CC BY
45Вестник акушерской анестезиологии 2019 №4(18)
Карбетоцин в профилактике послеродовых кровотечений
Акушерские кровотечения в целом и послеродовые (ПРК) в частности сохраняют лидерство в этиологической структуре материнской смертности в мире, несмотря на то что их причины можно в значительной степени предотвратить и устранить. ПРК — опаснейшее осложнение, встречающееся приблизительно у 5% рожениц: его определяют как кровопотерю 500 мл и более в течение 24 часов после вагинального родоразрешения или 1000 мл и более после кесарева сечения, а также как кровотечение в любом объеме при развитии гемодинамических нарушений. Доля ПРК в общем числе фатальных акушерских геморрагий составляет 2/3.
Самый низкий показатель ПРК отмечают в государствах Океании (7,2%), а самый высокий — на африканском континенте (25,7%). Подавляющее большинство этих осложнений (99%) регистрируют в развивающихся регионах, причем 42% летальных случаев происходит в странах Африки к югу от Сахары (1).
В акушерской практике в связи с потенциальной опасностью ПРК для жизни и здоровья критически важны утеротоники. Их используют не только для стимуляции родовой деятельности, но и для профилактики и лечения ПРК. При выборе эффективного и безопасного лекарственного средства этой группы клиницисты учитывают специфические характеристики препарата, его дозы и
способ введения, а также индивидуальные особенности пациенток (2).
Утеротоники: новые рекомендации
Совсем недавно, 20 декабря 2018 года, ВОЗ опубликовала разработанные группой экспертов обновленные рекомендации по применению утеротоников для профилактики ПРК. Этот документ заменил
соответствующий раздел гайдлайна по ПРК 2012 года (3, 4). Последний Кокрейновский систематический обзор по этой теме был опубликован всего лишь на сутки раньше (5), хотя его предыдущая версия увидела свет совсем недавно, в апреле 2018 года (6).
«Двойная замена» не стала неожиданной — авторы всемирного гайдлайна и Кокрейновского обзора должны были принять во внимание опубликованные в июне 2018 года результаты рандомизированного
контролируемого исследования (РКИ) CHAMPION, в котором сравнили результаты применения окситоцина и карбетоцина в целях профилактики ПРК. Это РКИ, проведенное ВОЗ совместно с фармацевтической компанией «Ферринг Фармасетикалз» (Ferring
Pharmaceuticals) в рамках программы «MSD для матерей», стало крупнейшим в области предотвращения ПРК. В нем приняли участие почти 30 тысяч пациенток в 10 странах (7).
Синтетический окситоцин — широко известный утеротоник,
применяемый в акушерской практике с 1960-х годов. Его более современному аналогу карбетоцину, агонисту окситоциновых рецепторов миометрия, присущи увеличенный период полувыведения и повышенная термостабильность (окситоцин требует транспортировки и хранения в условиях «холодовой цепи») (8). Тем не менее, новый препарат долго пребывал в тени «старшего брата» и не был включен в рекомендации ВОЗ 2012 года. Японские авторы, проанализировавшие в 2018 году данные 29 систематических обзоров, уделили ему минимальное внимание (9), а некоторые специалисты высказали мнение, что это лекарственное средство можно отнести к недостаточно используемым и недооцененным в профилактике ПРК (10).
Результаты исследования
CHAMPION показали, что
термостабильный карбетоцин
(зарегистрирован в Российской Федерации под торговым
наименованием «Пабал») в дозе 100 мкг внутримышечно не уступает по эффективности окситоцину в предотвращении кровотечений в первые сутки после родов per vias naturales. Так, частота геморрагий объемом 500 мл и более или применения дополнительных утеротоников составила 14,5 и 14,4% в группах карбетоцина и окситоцина (ОР 1,01; 95% ДИ 0,95-1,06), а эпизоды кровопотери объемом 1000 мл и более произошли в 1,51 и 1,45% родов
соответственно (ОР 1,04; 95% ДИ 0,87-1,25).
Накопленная к настоящему времени доказательная база стала основанием для включения карбетоцина в обновленные рекомендации ВОЗ. Если в гайдлайне 2012 года его применение не было регламентировано, то теперь этот препарат советуют назначать для профилактики ПРК в дозе 100 мкг (внутримышечно или внутривенно) в ситуации, когда его стоимость сравнима с таковой прочих утеротоников. Карбетоцин или мизопростол предписано использовать, когда условия не позволяют обеспечить
транспортировку и хранение
нуждающихся в «холодовой цепи» препаратов.
Эксперты ВОЗ заключили, что введение карбетоцина ассоциировано со значимым снижением частоты ПРК в целом и массивной кровопотери (объемом 1000 мл и выше) в частности, а также с уменьшением числа гемотрансфузий и необходимости в назначении второго утеротоника по сравнению с плацебо или отсутствием профилактики.
Авторы нового Кокрейновского обзора даже высказали предположение, что карбетоцин может быть более действенен по сравнению с окситоцином в отношении ряда оцениваемых исходов. При этом риск побочных эффектов не возрастает. Особый интерес
представляет недавний (июнь 2018 года) мета-анализ применения карбетоцина и окситоцина при кесаревом сечении,
включивший семь клинических исследований (n=2012). В группе карбетоцина отмечено значительное снижение частоты ПРК (ОР 0,79; 95% ДИ 0,66-0,94), гемотрансфузий (ОР 0,31, 95% ДИ 0,15-0,64) и потребности во введении второго утеротоника (ОР 0,57, 95% ДИ 0,49-0,65) по сравнению с группой окситоцина (11).
Следует отметить, что
рекомендация ВОЗ охватывает как случаи кесарева сечения, так и вагинальных родов. Эксперты подчеркивают, что применение карбетоцина ограничено профилактикой ПРК: этот препарат в настоящее время не показан для возбуждения и стимуляции родовой деятельности, а также терапии кровотечений.
Препарат Краткая характеристика Фармакокинетика Профилактика ПРК
Окситоцин Синтетический циклический пептид, идентичный эндогенному гормону задней доли гипофиза. Связывается с окситоциновыми рецепторами миометрия, стимулируя его сокращение за счет повышения проницаемости миофибрилл матки для натрия При внутривенном (в/в) использовании эффект наступает немедленно, максимальную концентрацию регистрируют через 30 мин; при внутримышечном (в/м) — более медленное начало действия (3-7 мин), но более продолжительный клинический эффект — до 1 ч. Период полураспада: 1-6 мин Рекомендован при любых родах в дозе 10 МЕ (в/в или в/м). При доступности нескольких утеротоников окситоцин — препарат выбора для любых родов. Если препарат не доступен или его качество не гарантировано, следует предпочесть одно из рекомендованных для профилактики ПРК утеротонических средств (карбетоцин, мизопростол, эргометрин/метилэргометрин или окситоцин + эргометрин)
Карбетоцин* Агонист окситоцина пролонгированного действия, синтетический аналог эндогенного гормона задней доли гипофиза. Связывается с рецепторами окситоцина в гладкомышечных клетках матки, способствуя повышению тонуса матки и увеличению частоты существующих сокращений, ритмичным схваткам При в/в использовании сокращения матки наступают/усиливаются в течение 2 мин, еще через 6 мин схватки приобретают ритмичный характер, сохраняющийся 60 мин. При в/м введении длительные сильные маточные сокращения продолжаются около 11 мин, затем наступают ритмичные схватки (120 мин). Период полураспада: 40 мин Рекомендован при конкретных условиях — препарат в дозе 100 мкг (в/м или в/в) может быть назначен при любых родах в тех случаях, когда его стоимость сопоставима с другими эффективными утеротониками.
Мизопростол** Синтетический аналог эндогенного простагландина Е1. Действует на миометрий аналогично окситоцину. Абсорбция в течение 9-15 мин после сублингвального, перорального, вагинального или ректального применения. При пероральном и сублингвальном приеме Рекомендован при любых родах в дозе 400 или 600 мкг (перорально). Рекомендован также в условиях, где невозможно оказание квалифицированной медицинской помощи и
Рекомендации ВОЗ по утеротоникам для профилактики ПРК (2018)
эффект наступает быстрее, но при вагинальном и ректальном введении его продолжительность больше, а биодоступность выше. Период полураспада: 20-40 мин парентеральное введение лекарственных средств
Эндометрин/ метилэргометрин Эргометрин и метилэргометрин — алкалоиды спорыньи, повышающие тонус миометрия, что обеспечивает длительные маточные сокращения При в/в использовании действие наступает в течение 1 мин и сохраняется 45 мин (хотя ритмичные схватки могут продолжаться до 3 ч); при в/м — через 2-3 мин длительностью около 3 ч. Период полураспада: 30-120 мин Рекомендован при конкретных условиях — может быть назначен в дозе 200 мкг (в/м или в/в) в тех случаях, когда до применения препарата исключен риск гипертонических расстройств
Окситоцин + эндометрин Фиксированная комбинация Действие наступает через 2,5 мин и сохраняется около 3 ч. Период полураспада: 1-6 мин (окситоцин) и 30-120 мин (эргометрин) Рекомендован при конкретных условиях — фиксированная комбинация (в дозе 5 МЕ окситоцина и 500 мкг эргометрина, в/м) может быть назначена в тех случаях, когда до ее применения исключен риск гипертонических расстройств
Простагландины системного действия Группа инъекционных препаратов для профилактики ПРК; включает аналоги простагландинов F2a (карбопрост) и Е2 (динопростон и сульпростон) Не рекомендовано
Мизопростол и окситоцин См. мизопростол и окситоцин. Комбинация лекарственных препаратов (нефиксированная), не имеющая эндогенных аналогов в организме Данная комбинация не упомянута в новых рекомендациях ВОЗ (2018) по профилактике ПРК. Следует отметить, что в документе указано на допустимость назначения с целью профилактики исключительно одного утеротонического средства — окситоцина, карбетоцина, мизопростола, эндометрина или фиксированной комбинации окситоцин + эндометрин
Примечания.
* В России карбетоцин (1 мл/100 мкг) используют только для профилактики кровотечения во время кесарева сечения и не назначают для лечения ПРК после вагинальных или абдоминальных родов. Также недопустимо введение карбетоцина до извлечения плода (12, 15).
** Мизопростол в России не показан для борьбы с ПРК. Применение данного препарата возможно только при жизнеугрожающем кровотечении, остановить которое с помощью других средств не удалось. Обновленные (2018), но на данный момент не утвержденные Минздравом клинические рекомендации «Профилактика, лечение и алгоритм ведения при акушерских кровотечениях» допускают использование препарата в указанной ситуации только по решению врачебной комиссии (16).
Российские рекомендации: есть отличия!
Действующие в Российской Федерации клинические рекомендации предусматривают использование
карбетоцина в дозе 100 мкг однократно внутривенно только в целях профилактики ПРК во время кесарева сечения (12). В этом аспекте российский документ полностью соответствует действующим гайдлайнам Общества акушеров-гинекологов Канады (Society of obstetricians and gynaecologists of Canada, SOGC) 2009 года (13) и британской Королевской коллегии акушеров-гинекологов (Royal college of obstetricians and gynaecologists, RCOG) 2016 года (14). Тем не менее, в отличие от канадских предписаний, назначение препарата после вагинальных родов не предусмотрено (15).
Возможно, в скором времени отечественная инструкция к препарату карбетоцина «Пабал» будет
пересмотрена в соответствии с новым руководством ВОЗ, что найдет
отражение в обновленных версиях российских клинических рекомендаций и расширит возможности врачей в профилактике ПРК. Однако в настоящее время это лекарственное средство надлежит использовать только в соответствии с действующей инструкцией.
Назначение карбетоцина
регламентировано при указанных ниже ситуациях (см. инструкцию).
• Предупреждение атонии матки после извлечения ребенка при родоразрешении путем операции кесарева сечения под эпидуральной или спинальной анестезией.
Препарат вводят во время кесарева сечения внутривенно медленно в течение 1 мин в дозе 100 мкг/мл сразу после извлечения ребенка (желательно до отделения плаценты) строго под медицинским наблюдением в специализированных стационарах.
Карбетоцин используют однократно: его повторное применение недопустимо!
Приложение 1.
Инструкция по медицинскому применению препарата «Пабал» с изменениями от 26.10.2018: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=af80b4b7-f760-4ef8-bd37-f1b12d1da3fd&t=
Литература
1. WHO recommendations: uterotonics for the prevention of postpartum haemorrhage. Geneva: World Health Organization; 2018.43 p.
2. Hodgins S. New evidence on carbetocin: another arrow in our quiver. Glob. Health Sci. Pract. 2018; 6(3):405-407. [PMID: 30287526]
3. World Health Organization. WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage. WHO, Geneva. 2012. 41 p.
https://www.who.int/reproductivehealth/publications/maternal_perinatal_health/9789241548502/en/
4. Всемирная организация здравоохранения. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению послеродового кровотечения. 2014. 43 с.
5. Gallos I.D., Papadopoulou A., Man R. et al. Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018 Dec 19; 12:CD011689. doi: 10.1002/14651858.CD011689.pub3. [Epub ahead of print] [PMID: 30569545]
6. Gallos I.D., Williams H.M., Price M.J. et al. Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018 Apr 25; 4:CD011689. doi: 10.1002/14651858.CD011689.pub2. [PMID: 29693726]
7. Widmer M., Piaggio G., Nguyen T.M.H. et al. Heat-Stable Carbetocin versus Oxytocin to Prevent Hemorrhage after Vaginal Birth. N. Engl. J. Med. 2018; 379(8):743-752. [PMID: 29949473]
8. Malm M., Madsen I., Kjellstrom J. Development and stability of a heat-stable formulation of carbetocin for the prevention of postpartum haemorrhage for use in low and middle-income countries. J. Pept. Sci. 2018; 24(6):e3082. [PMID: 29700898]
9. Masuzawa Y., Kataoka Y., Fujii K., Inoue S. Prophylactic management of postpartum haemorrhage in the third stage of labour: an overview of systematic reviews. Syst. Rev. 2018; 7(1):156 [PMID: 30305154]
10. Theunissen F.J., Chinery L., Pujar Y.V. Current research on carbetocin and implications for prevention of postpartum haemorrhage. Reprod Health. 2018; 15(Suppl 1):94. [PMID: 29945640]
11. Voon H.Y., Suharjono H.N., Shafie A.A., Bujang M.A. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage: A meta-analysis of randomized controlled trials in cesarean deliveries. Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2018; 57(3):332-339. [PMID: 29880160]
12. Клинические рекомендации «Кесарево сечение. Показания, методы обезболивания, хирургическая техника, антибиотикопрофилактика, ведение послеоперационного периода» (письмо Министерства здравоохранения РФ от 06.05.2014 № 15-4/10/2-3190)
13. Leduc D., Senikas V., Lalonde A.B. et al. Active management of the third stage of labour: prevention and treatment of postpartum hemorrhage. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2009; 31(10):980-993. [PMID: 19941729]
14. Prevention and Management of Postpartum Haemorrhage: Green-top Guideline No. 52. BJOG. 2017;124(5):e106-e149. [PMID: 27981719]
15. Клинические рекомендации «Профилактика, лечение и алгоритм ведения при акушерских кровотечениях» (письмо Министерства здравоохранения РФ от 29.05.2014 № 15-4/10/2-3881)
16. Проект клинических рекомендаций «Профилактика, лечение и алгоритм ведения при акушерских кровотечениях». Москва 2018. http://xn—7sbab1bb3bvca0dc2j.xn--p1ai/upload/news/obsbleeding.pdf
