CC BY
834Кардиочагнил: улучшение приверженности к лечению за счет снижения частоты побочных эффектов
Е.И. Емелина
Заболевания сердечно-сосудистой системы по-прежнему остаются основной причиной смертности больных во всем мире, поэтому их профилактика является приоритетным направлением современной медицины. Ведущее место среди сердечно-сосудистых заболеваний занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) (51%) и инсульт (27%), развитие которых обусловлено атеросклеротическим поражением коронарных и церебральных артерий [1].
Поврежденная эндотелиальная поверхность сосуда инициирует процесс свертывания крови, что вместе с замедлением кровотока в таких местах способствует развитию тромбоза. То есть атеросклероз, характеризующийся образованием атеросклеротических бляшек, и тромбооб-разование на их поврежденной поверхности тесно связаны друг с другом, что описывается объединяющим термином "атеротромбоз". Клинические проявления атеротромбоза зависят от локализации атеромы и размеров тромба. При поражении брахиоцефальных артерий клинические проявления соответствуют нарушению мозгового кровообращения различной степени выраженности; при коронарной локализации атеротромбоза - проявлениям ИБС: от стабильных форм до острого коронарного синдрома; при локализации процесса в артериях нижних конечностей -симптомам перемежающейся хромоты [2].
Использование препаратов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов, является наиболее обоснованным для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбо-за. Один из наиболее распространенных препаратов, применяемых для профилактики сердечно-сосудистых событий, - ацетилсалициловая кислота (АСК).
Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, препятствуя образованию метаболитов арахидоновой кислоты и тромбокса-на А2 - мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов. Отсутствие у тромбоцитов ядра лишает их способности синтезировать белки. Блокада синтеза тром-
Елена Ивановна Емелина - канд. мед. наук, ассистент кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
боксана при лечении АСК сохраняется на всем протяжении жизни тромбоцитов, так как ингибирование ЦОГ необратимо, ресинтез ее невозможен, а пул тромбоцитов ежедневно обновляется лишь на 10% [3].
Циклооксигеназа имеет две изоформы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Несмотря на то что АСК блокирует обе изоформы, ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления. Поэтому для осуществления противовоспалительного (ЦОГ-2-зависимого) эффекта АСК требуются большие ее дозы. Ингибирование ЦОГ приводит к уменьшению образования циклических эндоперекисей, из которых в дальнейшем образуется не только тромбоксан, но и простациклин - важнейший антиагрегант и вазодилататор. Угнетение образования простациклина увеличивает риск тромбоза, однако блокада тромбоксана осуществляется преимущественно вследствие воздействия АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах, в то время как влияние АСК на образование простациклина осуществляется за счет ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в эндотелиальных клетках. Поэтому малые и даже средние дозы АСК при достаточном подавлении образования тромбоксана минимально угнетают синтез простациклина - как за счет возможности ресинтеза ЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к АСК.
Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, период ее полувыведения -15-20 мин. Максимальная концентрация АСК в плазме достигается через 30-40 мин, а подавление функции тромбоцитов - через 1 ч после перорального приема [4, 5].
Как первичная, так и вторичная профилактика тромбо-тических осложнений с помощью АСК у широкого круга пациентов в настоящее время является рутинной, ее необходимость не вызывает сомнений.
В исследовании SAPAT у больных со стабильной стенокардией напряжения, принимавших АСК, продемонстрировано снижение риска инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти на 34%, а сосудистой смерти, инсульта и общей смертности - на 22-32% [6].
В ряде исследований выявлено преимущество использования АСК у больных с нестабильной стенокардией и
N
Клиническая кардиология
острым ИМ. Согласно данным исследования ISIS-2, применение АСК в остром периоде ИМ уменьшало сердечнососудистую смертность на 23%, частоту повторных ИМ -на 49%. Использование АСК у больных с нестабильной стенокардией снижало риск смерти и развития ИМ более чем на 50%.
Наличие сахарного диабета способствует прогресси-рованию атеросклероза, а непосредственной причиной смерти таких больных в большинстве случаев является ИБС. Американская диабетологическая ассоциация (2006) рекомендует назначение аспирина всем больным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями, а также пациентам старше 40 лет при наличии сопутствующих факторов риска (отягощенный семейный анамнез, гипертония, курение, гиперлипидемия или альбуминурия) с целью первичной профилактики [7, 8].
Ацетилсалициловая кислота относится к антитромбо-цитарным средствам, наиболее широко изученным в рамках первичной профилактики инсульта. Выделены категории лиц с повышенным риском ишемических церебральных осложнений, которым показано назначение АСК. К ним относятся женщины старше 70-75 лет, лица с бессимптомным каротидным атеросклерозом, пациенты моложе 65 лет без дополнительных факторов риска, а также больные с коронарной патологией.
Изучен вопрос о назначении аспирина в остром периоде ишемического инсульта. Раннее начало лечения АСК в острейшей фазе ишемического инсульта (в первые 48 ч) приводит к достоверному уменьшению смертности, риска повторного инсульта и улучшению неврологического восстановления. При этом данные доказательной медицины в отношении пользы от применения других тромбоцитарных антиагрегантов в рамках первичной профилактики и лечения в остром периоде инсульта на сегодняшний день отсутствуют [9].
Хорошо изучен эффект АСК и во вторичной профилактике инсульта. Результаты метаанализа The Antiplatelet Trialists' Collaboration (APTC, 2002) показали, что прием АСК в низких дозах снижает риск повторного инсульта на 23%, а сердечно-сосудистая смертность снижается на 22%. В исследовании SALT по изучению эффективности низких доз АСК в профилактике повторного инсульта и смертности у больных, перенесших транзиторную ишеми-ческую атаку или инсульт, получены данные о том, что назначение антитромбоцитарной терапии способствовало сокращению числа случаев нефатального инсульта в среднем на 25%, а сосудистой смертности - на 23% [10].
Ацетилсалициловая кислота является эффективным препаратом вторичной профилактики у пациентов с ок-клюзирующими поражениями сосудов, широко применяется при вмешательствах на коронарных артериях. Применение АСК в раннем периоде после операции коронарного шунтирования снижает частоту тромбоза шунтов в среднем на 50%. Ацетилсалициловая кислота с успехом применяется при проведении чрескожных коронарных вмеша-
тельств. В этих случаях АСК подавляет активацию тромбоцитов, связанную с повреждением эндотелия после интра-коронарных вмешательств, и таким образом препятствует развитию раннего стенозирования стента или рестенози-рования коронарных артерий [11].
Несмотря на обширную доказательную базу и наличие четких рекомендаций по использованию антитромбоци-тарных препаратов, частота их назначения остается ниже необходимой [22]. Это отчасти связано с боязнью осложнений такого лечения, прежде всего геморрагических. Серьезным осложнением является геморрагический инсульт. Риск его увеличивается, если у пациента повышено артериальное давление, поэтому у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, перед назначением АСК необходимо стабилизировать уровень артериального давления. Однако жизнеугрожающие церебральные и желудочно-кишечные кровотечения возникают достаточно редко [12, 13].
Другой немаловажной проблемой является аспирин-индуцированная гастропатия, ухудшающая переносимость АСК и снижающая приверженность больных к лечению. Развитие язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки или неязвенной диспепсии является основной причиной отказа пациентов от приема АСК [24].
Механизм развития аспирининдуцированной гастро-патии связан с угнетением активности ЦОГ-1, это приводит к снижению синтеза простагландинов и простациклина в слизистой оболочке желудка, что уменьшает в ней кровоток и секрецию слизи и бикарбонатов. Кроме того, нарушается нормальная пролиферация эпителиоцитов, реконструкция экстрацеллюлярного матрикса и полноценный ангиогенез.
Снижение синтеза простагландинов не единственная причина развивающейся гастропатии. Другие повреждающие механизмы АСК связаны с активацией перекисного окисления липидов и индукцией апоптоза эпителиоцитов. Продуктом деацилирования АСК является салицилат, оказывающий локальное негативное воздействие на слизистую оболочку, повышая проницаемость клеточных мембран и изменяя ионный транспорт. В создающихся условиях агрессивные факторы желудка - пепсин и соляная кислота - значительно легче реализуют свое повреждающее действие.
Определены факторы, повышающие риск развития осложнений на фоне применения АСК. К ним относятся отя-гощенность анамнеза по какой-либо патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), необходимость двойной анти-тромбоцитарной терапии/приема антикоагулянтов, других нестероидных противовоспалительных препаратов, глюко-кортикостероидов, злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами, возраст старше 60 лет [14].
Несмотря на наличие побочных эффектов АСК, положительное влияние препарата в отношении профилактики грозных сердечно-сосудистых событий, безусловно, превалирует [13, 16-19].
Побочные эффекты, естественно, снижают приверженность пациентов к лечению, что вносит существенный вклад в так называемую "аспиринорезистентность", или "вариабельность действия аспирина". Возможно, часть пациентов, которых аспирин якобы не смог защитить от тром-ботических осложнений, просто его не принимали [25, 26]. Поэтому любая возможность повышения комплаентности больных, прежде всего за счет повышения безопасности терапии АСК, является высокоактуальной. Таких возможностей в настоящий момент несколько.
Существует четкая линейная зависимость между суточной дозой АСК и частотой развития неблагоприятных явлений. По данным исследования CURE, частота желудочно-кишечных кровотечений напрямую зависит от дозы АСК: при дозе менее 100 мг/сут жизненно опасные кровотечения наблюдались у 1,2% больных, при дозе от 100 до 161 мг/сут - у 1,7% и при дозе более 200 мг/сут - у 2,5%. Риск других осложнений со стороны ЖКТ также является дозозависимым.
Прием АСК в дозах менее 75 мг/сут является неэффективным, а в дозах более 150 мг/сут сопряжен с неблагоприятным изменением баланса польза/риск [15]. Учитывая, что максимальное снижение риска сердечно-сосудистых событий ассоциировано с дозой АСК 75-150 мг/сут, в имеющихся отечественных и зарубежных рекомендациях четко прописан именно этот диапазон. В национальных рекомендациях по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза (ВНОК, 2009) подчеркивается, что для длительного лечения следует использовать минимально эффективную дозу АСК 75 мг/сут. Специально подчеркивается, что при использовании малых доз действие АСК на тромбоциты оптимально: при достаточной блокаде синтеза тромбоксана в наименьшей степени угнетается синтез простациклина. Также акцентируется внимание на том, что при использовании малых доз АСК в меньшей степени ингибируется образование про-стациклина и простагландина Е2 слизистой оболочкой желудка, что может ослаблять его местный ульцерогенный эффект [20].
Другим способом повышения безопасности терапии АСК является защита ЖКТ. Пациентам, принимающим АСК и имеющим риск развития осложнений со стороны ЖКТ, следует одновременно с АСК назначать ингибиторы протонного насоса. При наиболее высоком риске показано проведение стандартных схем эрадикации H. pylori. Если на фоне приема АСК все-таки развилось язвенное кровотечение, замена АСК другими антитромбоцитарными препаратами с целью уменьшения риска повторного язвенного кровотечения не рекомендуется. Клинически более эффективным в подобной ситуации является использование комбинации низкой дозы АСК - 75 мг/сут с ингибиторами протонного насоса до излечения язвы и устранения Helicobacter pylori. Решение о прекращении приема АСК после случившегося острого язвенного кровотечения следует принимать индивидуально, на основании оценки со-
стояния сердечно-сосудистой системы и ЖКТ, с учетом потенциально возможных тромботических и геморрагических осложнений [21].
Проводилось сравнение гастроэнтерологической безопасности АСК и клопидогрела при применении их в сочетании с ингибитором протонной помпы у больных, перенесших желудочно-кишечное кровотечение. При наблюдении этих пациентов в течение года получены данные о большей частоте повторных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел (8,6%), чем у больных, получавших АСК (0,7%) [22, 23].
Профилактика и лечение гастродуоденальных повреждений на фоне приема АСК с помощью синтетических аналогов простагландинов сопряжена с частым развитием побочных эффектов, в частности диареи, что ограничивает их применение [24].
Кишечно-растворимые формы АСК не позволили решить проблему возникновения осложнений со стороны ЖКТ в связи с тем, что развивающиеся побочные эффекты АСК обусловлены не только местным, но и системным ее влиянием. Повреждающие механизмы при этом связаны с индукцией апоптоза, снижением синтеза простагландинов и других веществ, защищающих слизистую ЖКТ [25, 26].
Кардиомагнил объединяет две наиболее эффективные стратегии снижения частоты побочных действий АСК - ее оптимальное дозирование и гастропротекцию. Кардио-магнил - это соединение АСК в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг - с невсасывающимся ан-тацидом - гидроксидом магния.
Невсасывающиеся антациды - наиболее часто используемые препараты для лечения заболеваний желудка, в том числе язвенной болезни. Гидроксид магния снижает протеолитическую активность желудочного сока через адсорбцию пепсина и соляной кислоты, повышение рН среды, в результате чего пепсин инактивируется. Кроме того, гидроксид магния также обладает обволакивающими свойствами, связывает лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку желудка. Для профилактики осложнений важными являются также цитопротективные свойства антацидов. Их способность предотвращать возникновение повреждений слизистой оболочки желудка показана в экспериментальных и клинических условиях. Цитопротективный эффект антацидов связан с повышением синтеза простаглан-динов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов и увеличением гликопротеинов желудочной слизи. Гидроксид магния, входящий в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом в отличие от гидроксида алюминия. Поскольку АСК быстро всасывается в желудке и ее значимые концентрации в плазме достигаются уже через 15-20 мин, скорость антацидного действия имеет большое значение. Кроме того, результаты проведенных исследований показали, что гидроксид магния не влияет на всасываемость АСК, при этом защитное действие антацида на слизистую оболочку желудка
N
улучшает переносимость препарата при длительном применении. Эффект от быстродействующего антацида, содержащегося в Кардиомагниле, позволяет преодолеть побочные явления со стороны ЖКТ, что определяет хорошую переносимость препарата и позволяет пациенту принимать его в течение длительного времени с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Важное преимущество Кардиомагнила обусловлено еще и тем, что он содержит минимальные рекомендованные дозы АСК - 75 и 150 мг, позволяющие добиться эффективности в лечении больного при минимальном риске развития нежелательных эффектов. Кроме того, Кардио-магнил, представленный в двух эффективных дозах, дает врачу возможность выбора с учетом конкретной клинической ситуации, анамнеза больного и существующих факторов риска.
Кардиомагнил является широко используемым в клинической практике антитромбоцитарным препаратом, рекомендованным как для вторичной, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Хорошая переносимость и доступность этого препарата способствуют приверженности больных к лечению. Эффективность Кардиомагнила в сочетании с его безопасностью определяет возможность длительного применения препарата, что является залогом успеха лечения.
Список литературы
1. Чазов Е.И. // Тер. архив. 2008. Т. 80. № 8. С. 11.
2. Панченко Е.П., Кропачева Е.С. // Атеросклероз. 2009. Т. 1. № 2.
С. 38.
3. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. // Трудный пациент. 2008. № 11. С. 25.
4. Лупанов В.П. // Рус. мед. журн. 2007. Т. 15. № 16. С. 1245.
5. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации // Кар-диоваск. тер. и профилакт. 2009. № 8. Прилож. 6.
6. Лупанов В.П. // Рус. мед. журн. 2005. Т. 13. № 15. С. 1053.
7. De Berardis G. et al. // Br. Med. J. 2009. V. 339. P. b4531.
8. Haynes R. et al. // Br. Med. J. 2009. V. 339. P. b4596.
9. Явелов И.С. // Неврол., нейропсихиатр. и психосомат. 2009. № 1. С. 30.
10. Остроумова О.Д. и др. // Consilium Medicum. 2010. Т. 12. № 5. С. 144.
11. Лагута П.Г., Карпов Ю.А. // Рус. мед. журн. 2010. Т. 18. № 21. С. 1.
12. Fowkes F.G. et al. // JAMA. 2010. V. 303. № 9. P. 841.
13. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration; Baigent C. et al. // Lancet. 2009. V. 373. P. 1849.
14. Лапина Т.Л. // Рус. мед. журн. 2007. Т. 9. № 2. Прилож. С. 58.
15. Жиров И.В. // Рац. фармакотер. в кардиол. 2010. Т. 6. № 5. С. 745.
16. US Preventive Services Task Force; Calonge N. et al. // Ann. Intern. Med. 2009. V. 150. № 6. P. 396.
17. Algra A., Greving J.P. // Lancet. 2009. V. 373. P. 1821.
18. Campbell C.L. et al. // JAMA. 2007. V. 297. P. 2018.
19. Patrono C., Baigent C. // Nat. Rev. Cardiol. 2010. V. 7. № 6. P. 306.
20. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Комитет экспертов ВНОК // Кардио-васк. тер. и профилакт. 2008. Т. 7. № 6. Прилож. 4. С. 1.
21. Вовк Е.И. и др. // Новости фармакол. 2009. № 3. С. 51.
22. Недогода С.В. // Consilium Medicum. 2009. Т. 11. № 10. С. 127.
23. Карпов Ю.А. // Рус. мед. журн. 2008. Т. 16. № 16. С. 1554.
24. Cayla G. et al. // Int. J. Cardiol. 2010. Nov 17. Epub ahead of print.
25. Fitzgerald R., Pirmohamed M. // Pharmacol. Ther. 2011. Feb 2. Epub ahead of print.
26. Postuia M. et al. // Kardiol. Pol. 2010. V. 68. № 4. P. 403. Discussion 412. S
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб.
Подписной индекс 81610
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 100 руб., на один номер - 50 руб.
Подписной индекс 81166
