CC BY
202Лекции и обзоры
Капилляроскопия - диагностическое и прогностическое значение при системной склеродермии
И.Л. Кляритская, И.А. Иськова, Е.В. Максимова, И.А. Вильцанюк, Е.И. Стилиди
Capillaroscopy - diagnostic and prognostic significance in systemic sclerosis
I.L. Kliaritskaia, I.A. Iskova, E.V. Maksimova, I.A. Viltsanyuk, E.I. Stilidi
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»
Ключевые слова: системная склеродермия, капилляроскопия, аутоантитела
Резюме
Капилляроскопия - диагностическое и прогностическое значение при системной склеродермии
И.Л. Кляритская, И.А. Иськова, Е.В. Максимова, И.А. Вильцанюк, Е.И. Стилиди
Системная склеродермия является хроническим мультисистемным аутоиммунным заболеванием, характеризующимся васкулопатией, диффузным фиброзом кожи и внутренних органов, а также иммунными нарушениями. Клинические проявления этого заболевания чрезвычайно гетероген-ны и зависят от вовлечения и степени поражения внутренних органов. Капилляроскопия - это неинвазивный, простой и безопасный диагностический метод, предназначенный для оценки микроциркуляции в капиллярах ногтевого ложа. Наиболее важными показаниями для проведения капилляроскопии являются дифференциальная диагностика первичного и вторичного феномена Рейно, а также диагностика заболеваний склеродермического спектра. Были описаны три модели капилляроскопической картины, специфичные для системной склеродермии (ССД): ранняя, активная и поздняя. При системном склерозе капиллярные аномалии появляются и развиваются в четко определенной последовательности, называемой склеродермической структурой, которая коррелирует с вовлечением внутренних органов. Капилляроскопия также включена в классификационные критерии системного склероза EULAR.
Ключевые слова: системная склеродермия, капилляроскопия, аутоантитела
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: klira3@yandex.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: Irinasimf@yandex.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Максимова Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: HelenMaksimovatt@maii.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Вильцанюк Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: Irav1975@list.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Стилиди Елена Игоревна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: aleandreeva1@gmail.com, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Abstract
Capillaroscopy - diagnostic and prognostic significance in systemic sclerosis
I.L. Kliaritskaia, I.A. Iskova, E.V. Maksimova, I.A. Viltsanyuk, E.I. Stilidi
Systemic sclerosis is a chronic multisystem autoimmune disease characterized by a vasculopathy, diffuse fibrosis of skin and various internal organs, and immune abnormalities. The clinical manifestations of this disease are extremely heterogeneous and depend on the presence and degree of various internal organ involvement. Nailfold videocapillaroscopy (NVC) is non-invasive, easy and safe diagnostic technique designed to evaluate small vessels of the microcirculation in the nailfold. The most important indications for performing NVC include differential diagnosis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, as well as assessment of scleroderma spectrum disorders. Three NVC patterns specific for systemic sclerosis (SSc) have been described: early, active and late. Capillary abnormalities appear and evolve in a clearly defined sequence called the scleroderma pattern, which correlates with internal organ involvement in systemic sclerosis. NVC is also listed as a systemic sclerosis classification criteria recognized by the European League against Rheumatism (EULAR).
Keywords: naifold videocapillaroscopy, systemic sclerosis, autoantibodies
Капилляроскопия - неинвазивный диагностический метод, предназначенный для оценки микроциркуляции в мелких сосудах [1]. Впервые капилляры ногтевого ложа были увидены в 17 веке благодаря примитивному увеличительному оборудованию, а в начале 19-го века впервые была отмечена взаимосвязь между процессами воспаления и поражением капилляров. Начиная с работ Мориса Рейно [2], проведенные исследования во второй половине 19-го и первой четверти 20-го века установили прямую связь между возникшей патологией капилляров и определенными заболеваниями. С 1930-х годов интерес к капилляроскопии пошел на спад, а в 1980-х и 1990-х гг вновь возобновился. В начале 21-го века с появлением современного цифрового оборудования мы стали свидетелями возрождения капилляроскопии и широкого признания ее значения для медицины.
Принципы капилляроскопии
Сосудистая система микроциркуляции состоит из самых маленьких кровеносных сосудов в организме человека - артериол, капилляров и венул. Капилляры, в свою очередь, состоят из артериального колена, капиллярной петли и венозного колена. Такое строение сосудистой системы микроциркуляции можно найти во всех тканях, кроме печени, селезенки и костного мозга, где капилляры заменяются синусоидами. Основной функцией микроциркуляции является капиллярный обмен - доставка кислорода и питательных веществ в ткани и удаление углекислого газа и продуктов жизнедеятельности [3]. При системном заболевании поражение сосудов является одним из патогенетических факторов и аномалии капиллярной морфологии могут наблюдаться задолго до появления клинических симптомов. У пациентов с уже диагностированным системным заболеванием повреждение капилляров может говорить о вовлечении внутренних органов и может помочь определить стадию заболевания [4]. Микро-
циркуляцию в капиллярах обычно оценивают в коже ногтевого ложа. Вся кожа изобилует капиллярами, однако они идут перпендикулярно поверхности кожи, и виден только кончик петли. В ногтевом ложе терминальные ряды капилляров проходят параллельно поверхности кожи, и поэтому можно изучить все морфологические детали и характер кровотока [5].
Для проведения капилляроскопии можно использовать ряд оптических устройств, например дерматоскоп, офтальмоскоп или традиционный микроскоп. Однако лучше всего проводить обследование с помощью оборудования, предназначенного для капилляроскопии, то есть стереомикроскопа или цифрового видеокапилляроскопа. Из этих двух предпочтителен последний, так как пробу можно легко провести в любой ситуации, например, у постели больного или у пациентов с тяжелыми сгиба-тельными контрактурами.
В целях повышения прозрачности кожи, каплю иммерсионного масла наносят на ногтевое ложе за несколько минут до капилляроскопии. При обычном осмотре оцениваются все пальцы, кроме больших. Капилляры ногтевого ложа подводятся в фокус оптической системы для получения четкого изображения на экране монитора. Сначала выполняется обзорное исследование при увеличении х 200, затем - основное исследование при увеличении х 400-800, в процессе которого определяются все ключевые параметры микроциркуляции с помощью компьютерной программы, и формируется протокол исследования. Исследование проводится неинвазивно (особенно актуально в педиатрии), безболезненно, в течение 10-15 минут. Цифровое оборудование позволяет сохранить полученные изображения для дальнейшего использования. Капилляроскопию можно проводить в различных режимах и условиях: удаленный доступ, единичные исследования, мониторинг, в условиях операционной, отделения интенсивной терапии и реанимации [6].
Подготовка пациентов к капилляроскопии
Факторы окружающей среды могут вызвать физиологический спазм капилляров, который в свою очередь сильно влияет на капилляроскопическую картину. Перед началом обследования пациенты должны быть акклиматизированы в течение 1520 минут при температуре 20-22°С и должны воздерживаться от курения и употребления кофеина в течение 4 часов. Капилляроскопия не должна проводиться, если пациент недавно (в течение последних 3 недель) подвергся косметической процедуре, включающей область ногтевого ложа, так как микротравмы могут давать ложноположительные результаты [6].
Важные капилляроскопические параметры описаны в таблице 1 [7, 8].
Нормальный капиллярный рисунок представлен на рисунке 1 [7].
Феномен Рейно
Феномен Рейно (ФР) является наиболее важным показанием для капилляроскопии, характеризуется трехфазным пароксизмальным вазоспазмом, проявляющимся побелением (ишемия), цианозом (гипоксия) и реактивной гиперемией (реперфузия) пальцев рук, реже - ног, в связи с воздействием холода и эмоциональных стрессов [8]. ФР может быть первичным (идиопатическим) или вторичным по отношению к другим заболеваниям. Капилляроскопия играет ключевую роль в дифференциации данных состояний друг от друга [9].
При идиопатическом ФР наблюдается нормальный капиллярный рисунок ногтевого ложа, без видимой патологии. Следует подчеркнуть, что диагностика первичного состояния не может быть основана исключительно на капилляроскопии; первичный ФР также требует нормального уровня острофазовых показателей и отсутствия каких-либо других клинических симптомов. При первичном ФР капилляроскопию рекомендуется проводить каждые 12-24 нед., так как у 10% пациентов с данной патологией развивается заболевание соединительной ткани, иногда спустя десятилетия.
При ФР, вторичному по отношению к неревматическим состояниям, капилляроскопическая картина может быть нормальной или иметь неспецифические изменения. С другой стороны, при заболевани-
Рис.1 Капилляроскопия ногтевого ложа- норма
ях соединительной ткани, особенно при патологии склеродермического спектра, появляется микроан-гиопатия с наличием специфических закономерностей, которые могут быть отнесены к конкретным заболеваниям [10].
Заболевания склеродермического спектра
Заболевания склеродермического спектра представляют собой гетерогенную группу заболеваний соединительной ткани, связанных с системной склеродермией (ССД) и имеющих определенную капилляроскопическую картину [11]. Для данного типа патологии характерны гигантские капилляры, отсутствие капилляров с участками аваскуляриза-ции, разветвленные капилляры с патологическим неоангиогенезом и тяжелым нарушением капиллярной архитектуры. Все вышеперечисленные нарушения микроциркуляторного русла могут быть в разной степени представлены при заболеваниях склеродермического спектра. Однако при ССД они появляются и развиваются в четко определенной последовательности, называемой склеродермиче-ским рисунком [12].
Дерматомиозит и антисинтетазный синдром
Дерматомиозит (ДМ) и его вариант, антисинте-тазный синдром, являются тяжелым системным заболеванием соединительной ткани с поражением гладкой и скелетной мускулатуры и кожи. Несмотря на разнообразие клинических проявлений, у ДМ и ССД в основе патогенеза лежит первичное поражение микроциркуляции. Наличие выраженной патологии капиллярной архитектоники, такой как гигантские петли и разветвленные капилляры с интенсивным неоангиогенезом, является распространенным у больных ДМ, типичный склеродермиче-ский рисунок возникает в 40% случаев [13]. В отличие от ССД, связь между капилляроскопической картиной и вовлечением внутренних органов при ДМ еще не полностью изучена. Тем не менее, при хорошем ответе на лечение и, в дальнейшем, при достижении ремиссии наблюдается нормализация капиллярного рисунка [14]. Капилляроскопия может быть очень полезной при дифференцировании ДМ и полимиозита (ПМ). При ПМ, предполагаемый патогенетический механизм - аутоиммунный ответ цитотоксических Т-клеток, а не микроангиопатия, как при ДМ. Данные капилляроскопии подтверждают эту теорию, так как у пациентов с ПМ капиллярные аномалии встречаются редко и сопоставимы со здоровой популяцией [13].
Системный склероз
ССД - редкое заболевание соединительной ткани, характеризующееся диффузным фиброзом и дис-
Табл. 1
Капилляроскопические параметры
Капилляроскопический параметр Норма
Прозрачность кожи и видимость капиллярного рисунка Прозрачная, четко видны капилляры
Прекапиллярный отек Отсутствует
Субкапиллярное венозное сплетение Видимо у 30% здоровых лиц
Капиллярная архитектура Прямые капилляры, перпендикулярные поверхности кожи
Капиллярная морфология и-образные
Диаметр капиллярной петли < 20 мкм
Извилистость Обычно отсутствует
Дилятированные (20-50 мкм) и гигантские (> 50 мкм) петли Отсутствуют
Неоангиогенез Отсутствует
Геморрагии, депозиты гемосидерина Обычно отсутствуют, могут быть при местной травме
Плотность капилляров 9 -13 в 1 линейном мм
Аваскулярная зона (расстояние между 2 петлями > 500 мкм) Отсутствует
Капиллярный кровоток Динамический, без стаза или тромбозов
функцией внутренних органов вследствие развития микроангиопатии. Более чем у 95% пациентов с ССД периферическая микроангиопатия соответствует типичной склеродермической картине, состоящей из «ранней», «активной» и «поздней» фаз [15]. Дифференциация этих паттернов имеет большое клиническое значение, так как «ранняя» картина может быть обнаружена за много лет до полной клинической манифестации ССД, а прогрессирова-ние к «активной» и «поздней» фазе тесно связана с вовлечением внутренних органов [16]. Важность капилляроскопии подчеркивается ее включением в существующие критерии классификации ЕиЬАЯ для ССД [17]. Изменения микроциркуляторного русла (МЦР) учитываются согласно классификации М. СШ;о1о и соавт.:
• ранняя форма изменений МЦР: незначительное количество гигантских капилляров и геморра-гий, сравнительно хорошо сохраненное расположение капилляров, нормальное число функционирующих капилляров;
• активная форма изменений МЦР: многочисленные гигантские капилляры, многочисленные геморрагии, умеренная дезорганизация капиллярной архитектоники, умеренное уменьшение числа функционирующих капилляров с наличием аваскулярных полей, отсутствие или небольшое количество разветвленных капилляров;
• поздняя форма изменений МЦР: неравномерное расширение капилляров, незначительное количество или отсутствие гигантских капилляров, отсутствие геморрагий, значительное уменьшение числа функционирующих капилляров с наличием больших аваскулярных полей, выраженная дезорганизация капиллярной сети, многочисленные разветвленные/кустистые капилляры.
Для некоторых пациентов, патология МЦР остается стабильной, в то время как для других закономерность - ранние/активные/поздние изменения МЦР - часто являются доказательством прогресси-
рования заболевания [8, 9].
Капилляроскопия может быть полезной в прогнозировании развития дигитальных изъязвлений у больных с ССД. Себастиани и соавт. был разработан капилляроскопический индекс риска развития кожных язв (С$иШ) на основании формулы
D х М/Н2
ф - диаметр самой большой гигантской петли, М - количество гигантских петель, N - количество всех петель) [18].
В проспективном клиническом исследовании, проведенном Sebastiani М, Manfredi А, Vukatana G et а1., CSURI правильно предсказал образование новых язв в течение 3 месяцев после капилляроскопии. По данным исследования положительная прогностическая ценность составила 81% для CSURI > 2.96 и отрицательная прогностическая ценность - 93% для CSURI < 2.96 [19].
При ССД в патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы. Степень и тяжесть сердечно-легочной патологии определяет прогноз пациента [20]. Для того чтобы определить степень органного поражения и выявить прогрес-сирование на ранней стадии, необходим регулярный скрининг [21]. Вариабельность сердечно-легочной патологии требует тщательного скрининга, что приводит к значительным затратам и нагрузке для пациента. Поэтому желательно различать подгруппы пациентов, которые имеют высокий риск специфической сердечно-легочной патологии. Кроме того, качественные исследования по изучению эмоционального статуса пациентов с ССД выявили высокий уровень тревожности, спровоцированный неопределенностью относительно будущего про-грессирования ССД [22]. Главная задача клиницистов на ранних этапах заболевания выявить предикторы будущего возникновения потенциально опасных для жизни состояний, таких как легочная артериальная гипертензия. Несмотря на то, что со-
вокупность данных клинического обследования и данные серологического скрининга помогают врачам прогнозировать вероятное течение заболевания, у большинства пациентов ССД для любой заданной специфичности аутоантител могут развиться крупные органоспецифичные осложнения.
Markusse и соавт. [23] опубликовали результаты крупного (N = 287) перекрестного исследования, в котором оценивали распространенность основных ССД-специфических аутоантител в голландской когорте, а также прогностическую ценность комбинации ССД-специфических аутоантител и капилляро-скопического рисунка для определения пациентов с риском тяжелых сердечно-легочных осложнений. Примечательно, что сравниваемые группы пациентов с активной или поздней фазой капиллярного рисунка наблюдалась у анти^с1-70-позитивных пациентов, которые были АЦА (антицентро-мерные антитела), анти-RNP или анти-RNAPIII-положительными. Это свидетельствует о том, что наличие специфического аутоантитела не зависит от развития микроангиопатии. В группе пациентов с АЦА была выявлена связь с уменьшением риска аномальных параметров легких и сердца, в то время как у пациентов с анти^с1-70 был зафиксирован повышенный риск. Однако при этом более серьезное поражение микроциркуляторного русла ногтевого ложа было независимо связано с вовлечением сердечно-сосудистой и дыхательной систем в патологический процесс. Кроме того, в определенных ситуациях, при тяжелом поражении капилляров выявлялся повышенный риск сердечно-легочных осложнений, даже если ранее предполагался низкий риск осложнений, учитывая специфику определяемых антител. Таким образом, сочетание двух методов способствует идентификации пациентов с высоким риском развития органных осложнений. Сочетание серологического подтипа и патологии сосудов при капилляроскопии ногтевого ложа расширяют спектр клинических ассоциаций для периферических сосудов и сердечно-легочных осложнений.
При объединении прогностического значения капилляроскопии и ССД-специфических аутоанти-тел, были получены обнадеживающие результаты. Например, распространенность интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), как правило, ниже среди АЦА-положительных пациентов. По данным исследователей, даже среди пациентов с положительной реакцией на АЦА наблюдалась тенденция увеличения количества ИЗЛ, связанного с более тяжелыми формами патологии капилляров (OR = 1,33). Основываясь на позитивности анти-RNP и анти-RNAPIII, у пациентов не было повышенного риска систолического давления в легочной артерии > 35 мм. рт.ст.; однако, в сочетании с тяжелым поражением капиллярного рисунка этот риск был значительно увеличен (OR = 2,33). Не было выявлено четкой зависимости присутствия анти-RNP антител с систолическим артериальным давлением в легочной артерии > 35 mmHg при трансторакальной эхокардиографии, за
исключением наличия более характерного рисунка ногтевого ложа при капилляроскопии - потери капиллярного рисунка с увеличением аваскуляр-ной области [увеличивается отношение шансов до 2,33 (95% ДИ: 1.01, 5.39)]. В исследовании не была проведена катетеризация правых отделов сердца для подтверждения величины давления в легочной артерии, которое могло усилить ассоциацию между серологическими показателями и данными капилляроскопии ногтевого ложа с изолированной легочной васкулопатией. Пациенты с позитивностью по RNAPШ подвергались более высокому риску возникновения дигитальных язв, а патология капилляров МЦ независимо увеличивала этот риск (OR = 1,4). Тем не менее, в некоторых ситуациях профиль аутоантител, по-видимому, представляет более высокий риск для исхода заболевания, чем капилляро-скопическая картина. Например, ап^с1-70 является более сильным предиктором (OR = 6.66) для развития ИЗЛ, чем нарушения МЦ (OR = 1.33).
Распространенность АЦА и анти^с1-70 в голландской когорте была сходной с другими международными популяциями, частота выявления анти^№ была относительно высокой и анти-RNAPШ относительно низкой по сравнению с предыдущими исследованиями. Кроме того, было показано, что различные модели поражения капиллярного русла распределяются поровну между различными специфическими аутоантителами. Это наблюдение может указывать на то, что не только нарушение толерантности (в связи с производством аутоантител), но и микрососудистое повреждение (что отражается в капиллярном рисунке) имеют значение в патофизиологии ССД.
Адекватно отражают взаимосвязь между серологическими подтипами, эволюцию изменений данных видеокапилляроскопии и возникновение острых органоспецифических осложнений продольные исследования, полностью устанавливая прогностическое значение видеокапилляроскопии ногтевого ложа и специфичность аутоантител при ССД.
Данные о комплементарной ассоциации капил-ляроскопических изменений ногтевого ложа и профиля аутоантител в прогнозировании сердечно-легочных осложнений новы, но в остальном поддерживают выводы предыдущих кросс-секционных исследований, идентифицирующих взаимосвязь между капилляроскопическими изменениями ногтевого ложа и осложнениями ССД, таких как ише-мическое поражение сосудов, ИЗЛ, ЛАГ и др. Эти исследования не только дают понимание взаимосвязи между эволюцией микроангиопатии и возникновением органоспецифических осложнений ССД, но и представляют собой смещение акцента от диагностики к прогностической полезности капилляроскопии при ССД.
Литература
1. TavakolME, Fatemi A, Karbalaie A. Nailfold Capillaroscopy in Rheumatic Diseases: Which Parameters Should Be Evaluated? Biomed Res Int 2015; 2015: 974530.
2. Raynaud M. De l'asphyxie locale et de la gangrène symétrique des extrémités. Leclerc, Paris 1862.
3. Granger DN, Senchenkova E. Inflammation and the Microcirculation. Morgan & ClaypoolLife Sciences, San Rafael 2010.
4. Herrick AL, Cutolo M. Clinical implications from capillaroscopic analysis in patients with Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2010; 62: 2595-2604.
5. Lin KM, Cheng TT, Chen CJ, et al. Clinical Applications of Nailfold Capillaroscopy in Different Rheumatic Diseases. J Intern Med Taiwan 2009; 20: 238-247.
6. Smith V, Pizzorni C. The Videocapillaroscopic Technique. In: Cutolo M. Atlas of Capillaroscopy in Rheumatic Diseases. Elsevier, Milan 2010: 25-31.
7. Allen J. Capillaroscopy in Healthy Subjects of Different Ages. In: Cutolo M. Atlas of Capillaroscopy in Rheumatic Diseases. Elsevier, Milan 2010: 49-53.
8. Cutolo M, Grassi W, Matucci Cerinic M. Raynaud's phenomenon and the role of capillaroscopy. Arthritis Rheum 2003; 48: 3023-3030.
9. Kuryliszyn-Moskal A, Kita J, HryniewiczA. Raynaud's phenomenon: new aspects of pathogenesis and the role of nailfold videocapillaroscopy. Reu-matolSgia 2015; 53787-93.
10. Bukhari M, Hollis S, Moore T, et al. Quantitation of microcirculatory abnormalities in patients with primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis by video capillaroscopy. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 506-512.
11. Maricq HR, Valter I. A working classifcation of scleroderma spectrum disorders: a proposal and the results of testing on a sample of patients. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 (3 Suppl33): S5-S13.
12. Elhai M, Avouac J, Kahan A. Systemic sclerosis: Recent insights. Joint Bone Spine 2015; 82: 148-153.
13. Manfredi A, Sebastiani M, Cassone G, et al. Nailfold capillaroscopic changes in dermatomyositis and polymyositis. Clin Rheumatol 2015; 34:279284.
14. De Angelis R. Capillaroscopy in dermatomyositis. In: Cutolo M. Atlas of Capillaroscopy in Rheumatic Diseases. Elsevier, Milan 2010: 115-120.
15. Cutolo M, Sulli A, Pizzprni C, et al. Nailfold videocapillaroscopy assess-
ment of microvascular damage in systemic sclerosis. J Rheumatol2000; 27:
16. Cutolo M. Capillaroscopy links to clinical pathological issues in systemic sclerosis. In: Cutolo M. Atlas of Capillaroscopy in Rheumatic Diseases. Elsevier, Milan 2010: 173-179.
17. Sebastiani M, Manfredi A, Vukatana G, et al. Predictive role of capillaroscopic skin ulcer risk index in systemic sclerosis: a multicentre validation study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 67- 70.
18. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J. 2013 classifcation criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2737-2747.
19. Sebastiani M, Manfredi A, Colaci M, et al. Capillaroscopic skin ulcer risk index: a new prognostic tool for digital skin ulcer development in systemic sclerosis patients. Arthritis Rheum 2009; 61: 688-694.
20. Gabrielli A, Avvedimento EV, Krieg T. Scleroderma. N Engl J Med 2009;360:1989-2003.
21. Kowal-Bielecka O, Landewe ' R, Avouac J et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68:620-8.
22. Stamm TA, Mattsson M, Mihai C et al. Concepts of functioning and health important to people with systemic sclerosis: a qualitative study in four European countries. Ann Rheum Dis 2011;70:1074-9.
23. Markusse IM, Meijis J, de Boer B, Bakker JA et al. Predicting cardiopulmonary involvement in patients with systemic sclerosis: complementary value of nailfold videocapillaroscopy patterns and disease-specific autoantibodies. Rheumatology 2017 doi:10.1093/rheumatology/kew402
