиопротективный потенциал ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера
Вклад авторов в статью
СИС - получение и анализ данных исследования, написание статьи, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за ее содержание
МИТ - получение и анализ данных исследования, написание статьи, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за ее содержание
ФВВ - интерпретация данных исследования, корректировка статьи, утверждение окончательной версии для публикации, полная ответственность за ее содержание
Author Contribution Statement
SIS - data collection and analysis, manuscript writing, approval of the final version, fully responsible for the content
MIT - data collection and analysis, manuscript writing, approval of the final version, fully responsible for the content
FVV - data interpretation, editing, approval of the final version, fully responsible for the content
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 8th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2017.
2. Saeedi P., Petersohn I., Salpea P., Malanda B., Karuranga S., Unwin N., Colagiuri S., Guariguata L., Motala A.A., Ogurtsova K., Shaw J.E., Bright D., Williams R.; IDF Diabetes Atlas Committee. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. DOI: 10.1016/j.diabres.2019.107843
3. Standl E., Khunti K., Hansen T., Schnell O. The global epidemics of diabetes in the 21st century: Current situation and perspectives. Eur J Prev Cardiol. 2019;26(2):7-14. DOI: 10.1177/2047487319881021
4. Sharma A., Green J., Dunning A., Lokhnygina Y., Al-Khatib S.M., Lopes R.D., Buse J.B., Lachin J.M., Van de Werf F., Armstrong P.W., Kaufman K.D., Standl E., Chan J.C.N., Distiller L.A., Scott R., Peterson E.D., Holman R.R.; TECOS Study Group. Causes of Death in a Contemporary Cohort of Patients With Type 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Insights From the TECOS Trial. Diabetes Care. 2017;40(12):1763-1770. DOI: 10.2337/dc17-1091
5. Mozaffarian D., Benjamin E., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., Cushman M., Das S.R., de Ferranti S., Després J.P., Fullerton H.J., Howard V.J. et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics—2016 update: a report from the american heart association. Circulation. 2016;133:447-54. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000366
6. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., Мур-камилова Ж.А., Юсупов Ф.А., Райимжанов З.РСовремен-ные методы замедления прогрессирования хронической болезни почек при сахарном диабете II типа. Вестник современной клинической медицины. 2020;13(4):76-85. DOI:10.20969/VSKM.2020.13(4).76-85
7. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стратегия управления исходами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском. Сахарный диабет. 2016; 6(19): 494-510 DOI: 10.14341/DM8216
8. Vrhovac I., Balen Eror D., Klessen D., Burger C., Breljak D., Kraus O., Radovic N., Jadrijevic S., Aleksic I., Walles T., Sauvant C., Sabolic I., Koepsell H. Localizations of Na(+)-D-glucose cotransporters SGLT 1 and SGLT2 in human kidney and of SGLT 1 in human small intestine, liver, lung, and heart. Pflugers Arch. 2015;467(9) :1881-98. DOI: 10.1007/s00424-014-1619-7
9. Rydén L., Standl E., Bartnik M., Van den Berghe G., Betteridge J., de Boer M.J., Cosentino F., Jonsson B., Laakso M., Malmberg K., Priori S., Ostergren J., Tuomilehto J., Thrainsdottir I. et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28(1):88-136. DOI: 10.1093/eurheartj/ehl260
10. Tancredi M., Rosengren A., Svensson A.M., Kosiborod M., Pivodic A., Gudbjornsdottir S., Wedel H., Clements M., Dahlqvist S., Lind M. Excess Mortality among Persons with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(18):1720-1732. DOI:
10.1056/NEJMoa1504347
11. Cosentino F., Grant P. J., Aboyans V., Bailey C.J., Ceriello A., Delgado V, Federici M., Filippatos G, Grobbee D.E., Hansen T.B., Huikuri H.V., Johansson I., Juni P., Lettino M., Marx N., Mellbin L.G., Ostgren C.J., Rocca B., Roffi M., Sattar N., Seferovic P.M., Sousa-Uva M., Valensi P., Wheeler D.C.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486
12. Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Ингибиро-вание HIF-пролил 4-гидроксилаз как перспективный подход к терапии кардиометаболических заболеваний. Терапевтический архив. 2018;90(8):86-94. DOI:10.26442/terarkh201890886-94
13. Ferrannini E., Muscelli E., Frascerra S., Baldi S., Mari A., Heise T., Broedl U.C., Woerle H.J. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest. 2014;124(2):499-508. doi: 10.1172/JCI72227.
14. Lotfy M., Adeghate J., Kalasz H., Singh J., Adeghate E. Chronic complications of diabetes mellitus: a mini review. Curr Diab Rev. 2017;13:3-10. DOI: 10.2174/1573399812666151016101622
15. Huynh K., Bernardo B., McMullen J., Ritchie R. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms and new treatment strategies targeting antioxidant signaling pathways. Pharmacol Ther. 2014;142(3):375-415. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.01.003
16. Schilling J., Mann D. Diabetic cardiomyopathy: bench to bedside. Heart Fail Clin. 2012;8(4):619-31. DOI: 10.1016/j. hfc.2012.06.007
17. Tate M., Grieve D.J., Ritchie R.H. Are targeted therapies for diabetic cardiomyopathy on the horizon? Clin Sci (Lond). 2017 ;131(10):897-915. DOI: 10.1042/CS20160491
18. Zinman B., Wanner C., Lachin J., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., Mattheus M., Devins T., Johansen O.E., Woerle H.J., Broedl U.C., Inzucchi S.E.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
19. Packer M., Anker S., Butler J., Filippatos G., Pocock S.J., Carson P., Januzzi J., Verma S., Tsutsui H., Brueckmann M., Jamal W., Kimura K., Schnee J., Zeller C., Cotton D. et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-1424. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
20. Fitchett D., Inzucchi S., Cannon C., McGuire D.K., Scirica B.M., Johansen O.E., Sambevski S., Kaspers S., Pfarr E., George J. T., Zinman B. Empagliflozin Reduced Mortality and Hospitalization for Heart Failure Across the Spectrum of Cardiovascular Risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation. 2019;139(11):1384-1395. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 118.037778
21. Packer M., Butler J., Filippatos G., Jamal W, Salsali A., Schnee J., Kimura K., Zeller C., George J., Brueckmann M., Anker S.D., Zannad F.; EMPEROR-Reduced Trial Committees and Investigators.Evaluation of the effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality of patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Reduced trial. Eur J Heart Fail. 2019;21(10):1270-1278. DOI: 10.1002/ejhf.1536
22. Furtado R., Bonaca M., Raz I., Zelniker T.A., Mosenzon O., Cahn A., Kuder J., Murphy S.A., Bhatt D.L., Leiter L.A., McGuire D.K., Wilding J.P.H., Ruff C.T., Nicolau J.C., Gause-Nilsson I.A.M., Fredriksson M., Langkilde A.M., Sabatine M.S., Wiviott S.D. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Previous Myocardial Infarction. Circulation. 2019;139(22):2516-2527. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996
23. Zelniker T., Wiviott S., Raz I., Im K., Goodrich E.L., Bonaca M.P., Mosenzon O., Kato E.T., Cahn A., Furtado R.H.M., Bhatt D.L., Leiter L.A., McGuire D.K., Wilding J.P.H., Sabatine M.S. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-39. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X
24. Wilcox C.S. Antihypertensive and Renal Mechanisms of SGLT2 (Sodium-Glucose Linked Transporter 2) Inhibitors. Hypertension. 2020;75(4):894-901. DOI:10.1161/ hypertensionaha.119.11684.
25. Heersprink L.H.J., de Zeeuw D., Wie L., Leslie B., List J. . Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2013;15(9):853-62. DOI:10.1111/dom.12127.
26. Silva Dos Santos D., Polidoro J.Z., Borges-Júnior F.A., Girardi A.C.C. Cardioprotection conferred by sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: a renal proximal tubule perspective. Am J Physiol Cell Physiol. 2020;318(2):328-36. DOI:10.1152/ ajpcell.00275.2019.
27. McMurray J., Solomon S., Inzucchi S., K0ber L., Kosiborod M.N., Martinez F.A., Ponikowski P., Sabatine M.S., Anand I.S., Belohlávek J. et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
28. Sano M. Hemodynamic Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. J Clin Med Res. 2017;9(6):457-460. DOI: 10.14740/jocmr3011w
29. Sano M., Chen S., Imazeki H., Ochiai H., Seino Y. Changes in heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus after treatment with luseogliflozin: Subanalysis of placebo controlled, double-blind clinical trials. J. Diabetes Investig. 2018;9 (3):638-641. DOI: 10.1111/jdi.12726
30. Nakayama H., Ohtsuka Y., Kawahara M. Changes in body composition during SGLT2 inhibitor treatment and their relevance to the improvement of insulin sensitivity. Diabetes Res Clin Pract. 2016;120:S50-1.
31. Iemitsu K., Iizuka T., Takihata M., Takai M., Nakajima S., Minami N., Umezawa S., Kanamori A., Takeda H., Kawata T., Ito S., Kikuchi T., Amemiya H., Kaneshiro M., Mokubo A., Takuma T., Machimura H., Tanaka K., Asakura T., Kubota A., Aoyagi S., Hoshino K., Ishikawa M., Obana M., Sasai N., Kaneshige H., Miyakawa M., Tanaka Y, Terauchi Y, Matsuba I. Factors influencing changes in hemoglobin A1c and body weight during treatment of type 2 diabetes with ipragliflozin: interim analysis of the ASSIGN-K study. J Clin Med Res 2016;8:373-8.DOI:10.14740/jocmr2492w
32. Pinto L., Rados D., Remonti L., Caroline Kaercher Kramer,1 Cristiane Bauermann Leitao,1 and Jorge Luiz Gross1 Efficacy of SGLT2 inhibitors in glycemic control, weight loss and blood pressure reduction: a systematic review and meta-analysis. Diabetology & metabolic syndrome, 2015;7(S1): A58 doi:10.1186/1758-5996-7-S1-A58
33. Ramírez-Rodríguez A., González-Ortiz M., Martínez-Abundis E. Effect of dapagliflozin on insulin secretion and insulin sensitivity in patients with prediabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2020;128:506-511.DÜI:10.1055/a-0664-7583
34. McDowell K., Petrie M., Raihan N., Logue J. Effects of intentional weight loss in patients with obesity and heart failure: a systematic review. Obes Rev 2018;19:1189-204. DOI:10.1111/obr.12707
35. Rajasekeran H., Lytvyn Y., Cherney D. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney Int. 2016;89(3):524-6. DOI: 10.1016/j.kint.2015.12.038
36. Салухов В.В., Котова М.Е. Основные эффекты, вызываемые ингибиторами sglt2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют. Эндокринология. Новости. Мнения. Обучение. 2019; 8(3):61-74 DOI: 10.24411/2304-9529-2019-13007
37. Tikkanen I., Narko K., Zeller C., Green A., Salsali A., Broedl U.C., Woerle H.J.; EMPA-REG BP Investigators. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension. Diabetes Care. 2015;38(3):420-8. DOI: 10.2337/dc14-1096
38. Cherney D., Perkins B., Soleymanlou N., Har R., Fagan N., Johansen O.E., Woerle H.J., von Eynatten M., Broedl U.C. The effect of empagliflozin on arterial stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:28. DOI: 10.1186/1475-2840-13-28
39. Pfeifer M., Townsend R., Davies M., Vijapurkar U., Ren J. Effects of canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, on blood pressure and markers of arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus: a post hoc analysis. Cardiovasc Diabetol 2017;16:29. DOI:10.1186/s12933-017-0511-0
40. Mazidi M., Rezaie P., Gao H., Kengne A. Effect of sodium-glucose cotransport-2 inhibitors on blood pressure in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of 43 randomized control trials with 22 528 patients. Journal of the American Heart Association, 2017;6(6):e004007. DOI:10.1161/JAHA. 116.004007
41. Hamouda N.N., Sydorenko V, Qureshi M.A., Alkaabi J.M., Oz M., Howarth F.C. Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca2+ transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats. Mol. Cell. Biochem. 2014; 400:57-68. DOI:: 10.1007/s11010-014-2262-5
42. Sano M. A new class of drugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity. J. Cardiol. 2018;71:471-476. DOI: 10.1016/jjjcc.2017.12.004
43. Swedberg K., Young, J., Anand I., Cheng S., Desai A.S., Diaz R., Maggioni A.P., McMurray J.J., O'Connor C., Pfeffer M.A., Solomon S.D., Sun Y, Tendera M., van Veldhuisen D.J.; RED-HF Committees; RED-HF Investigators. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. New England Journal of Medicine. 2013;368(13): 1210-1219. DOI:10.1056/NEJMoa1214865
44. Verma S., Rawat S., Ho K. Empagliflozin increases cardiac energy production in diabetes. JACC Basic Transl Sci. 2018;;3(5):575-587. DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.006
45. Maiuri, M., Zalckvar, E., Kimchi, A., Kroemer G. Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8:741-752. DOI: 10.1038/nrm2239
46. Ghantous C., Azrak Z., Hanache S., Abou-Kheir W., Zeidan A. Differential role of leptin and adiponectin in cardiovascular system. Int J Endocrinol. 2015:1-13.DOI:10.1155/2015/534320
47. Iacobellis G., Ribaudo M., Zappaterreno A., Iannucci CV, Leonetti F. Relation between epicardial adipose tissue and left ventricular mass. Am J Cardiol. 2004;94:1084-7. DOI:10.1016/j.amjcard.2004.06.075
48. Schulze P., Kratzsch J., Linke A., Schoene N., Adams V., Gielen S., Erbs S., Moebius-Winkler S., Schuler G. Elevated serum levels of leptin and soluble leptin receptor in patients with advanced chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2003;5:33-40. DOI:10.1016/s1388-9842(02)00177-0
49. Wu P., Wen W., Li J., Xu J, Zhao M., Chen H., Sun J. Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on the effect of SGLT2 inhibitor on blood leptin and adiponectin level in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2019;51:487-94. DOI:10.1055/a-0958-2441
50. Барбараш О.Л., Гарганеева А.А., Гогалашвили Н.Г., Ефре-мушкина А.А., Жарский С.Л., Кашталап В.В., Кореннова О.Ю., Макаров С.А., Невзорова В.А., Протасов К.В., Устюгов С.А., Шабельникова О.Ю. Резолюция совещания экспертов Сибирского федерального округа «Эпоглифлозин и сердечная недостаточность» по результатам исследования EMPEROR-Reduced. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2021;10(1): 103-108. DOI: 10.17802/2306-1278-2021-1—1-103-108
REFERENCES
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 8th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2017.
2. Saeedi P., Petersohn I., Salpea P., Malanda B., Karuranga S., Unwin N., Colagiuri S., Guariguata L., Motala A.A., Ogurtsova K., Shaw J.E., Bright D., Williams R.; IDF Diabetes Atlas Committee. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. DOI: 10.1016/j.diabres.2019.107843
3. Standl E., Khunti K., Hansen T., Schnell O. The global epidemics of diabetes in the 21st century: Current situation and perspectives. Eur J Prev Cardiol. 2019;26(2):7-14. DOI: 10.1177/2047487319881021
4. Sharma A., Green J., Dunning A., Lokhnygina Y., Al-Khatib S.M., Lopes R.D., Buse J.B., Lachin J.M., Van de Werf F., Armstrong P.W., Kaufman K.D., Standl E., Chan J.C.N., Distiller L.A., Scott R., Peterson E.D., Holman R.R.; TECOS Study Group. Causes of Death in a Contemporary Cohort of Patients With Type 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Insights From the TECOS Trial. Diabetes Care. 2017;40(12):1763-1770. DOI: 10.2337/dc17-1091
5. Mozaffarian D., Benjamin E., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., Cushman M., Das S.R., de Ferranti S., Després J.P., Fullerton H.J., Howard V.J. et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics—2016 update: a report from the american heart association. Circulation. 2016;133:447-54. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000366
6. Murkamilov I.T., Sabirov I.S., Fomin V.V., Murkamilova Zh.A., Yusupov F.A., Rayimzhanov Z.R. Modern methods of slowing down the progression of chronic kidney disease in type II diabetes mellitus. The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. 2020; 13 (4): 7685. DOI: 10.20969/ VSKM.2020.13(4).7685.(In Russian)
7. Salukhov V.V., Demidova T.Yu. Empagliflozin as a new management strategy on outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2016;19(6):494-510. https://doi.org/10.14341/DM8216 (In Russian)
8. Vrhovac I., Balen Eror D., Klessen D., Burger C., Breljak D., Kraus O., Radovic N., Jadrijevic S., Aleksic I., Walles T., Sauvant
C., Sabolic I., Koepsell H. Localizations of Na(+)-D-glucose cotransporters SGLT 1 and SGLT2 in human kidney and of SGLT 1 in human small intestine, liver, lung, and heart. Pflugers Arch. 2015;467(9) :1881-98. DOI: 10.1007/s00424-014-1619-7
9. Rydén L., Standl E., Bartnik M., Van den Berghe G., Betteridge J., de Boer M.J., Cosentino F., Jönsson B., Laakso M., Malmberg K., Priori S., Ostergren J., Tuomilehto J., Thrainsdottir I. et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28(1):88-136. DOI: 10.1093/eurheartj/ehl260
10. Tancredi M., Rosengren A., Svensson A.M., Kosiborod M., Pivodic A., Gudbjörnsdottir S., Wedel H., Clements M., Dahlqvist S., Lind M. Excess Mortality among Persons with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(18):1720-1732. DOI: 10.1056/NEJMoa1504347
11. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., Bailey C.J., Ceriello A., Delgado V., Federici M., Filippatos G, Grobbee
D.E., Hansen T.B., Huikuri H.V., Johansson I., Jüni P., Lettino M., Marx N., Mellbin L.G., Östgren C.J., Rocca B., Roffi M., Sattar N., Seferovic P.M., Sousa-Uva M., Valensi P., Wheeler D.C.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486
12. Aitbaev K.A., Murkamilov I.T., Fomin V.V. nhibition of HIF-prolyl 4-hydroxylases as a promising approach to the therapy of cardiometabolic diseases. Terapevticheskii arkhiv. 2018;90(8):86-
94. DOI: 10.26442/terarkh201890886-94 (In Russian)
13. Ferrannini E., Muscelli E., Frascerra S., Baldi S., Mari A., Heise T., Broedl U.C., Woerle H.J. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest. 2014;124(2):499-508. doi: 10.1172/JCI72227.
14. Lotfy M., Adeghate J., Kalasz H., Singh J., Adeghate E. Chronic complications of diabetes mellitus : a mini review. Curr Diab Rev. 2017;13:3-10. DOI: 10.2174/1573399812666151016101622
15. Huynh K., Bernardo B., McMullen J., Ritchie R. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms and new treatment strategies targeting antioxidant signaling pathways. Pharmacol Ther. 2014;142(3):375-415. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.01.003
16. Schilling J., Mann D. Diabetic cardiomyopathy: bench to bedside. Heart Fail Clin. 2012;8(4):619-31. DOI: 10.1016/j. hfc.2012.06.007
17. Tate M., Grieve D.J., Ritchie R.H. Are targeted therapies for diabetic cardiomyopathy on the horizon? Clin Sci (Lond). 2017 ;131(10):897-915. DOI: 10.1042/CS20160491
18. Zinman B., Wanner C., Lachin J., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., Mattheus M., Devins T., Johansen O.E., Woerle H.J., Broedl U.C., Inzucchi S.E.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
19. Packer M., Anker S., Butler J., Filippatos G., Pocock S.J., Carson P., Januzzi J., Verma S., Tsutsui H., Brueckmann M., Jamal W., Kimura K., Schnee J., Zeller C., Cotton D. et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-1424. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
20. Fitchett D., Inzucchi S., Cannon C., McGuire D.K., Scirica B.M., Johansen O.E., Sambevski S., Kaspers S., Pfarr E., George J.T., Zinman B. Empagliflozin Reduced Mortality and Hospitalization for Heart Failure Across the Spectrum of Cardiovascular Risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation. 2019;139(11):1384-1395. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.118.037778
21. Packer M., Butler J., Filippatos G., Jamal W., Salsali A., Schnee J., Kimura K., Zeller C., George J., Brueckmann M., Anker S.D., Zannad F.; EMPEROR-Reduced Trial Committees and Investigators.Evaluation of the effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality of patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Reduced trial. Eur J Heart Fail. 2019;21(10):1270-1278. DOI: 10.1002/ejhf.1536
22. Furtado R., Bonaca M., Raz I., Zelniker T.A., Mosenzon O., Cahn A., Kuder J., Murphy S.A., Bhatt D.L., Leiter L.A., McGuire D.K., Wilding J.P.H., Ruff C.T., Nicolau J.C., Gause-Nilsson I.A.M., Fredriksson M., Langkilde A.M., Sabatine M.S., Wiviott S.D. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Previous Myocardial Infarction. Circulation. 2019;139(22):2516-2527. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996
23. Zelniker T., Wiviott S., Raz I., Im K., Goodrich E.L., Bonaca M.P., Mosenzon O., Kato E.T., Cahn A., Furtado R.H.M., Bhatt D.L., Leiter L.A., McGuire D.K., Wilding J.P.H., Sabatine M.S. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-39. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X
24. Wilcox C.S. Antihypertensive and Renal Mechanisms of SGLT2 (Sodium-Glucose Linked Transporter 2) Inhibitors. Hypertension. 2020;75(4):894-901. DOI:10.1161/ hypertensionaha.119.11684.
25. Heersprink L.H.J., de Zeeuw D., Wie L., Leslie B., List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2013;15(9):853-62. DOI:10.1111/dom.12127.
26. Silva Dos Santos D., Polidoro J.Z., Borges-Júnior F.A., Girardi A.C.C. Cardioprotection conferred by sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: a renal proximal tubule perspective. Am J Physiol Cell Physiol. 2020;318(2):328-36. D01:10.1152/ ajpcell.00275.2019.
27. McMurray J., Solomon S., Inzucchi S., K0ber L., Kosiborod M.N., Martinez F.A., Ponikowski P., Sabatine M.S., Anand I.S., Belohlávek J. et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
28. Sano M. Hemodynamic Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. J Clin Med Res. 2017;9(6):457-460. DOI: 10.14740/jocmr3011w
29. Sano M., Chen S., Imazeki H., Ochiai H., Seino Y. Changes in heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus after treatment with luseogliflozin: Subanalysis of placebo controlled, double-blind clinical trials. J. Diabetes Investig. 2018;9 (3):638-641. DOI: 10.1111/jdi.12726
30. Nakayama H., Ohtsuka Y., Kawahara M. Changes in body composition during SGLT2 inhibitor treatment and their relevance to the improvement of insulin sensitivity. Diabetes Res Clin Pract. 2016;120:S50-1.
31. Iemitsu K., Iizuka T., Takihata M., Takai M., Nakajima S., Minami N., Umezawa S., Kanamori A., Takeda H., Kawata T., Ito S., Kikuchi T., Amemiya H., Kaneshiro M., Mokubo A., Takuma T., Machimura H., Tanaka K., Asakura T., Kubota A., Aoyagi S., Hoshino K., Ishikawa M., Obana M., Sasai N., Kaneshige H., Miyakawa M., Tanaka Y., Terauchi Y., Matsuba I. Factors influencing changes in hemoglobin A1c and body weight during treatment of type 2 diabetes with ipragliflozin: interim analysis of the ASSIGN-K study. J Clin Med Res 2016;8:373-8.DOI:10.14740/jocmr2492w
32. Pinto L., Rados D., Remonti L., Caroline Kaercher Kramer,1 Cristiane Bauermann Leitao,1 and Jorge Luiz Grossi Efficacy of SGLT2 inhibitors in glycemic control, weight loss and blood pressure reduction: a systematic review and meta-analysis. Diabetology & metabolic syndrome, 2015;7(S1): A58 doi:10.1186/1758-5996-7-S1-A58
33. Ramírez-Rodríguez A., González-Ortiz M., Martínez-Abundis E. Effect of dapagliflozin on insulin secretion and insulin sensitivity in patients with prediabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2020;128:506-511.DOI:10.1055/a-0664-7583
34. McDowell K., Petrie M., Raihan N., Logue J. Effects of intentional weight loss in patients with obesity and heart failure: a systematic review. Obes Rev 2018;19:1189-204. DOI:10.1111/obr.12707
35. Rajasekeran H., Lytvyn Y., Cherney D. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney Int. 2016;89(3):524-6. DOI: 10.1016/j.kint.2015.12.038
36. Salukhov VV., Kotova M.E. Main effects caused by SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes and the mechanisms that determine them. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (3): 61-74. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13007 (in Russian)
37. Tikkanen I., Narko K., Zeller C., Green A., Salsali A., Broedl U.C., Woerle H.J.; EMPA-REG BP Investigators. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension. Diabetes Care. 2015;38(3):420-8. DOI: 10.2337/dc14-1096
38. Cherney D., Perkins B., Soleymanlou N., Har R., Fagan N., Johansen O.E., Woerle H.J., von Eynatten M., Broedl U.C.
The effect of empagliflozin on arterial stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:28. DOI: 10.1186/1475-2840-13-28
39. Pfeifer M., Townsend R., Davies M., Vijapurkar U., Ren J. Effects of canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, on blood pressure and markers of arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus: a post hoc analysis. Cardiovasc Diabetol 2017;16:29. D0I:10.1186/s12933-017-0511-0
40. Mazidi M., Rezaie P., Gao H., Kengne A. Effect of sodium-glucose cotransport-2 inhibitors on blood pressure in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of 43 randomized control trials with 22 528 patients. Journal of the American Heart Association, 2017;6(6):e004007. D0I:10.1161/JAHA. 116.004007
41. Hamouda N.N., Sydorenko V, Qureshi M.A., Alkaabi J.M., Oz M., Howarth F.C. Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca2+ transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats. Mol. Cell. Biochem. 2014; 400:57-68. DOI:: 10.1007/s11010-014-2262-5
42. Sano M. A new class of drugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity. J. Cardiol. 2018;71:471-476. DOI: 10.1016/jjjcc.2017.12.004
43. Swedberg K., Young, J., Anand I., Cheng S., Desai A.S., Diaz R., Maggioni A.P., McMurray J.J., O'Connor C., Pfeffer M.A., Solomon S.D., Sun Y., Tendera M., van Veldhuisen D.J.; RED-HF Committees; RED-HF Investigators. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. New England Journal of Medicine. 2013;368(13):1210-1219. DOI:10.1056/NEJMoa1214865
44. Verma S., Rawat S., Ho K. Empagliflozin increases cardiac energy production in diabetes. JACC Basic Transl Sci. 2018;;3(5):575-587. DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.006
45. Maiuri, M., Zalckvar, E., Kimchi, A., Kroemer G. Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8:741-752. DOI:10.1038/nrm2239
46. Ghantous C., Azrak Z., Hanache S., Abou-Kheir W., Zeidan A. Differential role of leptin and adiponectin in cardiovascular system. Int J Endocrinol. 2015:1-13. DOI:10.1155/2015/534320
47. Iacobellis G., Ribaudo M., Zappaterreno A., Iannucci CV, Leonetti F. Relation between epicardial adipose tissue and left ventricular mass. Am J Cardiol. 2004;94:1084-7. DOI:10.1016/j.amjcard.2004.06.075
48. Schulze P., Kratzsch J., Linke A., Schoene N., Adams V., Gielen S., Erbs S., Moebius-Winkler S., Schuler G. Elevated serum levels of leptin and soluble leptin receptor in patients with advanced chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2003;5:33-40. DOI:10.1016/s1388-9842(02)00177-0
49. Wu P., Wen W., Li J., Xu J, Zhao M., Chen H., Sun J. Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on the effect of SGLT2 inhibitor on blood leptin and adiponectin level in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2019;51:487-94. DOI:10.1055/a-0958-2441
50. Barbarash O.L., Garganeeva A.A., Gogolashvili N.G., Efremushkina A.A., Zharskiy S.L., Kashtalap VV, Korennova O.Yu., Makarov S.A., Nevzorova V.A., Protasov K.V., Ustyugov S.A., Shabelnikova O.Yu. The resolution on empagliflozin and heart failure has been adopted by the experts of the Siberian Federal District based on the results of the EMPEROR-Reduced study. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2021;10(1):103-108. (In Russian) DOI: 10.17802/2306-1278-2021-1—1-103-108
Для цитирования: Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Кардиопротективный потенциал ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (фокус на эмпафлифлозин). Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2021;10(3): 79-89. DOI: 10.17802/2306-1278-2021-10-3-79-89
To cite: Sabirov I.S., Murkamilov I.T., Fomin V.V. Potential mechanisms underlying cardiovascular protection by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors (empagliflozin). Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2021;10(3): 79-89. DOI: 10.17802/2306-1278-2021-10-3-79-89
