CC BY
83
УДК 615.322:615.038 КАРДИО- И ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА ПОЛИФЕНОЛОВ
Многочисленными эпидемиологическими исследованиями показано, что повышенное потребление с пищей овощей и фруктов, богатых полифенольными соединениями, приводит к достоверному снижению преждевременной смертности от ряда заболеваний, прежде всего сердечно-сосудистых и онкологических. Вместе с тем, четкие доказательные механизмы, объясняющие данное утверждение, остаются невыясненными. Свидетельством того являются эпидемиологические исследования с разноречивыми результатами.
Ключевые слова: полифенолы, флавоноиды, катехины, эндотелий сосудов.
В настоящее время ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире становятся кардиометаболические расстройства. Негативные привычки, неправильное питание, малоподвижный образ жизни способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [20].
Целью данного обзора явилось обобщение последних исследований в области кардио-и эндотелиопротективных свойств различных групп полифенолов, содержащихся в пищевых продуктах, их биодоступности, механизма действия, а также перспективности их применения в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС).
Многочисленные исследования показывают связь средиземноморской диеты с долголетием и высоким уровнем качества жизни. Действительно, благодаря обилию фруктов и овощей, умеренному потреблению вина средиземноморская диета обеспечивает поступление в организм большого количества полифенолов, предположительно необходимых биологически активных соединений, которые могут оказывать благотворное влияние на организм, в частности, на сердечно-сосудистую систему. Было установлено, что богатые полифенолами пищевые источники, такие как виноград-производные продукты, какао, чай, уменьшают среднее артериальное давление у больных с артериальной гипертензией [з, 5,14, 21].
Ряд исследований доказывает, что употребление красного вина, содержащего большое количество полифенолов, вызывает стойкое улучшение функции эндотелия [7,12].
Многочисленные исследования, проведенные за последние десять лет, подтверждают благотворное влияние полифенолов на здоровье, особенно на сердечно-сосудистую систему, в основном благодаря своим антиоксидантным свойствам [1, 4, 8,12, 21].
Данные соединения обладают также сосудорасширяющим эффектом, могут улучшать липидный обмен и снижать уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Они проявляют противовоспалительный эффект, могут изменять пути апоптоза клеток в эндотелии сосудов [15].
Последние патенты, касающиеся полифенолов винограда, отражают тенденцию к использованию натуральных биологически активных веществ (БАВ), с минимальным использованием тяжелых процессов их извлечения и органических растворителей. Использование натуральных растительных БАВ в клинических испытаниях самостоятельно или совместно с синтетическими препаратами получает все более широкое распространение [3].
Одной из важных задач многочисленных современных исследований является объяснение механизма защитного действия полифенолов на сосудистую стенку [1,2, 4, 5,9, 12, 14,15,18, 21, 22].
Так, один из механизмов благотворного влияния богатых полифенолами натуральных продуктов связан с их прямым воздействием на кровеносные сосуды, в частности, на эндотелиальные клетки.
Действительно, было показано, что полифенолы чая, винограда, ягод активируют эндотелиальные клетки, продуцирущие вазопротективные факторы, что проявляется в увеличении концентрации оксида азота (N0) в плазме и уровня экспрессии эндотелиальной Ш-синтазы (еШБ) [8,16,17].
Экспериментальные и клинические исследования также доказывают, что постоянное потребление богатых полифенолами натуральных продуктов способно улучшить
SK.C. ЛЕСОВАЯ М.В.ПОКРОВСКИЙ
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
e-mail: [email protected]
эндотелиальную дисфункцию и за счет уменьшения окислительного стресса, связанного с основными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как гипертония [17].
Ежедневное потребление очищенной вытяжки антоцианов из кожицы красного винограда повышало обшую концентрацию антиоксидантов в сыворотке крови крыс как в нормальных физиологических условиях, так и во время индукции окислительного стресса [ю].
Некоторые исследования показывают, что экстракт винограда оказывает защитное действие на миокард при экспериментальных реперфузионных аритмиях, которые остаются одной из важных причин внезапной смерти [9,13, 24].
Виноградные экстракты обладают мощным антиоксидантным свойствами in vitro. Но существует ряд исследований, свидетельствующих о том, что антиоксидантные свойства экстракта винограда проявляются неодинаково в условиях in vitro и in vivo [6, 22].
Так, в одном из экспериментов изучалось взаимодействие супероксид аниона с четырьмя различными полифенолами красного вина и этанолом. Скорости реакции были определены при 37°С и рН 7,4 с использованием методов конкурентных спиновых ловушек и электронной парамагнитной резонансной спектроскопии (ЭПР). Было установлено, что полифенолы могут оказывать эффект, только если содержание определенного чистого вещества достигает достаточно высокой концентрации в плазме крови. В концентрациях же, обнаруживающихся in vivo, «захват» супероксида полифенолами и этанолом является незначительным. Кроме того, инкубирование культивируемых клеток эндотелия с катехином, эпикатехином, галловой кислотой, кверцетином (5 мкмоль/л) или этанолом 0.05% (v/v) не вызывает существенного увеличения производства N0 этими клетками. Таким образом, наблюдаемые антиатерогенные свойства флавоноидов, должно быть, вызваны и другим механизмом, помимо прямого «захвата» супероксид аниона и влияния на производство эндотелием N0 [6].
Другим предметом широкого изучения являются полифенольные соединения чая [i, 11, 14,18,19, 21, 23].
Эпидемиологические исследования представляют убедительные данные о том, что потребление зеленого чая является компонентом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [и, 14, 21].
Ряд проведенных исследований имели целью определение конкретных компонентов флавоноид-содержащих напитков, обусловливающих эндотелиопротективные эффекты. Так, флавоноиды, содержащиеся в чае, могут быть разделены на два подкласса, флаван-3-олы (катехины) и флавонолы. Флаван-3-олы существуют в виде мономерных и полимерных форм. Мономеры флаван-3-олов, найденные в зеленом чае, включают, эпикатехин (ЭК), эпигаллокатехин (ЭГК), эпикатехингаллат (ЭКГ), и эпигаллокатехин галлат (ЭГКГ), тогда как полимерные формы включают теафлавины и теарубигины. Наиболее обильно содержание в чае флавонолов, включая кверцетин и кемпферол [1].
Так, изучение эндотелиопротективных эффектов эпикатехина (ЭК) выявило улучшение поток-опосредованной дилатации плечевой артерии и микроциркуляции на пальце, продолжительность которого наблюдалась в течение четырех часов после приема чистого ЭК [18].
Аналогичные результаты наблюдались также при применении ЭГКГ. Кроме того, в соответствии с результатами измерений концентрации ЭГКГ в плазме крови эффект не сохранялся в следующие две недели применения ЭГКГ дважды в день. Напротив, при применении чая эндотелиопротективный эффект наблюдался более продолжительно. Предположительно, более пролонгированное действие чая в сравнении с чистым ЭГКГ обусловлено за счет других компонентов чая [23].
Результаты других контролируемых исследований, проведенных у 340 испытуемых с документированным инфарктом миокарда, и 340 лиц контрольной группы показали, что в группе пациентов, употребляющих больше одной чашки чая в день, снижение риска сердечнососудистой патологии составило 44%. Потребление кофе не выявило достоверного снижения риска данных заболеваний [19].
Исследования механизма действия полифенолов чая показывают, что пигменты чая существенно тормозят окисление ЛПНП, индуцированное Cu2+, Fe2+ в эксперименте in vitro. Исследования in vivo, показали, что чай может предотвратить свертывание крови, способствуя растворению фибриногена, препятствует агрегации тромбоцитов, снижает уровень эндотелина, защищает ЛПНП-индуцированные повреждения в клетках эндотелия, и предотвращает атеросклероз коронарных артерий [4,5].
Для определения молекулярного механизма регулирования гена ингибитора активатора плазминогена I-i (PAI-i) полифенолами зеленого чая (ПЗЧ) эндотелиальные клетки аорты крупного рогатого скота инкубировались с ПЗЧ. PAI-1, как известно, играет ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз и гипертония.
Повышенное содержание PAI-1 в плазме крови было определено при атеросклеротических поражениях сосудов, а также при ишемической болезни сердца. Экспрессия PAI-1 оценивалась методом иммуноблоггинга и иммуноферментного твердофазного анализа. При этом наблюдалось, что процесс секреции PAI-1 был значительно снижен и зависел от времени и дозы ПЗЧ. Подавление секреции PAI-1 заметно восстанавливало медикаментозно игибированную фосфатидилинозитол-з-киназу (PI3K). Кроме того, наблюдалось увеличение активации протеинкиназы Akt. Эти результаты свидетельствуют о том, что ПЗЧ препятствуют выходу PAI-1 из эндотелиальных клеток через Pl3K/Akt пути, что может способствовать защите сердечнососудистой системы [и].
Другие исследования демонстрируют отсутствие положительного эффекта в лечении катехином взрослых мышей с развившимся атеросклерозом, связанным со старением сосудов, так как дислипидэмия вызывала необратимые нарушения сосудистой стенки. В частности, применение катехина увеличивало степень эндотелиальной дисфункции и усилило адгезию лейкоцитов в группе мышей старше 12 месяцев, в отличие от группы 9-месячных мышей, где, в результате такого же лечения, все сосудистые маркеры были нормализованы [2].
Выводы. В целом, наблюдения показывают, что богатые полифенолами натуральные продукты имеют потенциал для улучшения функционирования кровеносных сосудов и, следовательно, для защиты сосудистой системы, что свидетельствует об их фармакотерапевтической перспективе и предопределяет необходимость поиска и фармакологического изучения веществ из данной группы соединений. А также требуют дальнейшего изучения механизма их действия на различных экспериментальных моделях.
Литература
1. Erdman, J.W. Proceedings of the ILSI North America Flavonoids Workshop / J.W. Erdman, D. Balentine, L.Arab et al. //J. Flavonoids and Heart Health. - May 31-June 1. - 2005. - Washington. -D.C. J. Nutr. - Vol. 137. - P.718-737.
2. Gendron, M.E. Late chronic catechin antioxidant treatment is deleterious to the endothelial function in aging mice with established atherosclerosis / M.E. Gendron, J.F. Theoret, A.M. Mamarbachi et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2010. - Jim. Vol. 298(6). - P. 2062-2070.
3. Golliicke, A.P. Use of grape polyphenols for promoting human health: a review of patents / A.P. Golliicke, D.A. Ribeiro // Recent Pat Food Nutr Agric. - 2012. - Apr. Vol. 1, № 4(1). - P. 26-30.
4. Gresele, P. Resveratrol, at concentrations attainable with moderate wine consumption, stimulates human platelet nitric oxide production / P. Gresele, P. Pignatelli, G. Guglielmini et al. // J Nutr. - 2008. - Sep. Vol. 138(9). - P. 1602-1608.
5. Han, C. Studies on tea and health / C. Han // Wei Sheng Yan Jiu. - 2011. - Nov. Vol. 40(6). -P. 802-805.
6. Huisman, A. Wine polyphenols and ethanol do not significantly scavenge superoxide nor affect endothelial nitric oxide production / A. Huisman, A. Van De Wiel, T.J. Rabelink et al. // J Nutr Biochem. - 2004. - Jul. Vol. 15(7). - P. 426-32.
7. Idris Kliodja, N. Grape-derived polyphenols improve aging-related endothelial dysfunction in rat mesenteric artery: role of oxidative stress and the angiotensin system / N. Idris Kliodja, T. Chataigneau, C. Auger et al. // PLoS One. - 2012. - № 7(2). - P. 320-339.
8. Klioo, N.K. Dietary flavonoid quercetin stimulates vasorelaxation in aortic vessels / N.K. Klioo, C.R. White, L. Pozzo-Miller et al. // Free Radic Biol Med. 2010. - Aug. Vol. 1, № 49(3). - P. 339-347.
9. Liang, Y. Protective effect of grape seed proanthocyanidins extracts on reperfusion arrhythmia in rabbits / Y. Liang, J. Qiu, H.Q. Gao et al. // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). - 2009. - Jun. № 55(3). - P. 223-230.
10. Lionetto, M.G. Effect of the daily ingestion of a purified anthocyanin extract from grape skin on rat serum antioxidant capacity / M.G. Lionetto, M.E. Giordano, A. Calisi et al. // Physiol Res. - 2011. - № 60(4). -P. 637-645.
11. Liu, J. Green tea polyphenols inhibit plasminogen activator inhibitor-l expression and secretion in endothelial cells / J. Liu, C. Ying, Y. Meng et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2009. - Oct. № 20(7). -P-552-557-
12. Mulvihill, E.E. Citrus flavonoids and the prevention of atherosclerosis / E.E. Mulvihill, M.W. Huff // Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. - 2012. - Oct. № 1.
13. Oliboni, L.S. Hepatoprotective, cardioprotective, and renal-protective effects of organic and conventional grapevine leaf extracts on Wistar rat tissues / L.S. Oliboni, C. Dani, C. Funchal et al. // An Acad Bras Cienc. - 2011. - Dec. № 83(4). - P. 1403-1411.
14. Pasten, C. Polyphenols downregulate PAI-1 gene expression in cultured human coronary artery endothelial cells: molecular contributor to cardiovascular protection / C. Pasten, N.C. Olave, L. Zhou et al. // Thromb Res. - 2007. - № 121(1). - P. 59-65.
15. Quiiiones, M. The polyphenols, naturally occurring compounds with beneficial effects on cardiovascular disease / M. Quinones, M. Miguel, A. Aleixandre // Nutr Hosp. - 2012. - Jan-Feb. № 27(1). -P. 76-89.
16. Schini-Kerth, V.B. Polyphenol-induced endothelium-dependent relaxations role of NO and EDHF / V.B. Schini-Kerth, C. Auger, N. Etienne-Selloum et al. // Adv Pharmacol. - 2010. Vol. 60. - P. 133-175.
17. Schini-Kerth, V.B. Vascular protection by natural product-derived polyphenols: in vitro and in vivo evidence / V.B. Schini-Kerth, N. Etienne-Sellouni, T. Chataigneau et al. // Planta Med. - 2011. - Jul. № 77(11). -P. 1161-1167.
18. Schroeter, H. Epicatechin mediates beneficial effects of flavanol-rich cocoa on vascular function in humans / H. Schroeter, C. Heiss, J. Balzer et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. - 2006. - Vol. 103. -P. 1024-1029.
19. Sesso, H.D. Coffee and tea intake and the risk of myocardial infarction / H.D. Sesso, J.M. Gaziano, J.F. Buring et al. //Am. J. Epidemiol. - 1999. - Vol. 149. - P.162-167.
20. Soory, M. Nutritional antioxidants and their applications in cardiometabolic diseases / M.Soory // Infect Disord Drug Targets. - 2012. - Nov. № 16.
21. Stoclet, J.C. Vascular protection by dietary polyphenols / J.C. Stoclet, T. Chataigneau, M. Ndiaye et al. // Eur J Pharmacol. - 2004. - Oct. Vol. 1, № 500(1-3). - P. 299-313.
22. Veskoukis, AS. The antioxidant effects of a polyphenol-rich grape pomace extract in vitro do not correspond in vivo using exercise as an oxidant stimulus / AS. Veskoukis, A. Kyparos, M.G. Nikolaidis et al. // Oxid Med Cell Longev. - 2012. - P. 1858-1867.
23. Widlansky, M. E. Acute EGCG supplementation reverses endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease / M.E. Widlansky, N.M. Hamburg, E. Anteret al. //J. Am. Coll. Nutr. - 2007. - Vol. 26. -P.95-101.
24. Zhao, G. The molecular mechanism of protective effects of grape seed proanthocyanidin extract on reperfusion arrhythmias in rats in vivo / G. Zhao, H. Gao, J. Qiu et al. // Biol Pharm Bull. - 2010. -№ 33(5). -P- 759-767-
CARDIO-AND ENDOTHEIIOPROTECTIVE PROPERTIES OF POLYPHENOLS
Belgorod National Research University
2H.S. LESOVAYA M.V. POKROVSKIY
Numerous epidemiological studies show that high dietary intake of vegetables and fruits, rich in polyphenol compounds leads to a significant reduction in the rate of premature mortality from a number of diseases, especially cardiovascular disease and cancer. However, clear evidence mechanisms that explain this statement remain undefined. Evidence of this are epidemiological studies with mixed results.
e-mail: [email protected]
Keywords: polyphenols, flavonoids, catechins, vascular endothelium.
