Научная статья на тему 'Канцерогенные табакоспецифические N-нитрозамины и проблема «Безопасной сигареты»'

Канцерогенные табакоспецифические N-нитрозамины и проблема «Безопасной сигареты» Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

304
76
Поделиться
Ключевые слова
КУРЕНИЕ / рак легкого / табакоспецифические нитрозамины / полициклические углеводороды / метаболизм

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Белицкий Геннадий Альтерович, Кривошеева Лейла Владимировна, Хитрово Ирина Александровна, Гасанова Виктория Кабилановна, Якубовская Марианна Геннадиевна

В обзоре представлены данные о механизмах действия канцерогенных табакоспецифических N-нитрозаминов и об их роли в возникновении рака легкого у курящих. Обсуждается вопрос об эффективности ограничения содержания отдельных канцерогенов в табаке и продуктах курения.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Белицкий Геннадий Альтерович, Кривошеева Лейла Владимировна, Хитрово Ирина Александровна, Гасанова Виктория Кабилановна, Якубовская Марианна Геннадиевна,

This review describes mechanisms of action of carcinogenic tobacco-specific N-nitrosamines and their role in lung cancer development in smokers. The paper discusses efficacy of carcinogenic agent content restrictions in tobacco and smoking products.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «Канцерогенные табакоспецифические N-нитрозамины и проблема «Безопасной сигареты»»

ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ

Геннадий Альтерович Белицкий1, Лейла Владимировна Кривошеева2, Ирина Александровна Хитрово3, Виктория Кабилановна Гасанова4, Марианна Геннадиевна Якубовская5

КАНЦЕРОГЕННЫЕ ТАБАКОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ N-НИТРОЗАМИНЫ И ПРОБЛЕМА «БЕЗОПАСНОЙ СИГАРЕТЫ»

1 Профессор, д. м. н., ведущий научный сотрудник, лаборатория механизмов химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

2 К. б. н., ведущий научный сотрудник, лаборатория механизмов химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

3 К. б. н., старший научный сотрудник, лаборатория механизмов химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

4 К. б. н., старший научный сотрудник, лаборатория механизмов химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

5 Д. м.. н., заведующая, лаборатория механизмов химического канцерогенеза НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

Адрес для переписки: 115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, лаборатория механизмов химического канцерогенеза, Белицкий Геннадий Альтерович; тел.(495)323-58-22, e-mail: belitsga@gmail.com

В обзоре представлены данные о механизмах действия канцерогенных табакоспецифических №нитрозаминов и об их роли в возникновении рака легкого у курящих. Обсуждается вопрос об эффективности ограничения содержания отдельных канцерогенов в табаке и продуктах курения.

Ключевые слова: курение, рак легкого, табакоспецифические нитрозамины, полициклические углеводороды, метаболизм.

От заболеваний, связанных с курением, в мире ежегодно умирают 5 млн человек, в том числе в России почти 500 тыс. В зависимости от количества выкуриваемых сигарет курящие умирают от рака легкого (РЛ) в 10—25 раз чаще, чем некурящие. С курением связано почти 15% потерянных лет жизни, причем расходы на лечение не покрываются доходами от налогов. До 1995 г. в России выпускалось 200 млрд сигарет, а после принятия постановления о создании предприятий, совместных с международными табачными концернами, их производство достигло 414 млрд. Сигареты в России дешевы и доступны всем. Отчасти в связи с этим за последние 5 лет число курящих увеличилось на 30%, в том числе за счет женщин и детей. В то же время число курящих американцев со-

© Белицкий Г. А., Кривошеева Л. В., Хитрово И. А., Гасанова В. К., Якубовская М. Г., 2010 УДК 616.24-006.6-008.9:613.84

кратилось на 50% по сравнению с таковым в 1964 г. В результате в США число новых случаев РЛ у мужчин значительно уменьшилось.

Для борьбы с глобализацией эпидемии курения международным сообществом была разработана и принята в мае 2003 г. на 56-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения Рамочная конвенция ВОЗ по борьбе против табака. Эта конвенция установила международные стандарты и определила принципы борьбы с табаком. В частности, она сильно ужесточила законодательство, потребовав повышения цен и налогов на табак, ограничила рекламу и спонсорство. Россия подписала Рамочную конвенцию в 2008 г., став 157-й страной — участницей договора.

Наиболее важными и болезненными для табачной индустрии требованиями Конвенции являются обязательное раскрытие полного состава ингредиентов изделий и ужесточение контроля содержания канцерогенов в таба-

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

ке и табачном дыме. В связи с этим остро встает вопрос о тактике контроля, а точнее об эффективности нормирования содержания отдельных канцерогенов.

В этом плане весьма поучительны результаты ограничения содержания смолы в продуктах курения. После того как сэр Ричард Долл в 1950 г. впервые установил связь между курением и раком легкого [1], начались поиски канцерогенов, входящих в состав табачного дыма. Когда в смолистом осадке дыма были обнаружены канцерогенные полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), основным направлением стало изучение их роли в легочном канцерогенезе. К тому времени бла-стомогенный потенциал этих соединений был хорошо изучен в эксперименте, а канцерогенность для человека сложных смесей, содержащих ПАУ, известна давно на примере каменноугольной смолы. Кроме того, и это немаловажно, в арсенале исследователей имелись чувствительные методы качественного и количественного определения этих соединений. Таким образом, вполне понятен поиск «под фонарем», там, где светлее. За последующие два десятилетия было найдено много доказательств ведущей роли канцерогенных ПАУ в генезе РЛ у курильщиков.

В эксперименте, например, было показано, что бенз(а)пирен при внутрилегочном введении вызывает у крыс злокачественные метастазирующие опухоли — как плоскоклеточные ороговевающие, так и аденокарциномы [2]. Были получены данные о том, что генетический полиморфизм ферментов, активирующих и детоксицирующих канцерогенные ПАУ, коррелирует с риском возникновения РЛ у курящих.

В частности, в японской популяции низкий уровень активности изоформы цитохрома Р450 СУР1А1, превращающего проканцерогенные ПАУ в электрофильные метаболиты, в сочетании с высоким уровнем глутатион-S-трансферазы М1(GSTM1), детоксицирующей эти производные, уменьшал риск развития заболевания в 9 раз по сравнению с таковым у лиц с обратным сочетанием активности этих ферментов [3].

Организационным итогом работы эпидемиологов, химиков, биохимиков и молекулярных генетиков стало законодательное ограничение смолистости табака. Рекомендации ВОЗ, выпущенные в 1979 г., гласили: «Курите меньше, не затягивайтесь часто и глубоко, вынимайте сигарету изо рта после каждой затяжки, выкуривайте меньшую часть сигареты, переходите на сигареты с низким содержанием смолы и никотина» [4]. Табачная индустрия ответила на это массовым выпуском сигарет, образующих при сгорании не более 10 мг смолы и содержащих 1 мг никотина в табачной набивке. Спустя 20 лет в специальной монографии Национального института рака США, а затем и в других официальных изданиях были подведены итоги перехода на новые сигареты [5; 6]. Авторы констатировали, что ожидаемого резкого снижения заболеваемости РЛ у куривших «безопасные» сигареты не получено. Произошло нечто другое — существенно изменился гистологический профиль РЛ. Если раньше опухоли в основном были бронхогенными и имели плоскоклеточное строение, то после перехода на низкосмолистые сигареты выявилась тенденция к росту числа аденокарцином [7—10].

Эти данные позволили предположить, что возникновение бронхогенного рака в большой степени связано с канцерогенами, содержащимися в смоле, а аденокарцином — с другими соединениями, содержание которых в табачном дыме не зависит от смолистости табака. В настоящее время в качестве таких соединений изучаются обнаруженные в 70-е годы прошлого века в табаке и его продуктах канцерогенные табакоспецифические №нитрозамины (ТСНА). В 2007 г. Международное агентство по изучению рака (МАИР) признало канцерогенами человека два из известных ТСНА (рис. 1). Ими являются №нитрозонорникотин (ННН) и 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (ННК), которые индуцируют у грызунов примерно тот же спектр злокачественных опухолей, что и табачный дым у курильщиков [8].

Количество ТСНА в дыме сигарет определяется их содержанием в табачной набивке. В свою очередь их количество в табаке зависит от сорта, способа сушки, хранения и использования азотных удобрений. В зеленом или только что собранном табаке ТСНА практически нет. Они образуются впоследствии путем нитрозирова-ния алкалоидов табака — никотина и норникотина [11]. Обсуждавшийся в свое время вопрос о возможности образования ТСНА в организме человека путем эндогенного нитрозирования никотина был снят наблюдениями над бывшими курильщиками, которые получали чистый никотин в виде аппликаций для снятия абстиненции и в крови которых ТСНА не появлялись [12].

В темных сортах табака ТСНА больше, чем в светлых. При воздушной сушке, когда табак сохнет в специальных сараях до 2 мес, ТСНА образуется меньше, чем при ускоренной огневой сушке. В последнем случае большая их часть образуется путем взаимодействия алкалоидов табака с продуктами сгорания газов, в первую очередь окислами азота. При воздушной сушке основным фактором образования ТСНА являются микроорганизмы, продуцирующие нитраты, которые, переходя в нитриты, взаимодействуют с никотином и норникотином, превращая их в ТСНА. Они же увеличивают содержание ТСНА в табаке при его хранении в условиях повышенной влажности и температуры.

Различия в технологии сушки и хранения табака приводят к тому, что сигареты и их дым значительно различаются по содержанию ТСНА. В России это продемонстрировано в исследованиях Д. Г. Заридзе и соавт., тестировавших рыночный ассортимент сигарет [13; 14]. Более того, сигареты одной и той же марки, выпускаемые в различных странах, могут различаться по количеству ТСНА в 10—15 раз. Например, содержание ТСНА в основной струе дыма сигарет «Мальборо», выпускаемых в США или других странах, колеблется от 8,7 до 312 нг на сигарету [15]. В связи с этим делаются многочисленные попытки связать уровень ТСНА в дыме сигарет с частотой возникновения аденокарцином легкого у курильщиков. У заболевших РЛ в США аденокарциномы составляют 65—70% всех опухолей, а в Австралии 40%. Различие пытаются объяснить тем, что содержание ТСНА в сигаретах, произведенных в США, почти в 10 раз выше, чем в изготовленных в Австралии [16].

При изучении этого вопроса в эксперименте выяснилось, что у животных ТСНА вызывают аденокарциномы

СНз

I

N — N=0

4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил) бутанон (ННК)

СНз

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

I

N.

Никотин

4-(метилнитрозамино)-4-(3-пиридил) бутанол (ННА)

Норникотин

4-(метилнитрозамино)-4-(3-пиридил)-1-бутанол (изо-ННАЛ)

Рисунок 1. Алкалоиды табака и их ^нитропроизводные [по 38].

N

N

N

легкого, а не плоскоклеточный ороговевающий рак, как это было после введения бенз(а)пирена. Существенно, что для получения опухолей легкого с помощью этого канцерогена его приходилось вводить внутрилегочно, причем адсорбированным на фагоцитируемых частицах [2], а ННК для этой цели можно вводить в виде раствора внутрибрюшинно. Иными словами, в отличие от бенз(а)пирена, ННК обладает тропностью к альвеолярному легочному эпителию. Предполагается, что одной из причин этого служат особенности метаболизма ТСНА в клетках альвеол. Как известно, эти соединения являются проканцерогенами и нуждаются в активации ферментными системами клетки.

Основную роль в биологической активации и детоксикации ТСНА играют ферменты системы микросомных монооксигеназ, причем у человека основной активирующей изоформой для ННН является CYP2A6, а для ННК — CYP2A13 и 2В6 [9]. CYP2A13 метаболизирует ННК в 300 раз активнее, чем CYP2A6, несмотря на 93,5% сходство структуры. У человека эта изоформа экспрессируется в эпителии дыхательного тракта. Активные метаболиты ННН и ННК нейтрализуются в основном ферментами, связывающими их с глюкуроновой кислотой. Считается, что соотношение активности активирующих и детоксицирующих ферментов в клетке является основой ее чувствительности к ТСНА [17; 18].

Метаболическая активация ННК до метаболитов, метилирующих ДНК у грызунов и приматов, происходит путем а-гидроксилирования с образованием 4-оксо-

4-(3-пиридил)бутаноловой кислоты и 4-гидрокси-4-(3-пиридил)бутаноловой кислоты. Конечными алкилирую-щими метаболитами ННК и ННН являются гидроокись диазометана и ион диазония. Последний, метилируя ДНК, образует аддукты, в основном О6-метил-дезоксигуанозин

(O6-methyl-dGuo), 7-метил-дезоксигуанозин (7-теШу1-dGuo) и О4-метил-дезокситимидин (O4-methyl-dThd). Эти аддукты обнаруживаются и в опухолях легкого мышей, индуцированных ПАУ, т. е. не являются особенностью действия ТСНА.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Точно так же локализация повреждений ДНК, вызываемых ТСНА, и тип возникающих при этом мутаций не дают оснований для объяснения способности этих канцерогенов индуцировать, в отличие от ПАУ, преимущественно аденокарциномы. В частности, мутации онкогена K-RAS и супрессора опухолевого роста р53 характерны для опухолей легкого различного происхождения, в том числе индуцированных в эксперименте канцерогенами обоих типов. Они возникают чаще в аденокарциномах (30—40%), но обнаруживаются и в опухолях другого гистологического строения. Мутации K-RAS локализуются чаще всего в 12-м кодоне, реже в 13-м и 61-м и характеризуются трансверсиями G^T, приводящими к замене глицина (GGT) на цистеин (TGT) или валин ^ТТ) [9].

Мутации р53 также обнаруживаются примерно в 40% опухолей легкого человека, причем у курящих чаще в виде трансверсий G^T. Они локализуются в «горячих точках» — кодонах 157, 158, 245, 248, 249 и 273. Этот тип мутаций индуцируется не только ТСНА или ПАУ, но и акролеином, количество которого в табачном дыме превышает содержание ПАУ [9]. Вопрос, почему очень слабый канцероген акролеин вызывает в ДНК клеток легкого такие же мутации, как и диолэпоксиды ПАУ, пока остается открытым.

Все приведенные данные не дают убедительного объяснения «тропности» ТСНА к клеткам альвеолярного эпителия, которые образуют аденокарциномы. Вероятнее всего, это зависит от повышенного уровня образования и длительности персистирования в них конечных электро-

фильных метаболитов. Причины различий по гистологическому строению опухолей легкого среди курящих новые сигареты (по сравнению с сигаретами предыдущих поколений) могут быть связаны не только с изменением соотношения ПАУ/ТСНА. Например, в табачной смоле, количество которой уменьшено в новых сигаретах, могут содержаться соединения, ингибирующие метаболическую активацию ТСНА, но не ПАУ. Уменьшение количества смолы в этом случае может уменьшить степень ингибирования метаболической активации ТСНА. Это предположение находится в соответствии с данными экспериментов, в которых цельный табачный дым или экстракты его твердой фазы ингибировали метаболизм ТСНА и их мутагенность в различных тест-системах. Другим фактором может быть то, что низкое содержание никотина в новых сигаретах заставляет курильщика выкуривать их в большем количестве, в результате чего он получает за одну достаточную дозу никотина большую дозу канцерогенных ТСНА. Не исключено также, что «мягкие» сигареты позволяют глубже затягиваться, т. е. дым лучше доходит до альвеол.

Кроме того, как в свое время в отношении ПАУ, представляет большой интерес вопрос об индивидуальной чувствительности к канцерогенным ТСНА. Как уже упоминалось, основная роль здесь отводится изучению генетического полиморфизма ферментов активации / детоксикации. В частности, в недавно проведенных кристаллографических исследованиях выявлен один из молекулярных механизмов различий в наследуемом типе метаболической активации ТСНА [19]. Было показано, что кинетика a-гидроксилирования ННК цитохромом P450 2A13 определяется его ориентацией по отношению к активному центру цитохрома. Она определяется наличием всего одного полярного аминокислотного остатка Asn297, который связывается водородной связью с пиримидиновым кольцом ННК и ориентирует его под оптимальным углом к активному центру. Если в результате мутации Asn297 меняется на Ala297, реакция активации ННК замедляется в 4—5 раз, т. к. изменяется ориентация кольца по отношению к активному центру.

В 2009 г. S. S. Hecht и его коллеги — наиболее авторитетные исследователи ТСНА показали, что содержание метаболитов ННК в сыворотке крови больных РЛ статистически значимо выше, чем у здоровых курильщиков соответствующих возраста и длительности курения, и что только уровень этого биомаркера строго коррелирует с риском развития заболевания. Существенно, что в этом исследовании у больных с аденокарциномой легкого содержание метаболитов ННК в сыворотке было выше, чем при других гистологических формах [20; 21]. Очевидно, что, если это связано с генетическим полиморфизмом метаболизирующих ферментов, их способность активировать ТСНА изменена не только в легких, но и во всех клетках организма, что дает повышенный уровень биомаркеров в плазме.

Вместе с тем существуют данные, позволяющие поставить под вопрос исключительную роль ТСНА в генезе опухолей табачного происхождения. Во-первых, хорошо известно, что на клетку действуют не отдельные компоненты табачного дыма, а комплекс из нескольких тысяч соединений, среди которых, по данным ISO (International

Standartisation Office), 63 обладают канцерогенными свойствами: 10 ПАУ, 8 ТСНА и 45 прочих [22]. Наиболее активные из них приведены ниже, а их вклад в канцерогенный риск для опухолей всех локализаций — на рис. 2. Основные канцерогены табачного дыма (по [23]):

• альдегиды, и продукты, сгорания: 1,3-бутадиен, акри-лонитрил, ацетальдегид, бензол, ацетамид, формальдегид, уретан, винилхлорид;

• металлы: хром шестивалентный, кадмий, мышьяк, никель, свинец, бериллий;

• N-нитрозамины: N-нитрозонорникотин, N-нитро-

зопирролидин, 4-(№нитрозометиламино)-1-(3-пи-ридил)-1-бутанон (ННК), N-нитрозодиметиламин, N-нитрозодиэтиламин, ^нитрозо-^дибутиламин,

N-нитрозоэтил-метиламин, N-нитрозодиэаноламин, N-нитрозопиперидин, №нитрозо-№пропиламин;

• ПАУ: бенз(а)пирен, дибенз(аД)пирен, бензЦ)флуоран-тен, бенз(а)антрацен, дибенз(а,^антрацен, 2-амино-нафталин, бенз(Ь)флуорантен, бенз(к)флуорантен, индено(1,2,3-с^)пирен, 7Н-дибенз(с,д)-карбазол,

5-метилхризен, хризен, дибенз^,^акридин, ди-бенз^^акридин;

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

• различного происхождения: гидразин, ДДТ, аминоби-фенил.

Помимо так называемых полных канцерогенов, способных вызывать у животных опухоли при введении в чистом виде, табачный дым содержит также и промотор-ные соединения, которые способствуют выживанию и пролиферации первично трансформированных клеток. В частности, такой способностью обладает и сам никотин, ингибирующий апоптоз. Большую роль в возникновении опухолей легкого играют содержащиеся в дыме оксиданты — свободные радикалы и перекисные соединения, которые путем свободнорадикального окисления могут участвовать как в индукции, так и в промоции опухолевого процесса [24].

Во-вторых, существуют данные экспериментов, ставящие под сомнение ведущую роль ТСНА в генезе опу-

происхождения

Рисунок 2. Относительный вклад канцерогенных составляющих табачного дыма в риск возникновения опухолей всех локализаций [по 23].

холей у курящих [25]. Как известно, мутагенез является одним из главных первичных событий в цепи реакций химического канцерогенеза. В связи с этим генотоксические канцерогены проявляют мутагенные свойства в различных тестах. Наиболее изученным и чувствительным является тест Эймса. На этой модели проканцеро-генные соединения активируются ферментами микро-сом млекопитающих, а мутагенный эффект учитывается на специально сконструированных клетках сальмонеллы, у которых канцерогенные метаболиты вызывают обратные мутации по типу замены пар оснований или сдвига рамки считывания. В этом тесте для индукции мутаций у наиболее чувствительной к ННК линии сальмонеллы ТА1535 требуется около 200 мкг этого соединения, что соответствует его содержанию в 2985 стандартных сигаретах Kentucky 1R4F [26]. Такой же мутагенный эффект дает 100 мкг конденсата табачного дыма, получаемого при выкуривании всего сотой доли одной стандартной сигареты. Следовательно, мутагенный эффект конденсата табачного дыма не определяется содержанием в нем ННК. Этот вывод подтверждается еще и тем, что снижение содержания ТСНА в табаке не приводит к снижению мутагенности дыма изготовленных из него сигарет. В наших исследованиях значительный мутагенный эффект в тесте Эймса был получен при исследовании экстракта твердой фазы дыма сигарет, изготовленных из душистых трав и не содержащих табака [27].

В экспериментах по индукции опухолей у животных ТСНА привлекли внимание исследователей своей способностью вызывать у них, в отличие от других канцерогенов, аденокарциномы легкого. Выяснилось, однако, что этот эффект достигается у мышей, крыс и хомяков в дозах, многократно превышающих те, которые получает человек при курении. Для индукции опухолей животным вводят внутрибрюшинно однократно 2,5—10 мкм чистого ННК, что соответствует его содержанию в 3700— 14 800 обычных американских сигарет. В экстраполяции на 70-килограммового человека это составляет от 22 дэ 87 млн таких сигарет [28]. Злостный курильщик, выкуривающий 3 пачки сигарет в день, выкуривает за 40 лет примерно 900 000 сигарет, в которых суммарно содержится всего несколько процентов ННК, необходимого для получения карцином у мышей (в пересчете на 1 кг массы тела). В средней рыночной американской сигарете содержится около 182 нг N-нитрозоанатабина (НАТ), 158 нг ННН и 135 нг ННК. Даже если предположить, что ННН и НАТ — более слабые канцерогены, обладают у человека такой же активностью, как ННК, все равно для индукции опухоли на основании данных, полученных на грызунах в такого рода экспериментах, человек должен был бы выкуривать до 40 пачек сигарет в день в течение 40 лет [29]. Все эти расчеты, конечно, более чем условны, так как в них не учитывается известное положение химического канцерогенеза о том, что «время компенсирует дозу», т. е. что многократное дробное введение агента намного эффективнее массированного однократного, а также что эффект соединения, введенного в чистом виде, чаще всего не сравним с его действием в составе сложного комплекса.

Известно также, что первичная реакция активации ННК, а именно его a-гидроксилирование, происходит в микросомах альвеолярных клеток человека значитель-

но менее интенсивно, чем в таких же клетках у грызунов [30].

Кроме того, на различных экспериментальных моделях как in vitro, так и in vivo показано, что активация ТСНА ингибируется никотином, котинином, цельным сигаретным дымом и водным раствором табачной смолки [31]. Это приводит к значительному снижению образования аддуктов ННК в тканях и уменьшению его мутагенного эффекта как в микробной системе, так и на клетках млекопитающих. Примечательно, что способностью снижать канцерогенный потенциал ННК обладал и водный раствор из корпускулярной фазы дыма сигарет, очищенных от никотина и его производных [32]. По-видимому, список ингибиторов метаболизма ТСНА, содержащихся в дыме, не исчерпывается приведенными выше соединениями и продуктами.

Эксперименты с введением отдельных ТСНА стали вызывать сомнения в части своей адекватности для экстраполяции на курильщиков еще и после того, как стало известно, что многие ингредиенты табака или изделий на его основе существенно ингибируют эффект ТСНА. Так, канцерогенный эффект ННК, введенного в ротовую полость животных вместе с экстрактом жевательного табака, был значимо ниже эффекта чистого ННК в той же дозе. Добавление к ННК экстракта твердой фазы табачного дыма или ингаляция животных табачным дымом в дополнение к ННК существенно снижали его канцерогенный эффект [33]. В других экспериментах наблюдали примерно равное по частоте возникновение опухолей легкого у животных, ингалированных фильтрованным или не фильтрованным табачным дымом, хотя в первом случае он содержал в 10 раз меньше ННК, чем во втором [34]. Аналогичный результат дали эксперименты с ингаляцией животным дыма от сигарет из табака с низким и высоким содержанием ТСНА [35], равно как и с нанесением на кожу мышей конденсата дыма такого рода сигарет.

Таким образом, действующая доза ННК и его метаболитов в клетках значительно ниже той, которая определяется физико-химическими методами в дыме. Сомнения в исключительной роли ННК в легочном канцерогенезе добавляют и эксперименты с фенитилизоцианатом — соединением, которое ингибирует легочный канцерогенез, вызываемый у крыс и мышей введением ННК, но не влияет на канцерогенный эффект цельного табачного дыма [36].

В заключение следует отметить, что ТСНА являются интересным объектом для изучения механизмов химического канцерогенеза у человека. Большой интерес представляет также изучение результатов ограничения содержания в табачных изделиях отдельных канцерогенов в плане изменения частоты развития опухолей различной локализации и их гистологического спектра. В то же время складывается впечатление, что мероприятия по сокращению содержания ТСНА, предлагаемые международными организациями [37], вряд ли будут более эффективными, чем упоминавшиеся в начале данного обзора результаты ограничения содержания смолы и никотина. В силу своей многофакторности табачный канцерогенез может быть преодолен только полным отказом от потребления табака.

ЛИТЕРАТУРА

1. Doll R., Hill A. B. Smoking and carcinoma of the lung; preliminary report // Br. Med. J. — 1950. — Vol. 2, N 2. — P. 739—748.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

2. Шабад Л. М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. — М.: Медицина, 1967. — С. 381.

3. Wu X. Genetic susceptibility to tobacco-related cancer // Oncogene. — 2004. — Vol. 23. — P. 6500—6523.

4. WHO Technical Series / Geneva, 1979. — Vol. 636. — P. 79.

5. Risks associated with smoking cigarettes with low machine-measured yields of tar and nicotine // US National Cancer Monograph. — 2001. — Vol. 13. — P. 1—235.

6. Tobacco Smoke and Involuntary Smoking // IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. — 2004. — Vol. 83. — P. 1—1470.

7. Cigarette smoking and changing trends of lung cancer incidence by histological subtype among Chinese male population / Tse L. A., Mang O. W., Yu I. T., Wu F., Au J. S., Law S. C. // Lung Cancer. — 2009. — Vol. 66, N 1. — P. 22—27.

8. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Smokeless tobacco and some tobacco-specific N-nitro-samines // IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks. Hum. — 2007. — Vol. 89. — P. 1—592.

9. Hecht S. S. Progress and Challenges in Selected Areas of Tobacco Carcinogenesis // Chem. Res. Toxicol. — 2008. — Vol. 21, N 1. — P. 160—171.

10. Trends in lung cancer incidence by histological type in Osaka, Japan / Toyoda Y., Nakayama T., Ioka A., Tsukuma H. // Jpn. J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 38, N 8. — P. 534—539.

11. Tricker A. R., Preussmann R. The occurrence of N-nitroso compounds [corrected] in zarda tobacco // Canc. Lett. — 1988. — Vol. 42. — P. 113—118.

12. Quantitation of urinary metabolites of a tobacco-specific lung carcinogen after smoking cessation / Hecht S. S., Carmella S. G., Chen M., Dor Koch J. F., Miller A. T., Murphy S. E., Jensen J. A., Zimmerman C. L., Hatsukami D. K. // Cancer. Res. — 1999. — Vol. 59. — P. 590—596.

13. Assessment of major carcinogens and alkaloids in the tobacco and mainstream smoke of USSR cigarettes / Djordjevic M., Sigoun-tos C. W., Hoffmann D., Brunnemann K. D., Kagan M. R., Bush L. P., Safa-ev R. D., Belitsky G. A., Zaridze D. G. // Int. J. Cancer. — 1991. — Vol. 47, N 3. — Р. 348—351.

14. Variation within global cigarette brands in tar, nicotine, and certain nitrosamines: analytic study / Gray N., Zaridze D., Robertson C., Krivosheeva L., Sigacheva N., Boyle P. // Tobacco Control. — 2000. — Vol. 9, N 3. — P. 351.

15. Determination of carcinogenic tobacco-specific nitrosamines in mainstream smoke from U.S.-brand and non-U.S.-brand cigarettes from 14 countries / Wu W., Zhang L., Jain B., Ashley D. L., Watson C. H. // Nicotine. Tob. Res. — 2005. — Vol. 7, N 3. — P. 443—51.

16. O'Connor R. J., Hurley P. J. Existing technologies to reduce specific toxicant emissions in cigarette smoke // Tob. Control. — 2008. — Vol. 17. — P. 39—48.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

17. Analysis of CYP2A contributions to metabolism of 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone in human peripheral lung microsomes / Brown P. J., Bedard L. L., Reid K. R., Petsikas D., Massey T. E. // Drug Metab. Dispos. — 2007. — Vol. 35, N 11. — P. 2086—2094.

18. Extensive metabolic activation of the tobacco-specific carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone in smokers / Stepanov I., Upadhyaya P., Carmella S. G., Feuer R., Jensen J., Hatsukami D. K., Hecht S. S. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. PreVol. — 2008. — Vol. 17, N 7. — Р. 1764—1773.

19. Schlicht K. E., Berg J. Z., Murphy S. E. Effect of CYP2A13 active site mutation N297A on metabolism of coumarin and tobacco-specific nitrosamines // Drug Metab. Dispos. — 2009. — Vol. 37, N 3. — P. 665—671.

20. A prospectively measured serum biomarker for a tobacco-specific carcinogen and lung cancer in smokers / Church T. R., Anderson K. E., Caporaso N. E., Geisser M. S., Le C. T., Zhang Y., Benoit A. R., Carmella S. G., Hecht S. S. // Cancer Epidemiol. Biomarkers PreVol. — 2009. — Vol. 18, N 1 — P. 260—266.

21. Urinary levels of tobacco-specific nitrosamine metabolites in relation to lung cancer development in two prospective cohorts of cigarette smokers / Yuan J. M., Koh W. P., Murphy S. E., Fan Y., Wang R., Carmella S. G., Han S., Wickham K., Gao Y. T., Yu M. C., Hecht S. S. // Cancer Res. — 2009. — Vol. 69, N 7. — P. 2990—2995.

22. Levels of tobacco-specific nitrosamines and polycyclic aromatic hydrocarbons in mainstream smoke from different tobacco varieties / Ding Y. S., Zhang L., Jain R. B., Jain N., Wang R. Y., Ashley D. L., Watson C. H. // Cancer Epidemiol. Biomarkers PreVol. — 2008. — Vol. 17, N 12. — P. 3366—3371.

23. Fowles J., Dybing E. Application of toxicological risk assessment principles to the chemical constituents of cigarette smoke // Tobacco Control. — 2003. — Vol. 12. — P. 424—430.

24. Valavanidis A., Vlachogianni T., Fiotakis K. Tobacco smoke: involvement of reactive oxygen species and stable free radicals in mechanisms of oxidative damage, carcinogenesis and synergistic effects with other respirable particles. // Int. J. Environ. Res. Public Health. — 2009. — Vol. 6, N 2. — P. 445—462.

25. Brown B. G., Borschke A. J., Doolittle D. J. An Analysis of the Role of Tobacco-Specific Nitrosamines in the Carcinogenicity of Tobacco Smoke // Nonlinearity Biol. Toxicol. Med. — 2003. — Vol. 1, N 2. — P. 179—198.

26. Chemical and biological studies of a new cigarette that primarily heats tobacco. Part 1. Chemical composition of mainstream smoke / Borg-erding M. F., Bodnar J. A., Chung H. L., Mangan P. P., Morrison C. C., Risner C. H., Rogers J. C., Simmons D. F., Uhrig M. S., Wendelboe F. N., Wingate D. E., Winkler L. S. // Food Chem. Tox. — 1997. — Vol. 36. — P. 169—182.

27. Канцерогенные составляющие и мутагенный эффект бездымного табака и сигарет без табака / Кривошеева Л. В., Хитрово И. А., Белицкий Г. А., Левинский С. С., Сигачева Н. А., Зарид-зе Д. Г. // Вопр. онкол. — 2006. — № 14. — С. 427—432.

28. Rapid single-dose model for lung tumor-induction in A /J mice by 4-(methylnitrosamino)-l-(3-pyridyl)-l-butanone and the effect of diet / Hecht S. S., Morse M. A., Amin S., Stoner G. D., Jordan K. G., Choi C., Chung F. L. // Carcinogenesis. — 1989. — Vol. 10. — P. 1901—1904.

29. Dose-response relationship between O6-Methylguanine formation in Clara cells and induction of pulmonary neoplasia in the rat by 4-(methylnitrosamino)-l-(3-pyridyl)-l-butanone / Belinsky S. A., Foley J. F., White C. M., Anderson M. W., Maronpot R. R. // Cancer Res. — 1990. — Vol. 50. — P. 3772—3780.

30. Biotransformation of 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-bu-tanone in lung tissue from mouse, rat, hamster, and man / Richter E., Engl J., Friesenegger S., Tricker A. R. // Chem. Res. Toxicol. — 2009. — Vol. 22, N 6. — P. 1008—1017.

31. Use of precision-cut tissue slices in organ culture to study metabolism of 4-(methylnitrosamino)-l-(3—pyridyl)-1-butanone (NNK) and 4-(methylnitosamino)-l-(3-pyridyl)-1-bunaol (NNAL) by hamster lung, liver, and kidney / Richter E., Friesenegger S., Engl J., Tricker A. R. // Toxicology. — 2000. — Vol. 144. — P. 83—91.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

32. Inhibition of mutagenicity of N-nitrosamines by tobacco smoke and its constituents / Lee C. K., Fulp C., Bombick B. R., Doolittle D. J. // Mutat. Res. — 1996. — Vol. 367. — P. 83—92.

33. Induction of oral cavity tumors in F344 rats by tobacco-specific nitrosamines and snuff / Hecht S. S., Rivenson A., Braley J., DiBello J., Adams J. D., Hoffmann D. //Cancer Res. — 1986. — Vol. 46. — P. 4162—4166.

34. The carcinogenic potential of the gas phase of environmental tobacco smoke / Witschi H., Espiritu I., Maronpot R. R., Pinkerton K. E., Jones A. D. // Carcinogenesis. — 1997. — Vol. 18, N 11. — P. 2035—2042.

35. Rat subchronic inhalation study of smoke from cigarettes containing flue-cured tobacco cured either by direct-fired or heat-exchanger curing processes / Kinsler S., Pence D. H., Shreve W. K., Mosberg A. T., Ayres P. H., Sagartz J. W. // Inhal. Toxicol. — 2003. — Vol. 15, N 8. — Р. 819—854.

36. Witschi H., Espiritu I., Yu M., Willits N. H. The effects of pheneth-yl isothiocyanate, N-acetylcysteine, and green tea on tobacco smoke-induced lung tumors in strain A /J mice // Carcinogenesis. — 1998. — Vol. 19. — P. 1789—1794.

37. Mandated lowering of toxicants in cigarette smoke: a description of the World Health Organization TobReg proposal / Burns D. M., Dybing E., Gray N., Hecht S., Anderson C., Sanner T., O'Connor R., Djordjevic M., Dresler C., Hainaut P., Jarvis M., Opperhuizen A., Straif K. // Tobacco Control. — 2008. — Vol. 17, N 2. — P. 132—141.

38. Hecht S. S., Hoffmann D. Tobacco-specific nitrosamines, an important group of carcinogens in tobacco and tobacco smoke // Carcinogenesis. — 1988. — Vol. 9, N 6. — P. 875—884.

Поступила 21.01.2010

Gennadiy Alterovich Belitsky1, Leila Vladimirovna Krivosheyeva2, Irina Alexandrovna Khitrovo3, Victoria Kabilanovna Gasanova4, Marianna Gennadievna Yakubovskaya5

CARCINOGENIC TOBACCO-SPECIFIC N-NITROSOAMINES AND THE SAFE OGARETTE PROBLEM

1 MD, PhD, Professor, Leading Researcher, Laboratory of Chemical Carcinogenesis Mechanisms, Carcinogenesis Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)

2 DSc, PhD, Leading Researcher, Laboratory of Chemical Carcinogenesis Mechanisms, Carcinogenesis Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)

3 DSc, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Chemical Carcinogenesis Mechanisms, Carcinogenesis Research

Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)

4 DSc, Ph.D., Senior Researcher, Laboratory of Chemical Carcinogenesis Mechanisms, Carcinogenesis Research

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)

5 MD, PhD, Head, Laboratory of Chemical Carcinogenesis Mechanisms, Carcinogenesis Research Institute,

N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)

Address for correspondence: Belitsky Gennadiy Alterovich, Laboratory of Chemical Carcinogenesis Mechanisms, Carcinogenesis Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS, 24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation; e-mail: belitsga@gmail.com

This review describes mechanisms of action of carcinogenic tobacco-specific N-nitrosamines and their role in lung cancer development in smokers. The paper discusses efficacy of carcinogenic agent content restrictions in tobacco and smoking products.

Key words: tobacco smoking, lung cancer, tobacco-specific nitrosamines, polycyclic carbohydrates, metabolism.