CC BY
62
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
Кардиоиммунология: новый взгляд на природу кардиоиммунных взаимоoтношений
Л.В.Ковальчук1, О.П.Шевченко2
1Российский государственный медицинский университет, кафедра иммунологии, Москва (зав. кафедрой - акад. РАЕН, проф. Л.В.Ковальчук);
2Российский государственный медицинский университет, кафедра кардиологии факультета усовершенствования врачей, Москва (зав. кафедрой - проф. О.П.Шевченко)
Исследования последних десятилетий в области патогенеза кардиоваскулярной патологии привели к необходимости появления новой смежной дисциплины - кардиоиммунологии. В обзоре литературы представлены основные результаты изучения роли иммунной системы в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний. Подробно рассмотрены иммуновоспали-тельные механизмы развития атеросклероза и его осложнений. С позиций возможности подавления системы врожденного иммунитета проанализированы механизмы действия некоторых сердечно-сосудистых лекарственных средств. Ключевые слова: кардиоиммунология, врожденный иммунитет, атеросклероз
Cardioimmunology: a new look at the nature of cardioimmune relations
L.V.Kovalchuk1, O.P.Shevchenko2
1Russian State Medical University, Department of Immunology, Moscow (Head of the Department - Prof. L.V.Kovalchuk);
2Russian State Medical University, Department of Cardiology, DIF, Moscow (Head of the Department - Prof. O.P.Shevchenko)
Researches of the last decades in the field of pathogenesis of cardiovascular pathology led to the necessity of the establishment of a new related subject - cardioimmunology. In the literature review the basic results of studying the role of immune system in the development of cardiovascular diseases are presented. Immune-inflammotary mechanisms of the development of atherosclerosis and its complications are considered in details. From the point of view of the possibility to suppress the system of innate immunity, we analyzed the action of some cardiovascular drugs. Key words: cardioimmunology, innate immunity, atherosclerosis
Иммунологические исследования находят все большее распространение в кардиологии. Накоплен большой опыт по изучению роли иммунной системы в иммунопатоге-незе атеросклероза, различных форм васкулитов, воспалительных заболеваний сердца (миокардит, септический эндокардит, перикардит и др.), при трансплантации сердца и в других ситуациях, связанных с сердечно-сосудистой патологией [1]. Многие исследования направлены, главным образом, на поиск новых маркеров кардиопатологии, как правило, провоспалительных, и аутоантител против различных компонентов сосудов и других структур [2-4]. Гораздо меньше публикаций, касающихся роли врожденного иммунитета
Для корреспонденции:
Ковальчук Леонид Васильевич, доктор медицинских наук, академик РАЕН,
профессор, заведующий кафедрой иммунологии Российского
государственного медицинского университета
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Телефон: (495) 434-8047
E-mail: lkov@rsmu.ru
Статья поступила 12.10.2009 г., принята к печати 09.12.2009 г.
и, в частности, рецепторов врожденного иммунитета в патогенезе сердечно-сосудистой патологии.
В то же время накапливаются многочисленные данные, свидетельствующие о глубоких взаимодействиях между иммунной и кардиоваскулярной системами на клеточном, ре-цепторном и медиаторном уровнях. Иными словами, патология сердца и патология иммунной системы взаимодействуют через многочисленные механизмы. Подобный взгляд на эту проблему стал формироваться в последние несколько лет в связи с фундаментальными открытиями в области иммунологии, в частности, с принципиально новым взглядом на природу врожденного и приобретенного иммунитета, на гетерогенность субпопуляций, в первую очередь Т-лимфоцитов (ТИ1, ТЬ|2, ТИ17, Т-регуляторные, как минимум, 3 подтипов (Тгед, Тг1, ТЬ|3), Т-цитотоксические и др.) [5, 6].
Выясняется, что многие рецепторные и медиаторные механизмы врожденного иммунитета активно задействованы в патогенезе практически всех сердечно-сосудистых заболеваний. Их изменения носят динамический характер в зави-
симости от стадии и выраженности патологических изменений, которые в свою очередь существенно влияют на нормальные функции клеток иммунной системы.
Таким образом, современный уровень развития кардиологии и иммунологии дает основание для формирования нового научного и практически важного направления в клинической медицине, которое может быть обозначено как кардиоиммунология. Под кардиоиммунологией следует понимать научную и практически значимую дисциплину, зародившуюся в наши дни на стыке двух важнейших направлений в медицине - кардиологии и иммунологии. Этому способствовало обнаружение активного участия иммунной системы в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, что позволило по-новому взглянуть на патогенез большинства патологических процессов при сердечно-сосудистой патологии.
Следует обратить внимание еще на один аспект кардио-иммунологии, а именно, на иммунопатологические последствия острых и хронических сердечно-сосудистых заболеваний. Речь идет о том, что необходим не только мониторинг нарушений в системе сердца и сосудов, но и тех иммунных дефектов, которые всегда сопровождают данные заболевания. Практическим аспектом такого подхода к иммунопатологии сердечно-сосудистых заболеваний является поиск лекарственных средств, направленных на коррекцию, в первую очередь, врожденного иммунитета, в частности, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р, ФНОа и др.). Следует отметить, что такой взгляд на иммунопатогенез имеет отношение не только к сердечно-сосудистой системе, но и к другим системам (нейроваскулярная, гепатоцеллюлярная, эндокринная, взаимодействие мать - плод и др.).
Достижения в области врожденного иммунитета позволили вскрыть совершенно новые механизмы формирования патологических процессов в сердце, сосудах и других жизненно важных органах. Наиболее важным научным событием последних лет явилось обнаружение мембранных белков, получивших название Toll-подобных рецепторов (TLR). Именно с их функцией реализуются такие иммуноо-посредованные процессы, как выработка, преимущественно, провоспалительных цитокинов и запуск воспаления, активация адаптивного иммунитета (Т- и В-клетки), противовирусного, противобактериального иммунитета, регенерация ткани и др. [7-10].
Большой задел по изучению активности рецепторов врожденного иммунитета имеется на кафедре иммунологии РГМУ. В частности, разработана система комплексной количественной и функциональной оценки системы TLR, по крайней мере, на трех уровнях: экспрессия генов, поверхностных TLR и выработка эффекторных молекул в культуре клеток in vitro под влиянием экзогенных и эндогенных лиган-дов. Подобный подход показал высокую информативность анализа системы TLR при ряде патологий, включая невынашивание беременности инфекционного генеза, первичные иммунодефициты, а также острую стадию инфаркта миокарда и др. [11-14].
Значительные успехи получены при изучении атеросклероза с позиций врожденного иммунитета. Считается, что в реакции врожденного иммунитета на собственные лиганды (например, липопротеины низкой плотности) запускается цепочка патологических изменений, в результате которых
формируется атеросклеротическая бляшка в интиме артерий, суживая ее просвет и вызывая образование тромба, что является причиной острых сосудистых катастроф [15-20]. На всех этапах от начальных изменений до развития сосудистой катастрофы воспаление, обусловленное активностью иммунной системы, является главным фактором, определяющим глубину и тяжесть происходящих изменений [21]. Роль рецепторов врожденного иммунитета в поддержании активации клеток иммунной системы на достаточно высоком уровне велика. Считается, что они являются наиболее мощными генными модуляторами. Запускается патологический круг, что вызывает образование клетками провоспалитель-ных цитокинов, молекул адгезии, хемокинов, белков острой фазы, а также свободных радикалов кислорода, которые могут увеличить степень окисления липидов [22, 23].
В настоящее время стало понятно, что наличие клеток иммунной системы в атеросклеротических бляшках и увеличение уровней маркеров воспаления в плазме крови отражают воспалительную природу атеросклеротического процесса. Получено большое количество доказательств, свидетельствующих о том, что воспаление в интиме сосудистой стенки является основным механизмом атерогенеза (от момента зарождения бляшки до ее разрушения).
Подобно тому, как это имеет место при других хронических вялотекущих воспалительных заболеваниях, при атеросклерозе периоды стабильного течения и низкой активности воспаления сменяются периодами обострения воспалительного процесса. Во время активного периода в атеросклеротиче-ской бляшке резко возрастает количество клеток воспаления - моноцитов, макрофагов, Т-клеток и тучных клеток. В количественном отношении наблюдается существенное преобладание макрофагов, которые мигрируют из крови через эндотелиальную поверхность сосуда и vasa vasorum из адвен-тициального слоя. Макрофаги скапливаются вокруг липидно-го ядра атеросклеротической бляшки, сосредоточиваясь преимущественно в фиброзной покрышке (участок фиброзной капсулы, обращенной в просвет сосуда) и в ложе липидного ядра (участок фиброзной капсулы, граничащий с медией). При активации макрофаги продуцируют металлопротеина-зы - ряд протеолитических ферментов, расщепляющих коллаген. В результате такой деятельности макрофагов в отдельных участках фиброзной оболочки уменьшается ее толщина, вызывая появление гетерогенности строения фиброзной капсулы, характеризующейся тем, что толстые участки ее начинают чередоваться с зонами истончения [21, 24].
Наиболее заметная протеолитическая активность макрофагов отмечается в участках их наибольшего скопления. Одним из таких участков является место соединения атеро-склеротической бляшки с участком здоровой стенки сосуда. Указанная область атеросклеротической бляшки получила название «перешеек» или «плечо». На нее приходится максимальное напряжение, оказываемое давлением крови изнутри сосуда. Поэтому не удивительно, что наиболее часто повреждение атеросклеротической бляшки начинается именно с этого участка сосуда [25, 26].
Другим местом активного скопления макрофагов при активации воспаления часто является область соприкосновения фиброзной оболочки с медией. Отличительной особенностью этой области является то, что помимо ис-
тончения фиброзной капсулы, под влиянием активированных клеток воспаления, происходят дегенеративные изменения в медии и прилежащей к ней адвентиции. Медиальный слой в этом участке теряет клеточный состав и истончается. Адвентиция также истончается и теряет прочность. В результате таких изменений происходит процесс, получивший название «положительное ремоделиро-вание сосудистой стенки». При снижении прочности в наружных слоях сосудистой стенки внутрисосудистое давление перемещает липидное ядро, составляющее основу атеросклеротической бляшки, в наружном направлении, уменьшая степень стеноза артерии [27].
Концепция «легкоранимая атеросклеротическая бляшка» возникла в результате анализа патоморфологических и гистологических изменений, возникающих в бляшках, которые вызвали образование тромба на поверхности и развитие инфаркта миокарда [28]. С начала 90-х годов ХХ в. стало ясно, что в преобладающем числе случаев тромб возникает в результате повреждения фиброзной покрышки, отделяющей высокотромбогенное ядро от просвета коронарной артерии. Контакт липидного ядра с плазмой крови есть, помимо прочего, контакт тканевого фактора с фактором VII, что означает активный запуск коагуляцион-ного каскада. Выяснилось, что повреждение возникает преимущественно в атеросклеротических бляшках, в которых произошли определенные структурные изменения. Важнейшим из них является истончение фиброзной покрышки, нарушающее ее механическую прочность. Причиной истончения является активация процессов воспаления в бляшке. На устойчивость покрышки к повреждениям также влияют свойства липидного ядра - его плотность и размер. Чем больше размер липидного ядра и мягче его консистенция, тем легче продавливается фиброзная покрышка изнутри и, следовательно, легче разрывается под действием внутрисосудистого давления крови. Кроме того, для устойчивости к повреждению имеет значение степень сужения коронарной артерии. Согласно закону Лапласа, напряжение, которое испытывает стенка сосуда изнутри, обратно пропорционально радиусу просвета сосуда. Поэтому чем меньше бляшка суживает просвет артерии, тем большее напряжение она испытывает со стороны крови и, соответственно, выше риск ее повреждения [29, 30].
Таким образом, определенный набор признаков (истончение фиброзной покрышки, увеличенное в размере мягкое липидное ядро, небольшая степень сужения просвета артерии, ремоделирование сосудистой стенки) указывает на высокую степень ранимости атеросклеротической бляшки. Обнаружение этих признаков является единственно надежным способом зарегистрировать предвестники повреждения и определить надвигающуюся угрозу развития острого коронарного события, а устранение их - единственно надежный путь предупредить развитие последнего [31].
Попытки обнаружить ангиографические признаки легкой ранимости атеросклеротических бляшек оказались безуспешными. Указанному методу доступна визуализация только внутреннего просвета артерии, и получаемое с его помощью изображение не позволяет оценить характер происходящих в сосудистой стенке изменений, пока не произойдет
повреждение бляшки. Более того, основная задача ангио-графического метода исследования - выявить участки тяжелого стеноза, тогда как наибольший риск повреждения представляют атеросклеротические бляшки, суживающие просвет артерии в небольшой степени [29, 30, 32].
Начиная с середины 90-х годов ХХ в. было разработано несколько способов визуализации патологических изменений в сосудистой стенке, основанных на физических принципах, отличающихся от коронароангиографии. Для всех этих методов необходимы катетеризация и установка датчика внутри просвета сосуда вблизи атеросклеротической бляшки. В настоящее время для этой цели могут быть использованы, по меньшей мере, 7 методов исследования: внутрикоронарная пальпография, внутрикоронарная уль-трасонография, коронароангиоскопия, внутрикоронарная лазерная спектрография, оптическая когерентная томография, внутрисосудистая магнитно-резонансная томография, внутрикоронарная термография. С помощью этих методов стало возможным прижизненно выявлять структурные изменения, предшествующие повреждению атеросклероти-ческой бляшки, или различные проявления активности воспаления в бляшке [33-38]. Открылась уникальная возможность проследить характер структурных изменений в стенке на всем протяжении не только сосуда, в котором произошло повреждение бляшки, но и в соседних с ним ветвях. А открывшаяся возможность поставила целый ряд вопросов. Среди них наиболее значимый вопрос: являются ли изменения структуры атеросклеротической бляшки, приводящие к ее повреждению, результатом локального воспалительного процесса, происходящего в одной единственной бляшке, или воспаление имеет генерализованный характер? В связи с этим формируются новые цели терапевтического воздействия.
При создании новых лекарственных препаратов, воздействующих на иммунную систему и, в частности, на Т1_Я, рассматривается возможность как активации, так и подавления активности этих рецепторов [39]. Активация, вероятно, необходима для усиления иммунного ответа в качестве важного компонента противоопухолевого иммунитета. Предполагается, что подавление активности Т1_Я с помощью лекарственных препаратов может создать новое направление в терапии заболеваний, в патогенезе которых имеется аллергический и аутоиммунный компонент [40-43].
Проведены клинические исследования на добровольцах лекарственного препарата с условным названием Е5564, представляющего собой аналог липида А компонента липо-полисахарида грамотрицательных бактерий. Введение небольших доз липополисахарида бактерий человеку сопровождается появлением клинических симптомов, напоминающих сепсис. Блокада Т1_Я4 с помощью Е5564 в исследовании на добровольцах устраняет возникновение клинических проявлений, подобных сепсису [44].
Опубликованы результаты исследований в эксперименте и клинике нового низкомолекулярного соединения под условным названием ТАК-242, блокирующего сигнальный путь через Т1_Я4, что приводит к снижению экспрессии фактора транскрипции NF-кВ в клетках и уровня провос-палительных цитокинов в крови. Однако не ясно, насколько подобное воздействие может обладать положительным
эффектом при заболеваниях, вызванных патогеном, а также при других воспалительных заболеваниях, включая атеросклероз [45-48].
Большой интерес вызывает снижение активности воспаления в атеросклеротической бляшке под влиянием статинов [49-51]. Обнаружено, что многие из эффектов статинов, не зависящие от снижения липидов или от так называемых плейо-тропных эффектов, являются следствием ингибирования синтеза изопреновых производных промежуточных продуктов в цепи обмена мевалоната, в частности, фарнезилпирофосфата и геранилгеранилпирофосфата, что никак не связано с внутриклеточным синтезом холестерина [52]. Изопреновые производные являются важными компонентами посттрансляционной модификации различных белков, участвующих во внутриклеточных процессах передачи сигналов, в том числе небольших гуанозинтрифосфат (ГТФ)-связывающих белков. Последние играют ключевую роль в регуляции клеточного роста и диффе-ренцировки, экспрессии генов, в поддержании цитоскелета и реализации двигательных функций клеток в обеспечении транспорта белков и липидов внутри клетки, а также в осуществлении защитных реакций. Для активации большинства из этих ГТФ-связывающих белков (Rho, Rac, Rab и Rap) необходим геранилгеранилпирофосфат, некоторые из них являются фарнезилированными (Ras) [53].
Другим механизмом действия статинов, по-видимому, является регуляция активности фермента транспортного белка эфиров холестерина (ТБЭХ), который переносит эфиры холестерина на липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП) и ЛНП. Симвастатин и правастатин снижают активность ТБЭХ у лиц с нормальным содержанием холестерина и у больных с различными формами гиперлипиде-мий. Механизм, благодаря которому осуществляется этот эффект, не известен, но он может принимать участие в действии статинов на обмен липидов. Это подтверждается тем, что была выявлена достоверная связь между полиморфизмом гена ТБЭХ и прогрессированием атеросклероза [54, 55].
Новый, независимый от влияния на обмен липидов механизм действия статинов, который не связан с их способностью ингибировать ГМГ-КоА-редуктазу, открыт совсем недавно. Показано, что статины обладают противовоспалительным эффектом благодаря снижению экспрессии TLR4 на клеточной мембране моноцитов. Это действие статинов проявляется как в исследованиях in vivo, так и ex vivo. За подавлением экспрессии TLR4 следует уменьшение уровня образования провоспалительных цитокинов [56, 57].
На кафедре иммунологии РГМУ при анализе активаци-онного апоптоза CD4 и CD8 субпопуляций Т-лимфоцитов in vitro у больных с ишемической болезнью сердца и без включения в базовую терапию статинов установлено, что при лечении статинами снижается чувствительность к ак-тивационному апоптозу. Эти данные свидетельствуют о способности статинов улучшать функциональную способность лимфоцитов у больных с атеросклерозом коронарных артерий.
Таким образом, изучение кардиоиммунных взаимоотношений на новом методологическом уровне открывает перспективы к пониманию иммунопатогенеза, к диагностике и лечению одного из наиболее распространенных заболеваний современности.
Литература
1. Frantz S., Ertl G., Bauersachs J. Mechanisms of disease: toll-like receptors in cardiovascular disease // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2007. - №4. -P.444-454.
2. Мазаев В.П., Попов Ю.М., Шевченко А.О. и соавт. Показатели выраженности ате-росклеротического поражения коронарных артерий и маркеры острой фазы у больных ИБС. V Российская конференция с иностранным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». - Москва, 2003. - С.96.
3. Шевченко А.О., Червякова Н.В., Пономарева С.В., Шевченко О.П. Связь сосудистых молекул адгезии (sVCAM-1) с выраженностью атеросклеротического повреждения артерий // Клин. лаб. диагностика. - 2004. - №9 - С.56.
4. Кочетова Е.В., Шевченко А.О., Природова О.Ф. и соавт. Ассоциированный с беременностью плазменный протеин (PAPP-A) - маркер «легкоранимой» атеросклеротической бляшки. Сборник научных работ многотематической конференции. - Москва, 2004. - С.144-145.
5. Medzhitov R., Janeway C.J. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition // Cell. - 1997. - №91. - P.295-298.
6. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell. -2006. - №124. - P.783 - 801.
7. Cristofaro P., Opal S.M. Roll of toll-like receptors in infection and immunity: clinical implications // Drugs. - 2006. - №66. - P.15-29.
8. Rifkin I.R., Leadbetter E.A., Busconi L. et al. Toll-like receptors, endog-enous ligands, and systemic autoimmune disease // Immunol. Rev. - 2005. - V.204. -P.27-42.
9. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity // International Immunology. - 2005. - №17 (1). - P.1-14.
10. Sandor F., Buc M. Toll-like receptors. II. Distribution and pathways involved in TLR signaling // Folia Biologica (Praha). - 2005. - №51. - P.188-197.
11. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. и соавт. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии острого инфаркта миокарда // Ж. микроби-ол., эпидемиол. и иммунобиол. - 2008. - №.4. - С. 64-68.
12. Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ковальчук Л.В. и соавт. Роль Toll-подобных рецепторов при патологии беременности // Медицинская иммунология: официальный журнал Санкт-Петербургского регионального отделения Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов. - 2007. - №9 (2/3). -С.256-257.
13. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. и соавт. Анализ зависимой от Toll-подобных рецепторов выработки провоспалительных цитокинов моно-нуклеарными клетками периферической крови человека in vitro у здоровых доноров и больных первичным иммунодефицитом // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т.144 (7). - С.68-71.
14. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. и соавт. Рецепторы врожденного иммунитета: подходы к количественной и функциональной оценке toll-подобных рецепторов человека // Иммунология. - 2008. - №29 (4). - С.223-227.
15. Kolek M.J., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. et al. Toll-like receptor 4 gene Asp299Gly polymorphism is associated with reductions in vascular inflammation, angiographic coronary artery disease, and clinical diabetes // Am. Heart J. - 2004. - V.148. -P.1034-1040.
16. Mullick A.E., Tobias P.S., Curtiss L.K. Modulation of atherosclerosis in mice by toll-like receptor 2 // J. Clin. Invest. - 2005. - V.115. - P.3149-3156.
17. Bjorkbacka H. Multiple roles of toll-like receptor signaling in atherosclerosis // Cur. Opin. Lipidol. - 2006. - V.17. - P.527-533.
18. Pasterkamp G., van Keulen J.K., de Kleijn D.P.V. Role of toll-like receptor 4 in the initiation and progression of atherosclerotic disease // Eur. J. Clin. Invest. - 2004. -№34. - P.328-334.
19. Ameziane N., Beillat T., Verpillat P. et al. Association of the toll-like receptor 4 gene Asp299Gly polymorphism with acute coronary events // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - №23. - P.e61-e64.
20. Holloway J.W., Yang I.A., Ye S. Variation in the toll-like receptor 4 gene and susceptibility to myocardial infarction // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - V.15. -P.15-21.
21. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. - 2002. - V.420. - P.868-874.
22. Doherty T.M., Fisher E.A., Arditi M. TLR signaling and trapped vascular dendritic cells in the development of atherosclerosis // Trends Immunol. - 2006. - №27. - P.222-227.
23. Xu X.H., Shah P.K., Faure E. et al. Toll-like receptor-4 is expressed by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic plaques and upregulated by oxidized LDL // Circulation. - 2001. - V.104. - P.3103-3108.
24. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease // N. Engl. Med. J. - 1999. -V.340. - P.115-126.
25. Kolodgie F.D., Burke A.P., Farb A. et al. The thin-cap fibroatheroma: a type of vulnerable plaque: the major precursor lesion to acute coronary syndromes // Cur. Opin. Cardiol. - 2001. - №16. - P.285-292.
26. Fayad Z.A., Fuster V. Clinical imaging of the high-risk or vulnerable atherosclerotic plaque // Circ. Res. - 2001. - №89. - P.305-316.
27. Varnava A.M., Mills P.G., Davies M.J. Relationship between coronary artery remodeling and plaque vulnerability // Circulation. - 2002. - V.105. - P.939-943.
28. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I // Circulation. -2003. - V.108. - P.1664-1672.
29. Goldstein J.A., Demetriou D., Grines C.L. et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction // N. Engl. Med. J. - 2000. - V.343. -P.915-922.
30. Ambrose J.A., Tannenbaum M.A., Alexopoulos D. et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. - 1988. - №12. - P.56-62.
31. Шевченко О.П., Мишнев О.Д., Шевченко А.О. и др. Ишемическая болезнь сердца. - М.: Реафарм, 2005. - 416 с.
32. Мазаев В.П., Шевченко О.П., Шевченко А.О. и соавт. Показатели выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий и маркеры воспаления у больных ИБС.- Материалы конгресса «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск, 12-14 октября 2004 г. - С.296.
33. Casscells W., Naghavi M., Willerson J.T. Vulnerable atherosclerotic plaque: a multifocal disease // Circulation. - 2003. - V.107. - P.2072-2075.
34. Takano M., Mizuno K., Okamatsu K. et al. Mechanical and structural characteristics of vulnerable plaques: analysis by coronary angioscopy and intravascular ultrasound // J. Am. Col. Cardiol. - 2001. - №38. - P.99-104.
35. Rioufol G., Finet G., Ginon I. et al. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular ultrasound study // Circulation. -2002. - V.106. - P.804-808.
36. Mizuno K., Miyamoto A., Satomura K. et al. Angioscopic coronary macromorphology in patients with acute coronary disorders // Lancet. - 1991. - V.337. - P.809-812.
37. Webster M., Stewart J., Ruygrok P. et al. Intracoronary thermography with a multiple thermocouple catheter: initial human experience // Am. J. Cardiol. - 2002. - №90 (suppl.): 24H. Abstract.
38. Stefanadis C., Toutouzas K., Tsiamis E. et al. Increased local temperature in human coronary atherosclerotic plaques: an independent predictor of clinical outcome in patients undergoing a percutaneous coronary intervention // J. Am. Coll. Cardiol. -2001. - №37. - P.1277-1283.
39. Andreakos E., Foxwell B., Feldmann M.L. Is targeting toll-like receptors and their signaling pathway a useful therapeutic approach to modulating cytokine-driven inflammation? // Immunol. Rev. - 2004. - V.202. - P.250-265.
40. Abreu M.T., Arditi M. Innate immunity and toll-like receptors: clinical implications of basic science research // J. Pediatr. - 2004. - V.144. - P.421-429.
41. Creticos P.S., Schroeder J.T., Hamilton R.G. et al. Immunotherapy with ragweed-toll-like receptor 9 agonist vaccine for allergic rhinitis // N. Engl. J. Med. - 2007. - V.355. -P.1445-1455.
42. Leaver S.K., Finney S.J., Burke-Gaffney A. et al. Sepsis since the discovery of toll-like receptors: disease concepts and therapeutic opportunities // Crit. Care Med. - 2007. -№35. - P.1404-1410.
43. Gearing A.J.H. Targeting toll-like receptors for drug development: a summary of commercial approaches // Immunol. Cel. Biol. - 2007. - №85. - P.490-494.
44. Lynn M., Rossignol D.P., Wheeler J.L. et al. Blocking of responses to endotoxin by E5564 in healthy volunteers with experimental endotoxemia // J. Infect. Dis. -2003. - V.187. -P.631-639.
45. Sha T., Sunamoto M., Kitazaki T. et al. Therapeutic effects of TAK-242, a novel selective toll-like receptor 4 signal transduction inhibitor, in mouse endotoxin shock // Eur. J. Pharmacol. - 2007. - V.571. - P.231-239.
46. Sha T., Li M., Sunamoto M. et al. A novel cytokine production inhibitor, TAK-242, prevents LPS-induced cytokine production and lethality in mice (abstract) // Crit. Care Med. - 2004. - №33 (Suppl.). - P.467.
47. Zanotti-Cavazzoni S.L., Golfarb R.D., Dellinger R.P. A cytokine production inhibitor (TAK-242) improves cardiovascular performance, inhibits cytokine release and increases survival in a porcine model of gram-negative sepsis (abstract) // Crit. Care Med. - 2004. - №32 (Suppl.). - P.59.
48. li M., Matsunaga N., Hazeki K. et al. A novel cyclohexene derivative, ethyl (6R)-6-(N-(2-Chloro-4-fluorophenyl) sulfamoyl) cyclohex-1 -ene-1 -carboxylate (TAK-242), selectively inhibits toll-Like receptor 4-medi-ated cytokine production through suppression of intracellular signaling // Mol. Pharmacol. - 2006. - №69. -P.1288-1295.
49. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Арапханова З.С. и соавт. Симвастатин снижает содержание маркеров острой фазы воспаления в крови больных со стабильной стенокардией напряжения. - Российский национальный конгресс кардиологов. Москва, 2003. - С.353-354.
50. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Арапханова З.С. и соавт. Раннее снижение уровня неоптерина под влиянием симвастатина - свидетельство прямого ингибирующего действия статинов на активность макрофагов. -Российский национальный конгресс кардиологов. Москва, 2003. - С. 354.
51. Шевченко А.О., Червякова Н.В., Орлова О.В. и соавт. Динамика маркеров воспаления у больных ИБС на фоне приема симвастатина // Клин. лаб. диагностика. - 2004. -№ 9. - C.56.
52. Martin G., Duez H., Blanquart C. et al. Statin induced inhibition of the Rho signaling pathway activates PPARalpha and induces HDL apoA I // J. Clin. Invest. - 2001. -V.107 (11). - P. 1423-1432.
53. Kim S.I., Kim H.J., Han D.C., Lee H.B. Effect of lovastatin on small GTP binding proteins and on TGF-beta1 and fibronectin expression // Kidney Int. - 2000. - №58 (Suppl. 77). - P.588-592.
54. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. -М.: Реафарм, 2003. - 112 с.
55. Lefer A.M., Scalia R., Lefer D.J. Vascular effects of HMG CoA-reductase inhibitors (statins) unrelated to cholesterol lowering: new concepts for cardiovascular disease // Cardiovasc. Res. - February. 2001. - №49. - P.281-287.
56. Methe H., Kim J.O., Kofler S. et al. Statins decrease toll-like receptor 4 expression and downstream signaling in human CD14+ monocytes // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - №25. - P.1439-1445.
57. Niessner A., Steiner S., Speidl W.S. et al. Simvastatin suppresses endotoxin-induced upregulation of toll-like receptors 4 and 2 in vivo // Atheriosclerosis. -2006. - V.189 (2). - P.408-413.
Информация об авторе:
Шевченко Олег Петрович, доктор медицинских наук,
профессор, заведующий кафедрой кардиологии
факультета усовершенствования врачей
Российского государственного медицинского университета
Адрес:107143, Москва, Открытое ш., квартал 40
Тел.: (499) 167-2591
E-mail: kaphedrakard@mail.ru
