CC BY
5DOI: 10.24412/1999-6780-2023-3-14-19
УДК: 616.594.171.2: 611.329: 616.348-002:612.017: 616-008.6
Для цитирования: Шевяков М.А., Тен М., Фролова Е.В., Митрофанов В.С., Берест Д.Г. Кандидоз пищевода v пациента с язвенным колитом на фоне иммунной дисфункции, ассоциированной с лечением озанимодом (клиническое наблюдение). 2023; 25 (3): 14-19.
DOI: 10.24412/1999-6780-2023-3-14-19
For citation: Shevyakov M.A., Ten M., Frolova E.V., Mitrofanov V.S., Berest D.G. Esophageal candidiasis in a patient with ulcerative colitis on the background of immune dysfunction associated with ozanimod treatment (clinical observation). 2023; 25 (3): 14-19. (In Russ). DOI: 10.24412/1999-6780-2023-3-14-19
Шевяков M.A. (профессор кафедры)*, Тен M. (зав. лаб. кафедры), Фролова Е.В. (зав. лаб.), Митрофанов В.С. (зав. отделением), Берест Д.Г. (зав. отделением)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (кафедра клинической микологии, аллеоголоии и иммунологии; НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина), Санкт-Петербург, Россия
Представлено описание клинического случая пациента 43-х лет, страдающего язвенным колитом среднетяжелого течения. Больной получал терапию основного заболевания согласно принятым стандартам лечения воспалительных заболеваний кишечника - месалазин и преднизолон в рекомендуемых дозировках. Однако терапия не привела к индукции ремиссии колита, и пациенту был назначен генно-инженерный биологический препарат озанимод в индукционном и поддерживающем режимах в суточной дозе 0,92 мг в сутки в течение одного года. Лечение озанимодом также не вызвало стойкой ремиссии колита, но осложнилось рецидивирующим кандидозом пищевода и развитием стойкой умеренной лейкопении.
Ключевые слова: озанимод, кандидоз пищевода, иммунная дисфункция, язвенный колит, Candida
ESOPHAGEAL CANDIDIASIS IN A PATIENT WITH ULCERATIVE COLITIS ON THE BACKGROUND OF IMMUNE DYSFUNCTION ASSOCIATED WITH OZANIMOD TREATMENT (CLINICAL OBSERVATION)
Shevyakov M.A. (professor of the department), Ten M. (head of the department's laboratory), Frolova E.V. (head of the laboratory), Mitrofanov V.S. (head of the clinical department), Berest D.G. (head of the clinical department)
North-Western State Medical University named after l.l. Mechnikov (Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology; Kashkin Research Institute of Medical Mycology), St. Petersburg, Russia
A 43-year-old patient with moderate-severe ulcerative colitis (ulcerative colitis) has been described. The patient received the therapy of the underlying disease according to the acceptedstand-ards of treatment of inflammatory bowel diseases - mesalazine and prednisolone at the recommended doses. However, treatment did not induce colitis remission, and the patient was prescribed the genetically engineered biological drug ozanimod in induction and maintenance regimens at a daily dose of 0,92 mg per day for one year. Treatment with ozanimod also did not induce sustained remission of colitis, but was complicated by recurrent esophageal candidiasis and persistent moderate leukopenia.
Key words: ozanimod, esophageal candidiasis, immune disfunction, ulcerative colitis, Candida
ВВЕДЕНИЕ
Успехи иммуносупрессивной терапии воспалительных заболеваний кишечника сопровождались увеличением числа пациентов с оппортунистическими инфекциями. К сожалению, средства генноинженерной биологической терапии (ГИБТ) также обладают определенным ятрогенным потенциалом в
Контактное лицо: Шевяков Михаил Александрович, e-mail: shevyakov@inboxru
плане развития иммунной дисфункции и повышения риска оппортунистических инфекций [1].
Озанимод - пероральный иммуносупрессант, средство группы ГИБТ, используемый в качестве индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита средней или среднетяжелой степени тяжести, одобрен FDA в марте 2020 г.
Озанимод является ингибитором рецепторов сфингозин-1-фосфата и имеет высокую аффинность к сфингозин1-фосфат рецепторам 1 и 5 (S1P1R) лимфоцитов, блокируя необходимые сигналы к их высвобождению из периферических лимфатических тканей, вызывая уменьшение их количества в циркулирующей крови. Под воздействием озанимода секвестрированные лимфоциты остаются в лимфатических тканях, предотвращается их попадание в места иммуноопосредованного воспаления, в том числе толстую кишку. Последнее способствует уменьшению воспаления при язвенном колите [2].
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
В мае 2023 г. 43-летний пациент поступил в микологическую клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова для лечения кандидоза пищевода. Предъявлял жалобы на эпизодические затруднения глотания и ощущения «кома в горле», редко - на наличие прожилок крови в стуле, а также периодические ложные позывы к дефекации.
Анамнез заболевания: считает себя больным с 2016 г. (около 7 лет), когда впервые отметил частые позывы к дефекации (до 8 раз в сутки), появление алой крови в кале. С вышеперечисленными жалобами обратился в поликлинику по месту работы (г. Санкт-Петербург). При фиброколоноскопии (ФКС), выполненной в 2017 г., обнаружены множественные эрозии прямой кишки и воспалительные изменения в сигмовидной кишке, при морфологическом исследовании биоптатов выявлен «хронический колит с разрастанием грануляционной ткани». Установлен диагноз: язвенный колит, впервые выявленный, среднетяжелое течение, левосторонне поражение. Назначена терапия: месалазин - 3 г/сут., преднизолон (дозировка не уточнена), а также топические ректальные глюкокортикостероиды. Лечение переносил удовлетворительно, на его фоне отмечал положительную динамику. Выписан с рекомендациями: месалазин - 2 г в сутки. В ближайший месяц у пациента был диагностирован рецидив язвенного колита, в связи с чем доза месалазина повышена до 2,5 г в сутки. Данной терапии больной придерживался до 2019 г., хотя до 3-х раз в год отмечал рецидивы, характерные для язвенного колита.
В 2019 г. пациенту рекомендовали лечение с применением средства ГИБТ - озанимод в рамках клинических исследований 3 фазы препарата. На фоне терапии озанимодом (92 мг в сутки) в индук-
ционном и поддерживающем режимах наблюдал улучшение, особенно в первые 6 месяцев лечения. Одновременно получал месалазин (2-2,5 мг в сутки). При ФКС от декабря 2019 г.: слизистая оболочка толстой кишки не изменена, гиперемия нижнеампулярного отдела прямой кишки, нестойкая ремиссия язвенного колита.
В ноябре 2020 г. на фоне продолжающейся терапии озанимодом отмечал выраженное обострение заболевания (диарея - до 5-6 раз в сутки с примесями крови, ложные позывы - 3 раза в день). В ноябре 2020 г. была выполнена ФКС: множественные эрозии селезёночного изгиба, нисходящего отдела толстой кишки и прямой кишки Дополнительно к оза-нимоду был назначен 14-ти дневный курс ме-тилпреднизолона в таблетках (40 мг/сут.), с клиническим улучшением, с отменой метилпреднизолона в феврале 2021 г., одновременно получал месалазин перорально (3 г в сутки). Также в 2020 г. у больного появились жалобы на значительную изжогу, отрыжку и дискомфорт в эпигастрии после еды. Проведено лечение ингибиторами протонной помпы (рабепра-зол - 20 мг/сут., 4 недели).
В июне 2021 г. при плановой ФКС выявлено характерное для колита поражение нижнеампулярного отдела прямой кишки (гиперемия, отек), пациент терапию не менял. При ФКС в сентябре 2021 г. зарегистрирована полная клинико-эндоскопическая ремиссия заболевания (больной продолжал получать озанимод и месалазин 3 г/сут. в таблетках).
В декабре 2021 г. выполнена плановая фибро-гастродуоденоскопия (ФГДС): эндоскопическая картина диффузного катарального гастрита, впервые выявлен кандидозный эзофагит 2 ст. Рекомендовано лечение капсулами флуконазола (150 мг) курсом 15 дней; эндоскопический и лабораторный контроль терапии кандидоза пищевода не проводили.
В январе 2022 г. ввиду прекращения клинических исследований препарата пациент перестал принимать озанимод. Поскольку клинически полную ремиссию больной не отмечал, к основной терапии месалазином в таблетках (3 г в сутки) были добавлены пробиотик, а также ректальные клизмы месала-зина (2 г) дважды в день. Эти меры также не привели к ремиссии язвенного колита, и пациент принял решение лечиться самостоятельно лечебным голоданием в течение 7 дней. На 8-е сутки голодания наблюдал выраженное обострение основного заболевания и в дальнейшем вернулся к терапии месала-зином в таблетках (4 г в сутки) и в виде клизм (4 г/60 мл) ежедневно, длительно.
При плановой ФГДС в поликлинике по месту работы в феврале 2023 г. вновь выявили признаки кандидоза пищевода. Также обнаружили эндоскопические признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и хронического гастрита с очаговой
атрофией слизистой оболочки антрального отдела желудка. Пациенту вновь провели терапию пероральным флуконазолом (150 мг в сутки, 2 недели) и рекомендовали госпитализацию в микологическую клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова для контрольного обследования и определения дальнейшей тактики ведения.
Результаты обследования в микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
При ФГДС от 31.05.23 г.: грушевидные синусы - без особенностей. Пищевод: устье - на 15 см от резцов, интубируется без усилий. Пищевод свободно проходим. В просвете - без содержимого. Слизистая оболочка его бледно-розовая. Визуализируются единичные очаги гликогенного акантоза диаметром до 2 мм. Перистальтика прослеживается. Кардия смыкается не полностью. «Z» линия неравномерная, с очагами эпителизации до 2-3 мм и очагами гиперплазированного эпителия до 3 мм по боковым стенкам -при детальном осмотре определяется кардиальный тип эпителия, контактная ранимость отсутствует. «Z» линия расположена на 40 см от резцов, совпадает с зоной пищеводно-желудочного перехода (определена по палисаду сосудов и проксимальному краю желудочных складок), уровень ножек диафрагмы -на 41 см от резцов. При осмотре на инверсии складка Губарева не полностью обхватывает эндоскоп, угол Гиса выражен. Фибринозных белых наложений, характерных для кандидоза, не выявлено. Желудок: форма обычная. В просвете натощак - вспененная слизь; густая желчь с хлопьями в небольшом количестве - удалена через эндоскоп. Слизистая оболочка умеренно диффузно гиперемирована в антруме, желудочные поля отечны, ямки не расширены, без вязкой слизи и ранимости. Собирательные венулы визуализируются в дне и теле (RAC+). Типы эпителия соответствуют отделам. При детальном осмотре субкардиального отдела, дна и тела определяются очаги фовеолярной гиперплазии эпителия диаметром 1-2 мм; единичные полипы фундальных желез диаметром до 2 мм (FGP), не требующие удаления и наблюдения; очаги гиперплазии из ECL-клеток; в слизистой оболочке антрального отдела определяются очаги неметапластической атрофии (закрытый тип С1 по кл. Kimura-Takemoto), бледно-розовые очаги кишечной метаплазии (метапластической атрофии) размером 1-2 мм, эрозии размером 2-3 мм под фибрином гематином, точечные геморрагии и очаги эпителизации до 2-3 мм. При осмотре в узкоспектральном режиме NBI определяются признаки кишечной метаплазии: светло-голубые гребни LBC sign (light blue crests) и накопления липидных частиц (белесоватые полупрозрачные субстанции) WOS sign (white opaque substance). Складки расположены типично, расправляются при инсуффляции. Угол желудка формируется правильно. Перистальтика прослежи-
вается. Привратник сомкнут, свободно проходим. Двенадцатиперстная кишка: луковица округлой
формы. Слизистая оболочка розовая, бархатистая. Постбульбарные отделы: слизистая оболочка розовая, бархатистая. В просвете определяется небольшое количество прозрачной желчи. Двенадцатиперстная кишка осмотрена до нижнегоризонтальной ветви. Продольная складка и БДС типичного вида. Выполнен осмотр в узкоспектральном режиме (NBI) с оптическим увеличением: нарушения рельефа нет. Заключение: эндоскопическая картина эрозивной антральной гастропатии; быстрый уреазный тест на Helicobacter pylori отрицательный.
Культуральное исследование биоптата пищевода на микромицеты от 02.06.23 г.: скудный рост бактериальной кокковой микробиоты и рост Candida albicans - 102 КОЕ. Микроскопическое исследование биоптата пищевода на микромицеты от 29.05.23 г.: эпителий пластами клеток в поле зрения, элементы микромицета не обнаружены, нейтрофилы - 0-2, бактериальная биота - кокковая скудная.
Микроскопия соскоба с языка: элементы мик-ромицетов не выявлены. Посев тампона с зева - роста Candida нет.
Колоноскопия от 31.05.23 г.: перианальная область - без особенностей, без мацерации и гиперемии. При пальцевом исследовании: сфинктер ануса в тонусе, патологические образования не пальпируются. Эндоскоп при помощи ручного пособия проведен до терминального отдела подвздошной кишки на 15 см, слизистая оболочка которой розовая, бархатистая, в дистальном отделе визуализируются единичные лимфоидные фолликулы. Баугиниева заслонка губовидной формы, устье ее сомкнуто, ориентировано в купол слепой кишки. Просвет всех осмотренных отделов не деформирован, в нем содержится небольшое количество промывной жидкости, окрашенной желчью - аспирировано эндоскопом, фрагменты клетчатки. Сигмовидная кишка подвижна. Гаустрация типичная. Тонус сохранен. Сосудистый рисунок сохранен. Складки выражены, хорошо расправляются при инсуффляции. Слизистая оболочка слепой, восходящей ободочной, поперечноободочной, нисходящей ободочной, сигмовидной, прямой кишки розовая, блестящая. Спонтанная и контактная кровоточивость не определяется. При инверсионном осмотре: внутренние геморроидальные узлы не увеличены. Заключение: эндоскопическая картина без патологии; с учётом анамнеза - язвенный колит в состоянии ремиссии.
Ультразвуковое исследование брюшной полости от 29.05.23 г., заключение: диффузное незначительное увеличение печени; деформация желчного пузыря; изменения поджелудочной железы.
При исследовании крови на сахар, показатели липидного обмена, мочевую кислоту, общий билирубин, АСТ и АЛТ - без отклонений от нормы.
Исследование иммунного статуса от 30.05.23 г.: лейкоциты - 2,8х109/л (норма - 4-9х109/л); Т-хелперы (CD3+CD4+): 34% (норма - 35-50%), 0,505х109/л (норма - 0,580-1,300х109/л); NK (естественные киллеры) (CD3-CD56+): 5% (норма - 817%), 0,074х109/л (норма - 0,120-0,370х109/л); ИРИ- 1,0 (норма - 1,5-2,6); коэффициент киллинга-23% (норма - 25-45%); ИФНа-индуцированный -82% (норма - 100-500%); ИФН у-индуцированный -686% (норма - 1000-5000%). Заключение: снижены показатели клеточного и врожденного иммунного ответа: снижено абсолютное число Т-хелперов, естественных киллеров, снижена продукция интерферо-на-а и интерферона-у, снижена киллерная активность нейтрофилов; уровни иммуноглобулинов пределах возрастной нормы.
Пациент выписан с диагнозом: Язвенный колит, левостороннее поражение, хроническое рецидивирующее течение, ремиссия (индекс Мейо 0 баллов). Рецидивирующий кандидоз пищевода, ремиссия. Иммунная дисфункция по типу умеренной лейкопении с дефектами фагоцитоза, воспаления и цитотоксичности.
ОБСУЖДЕНИЕ
Эффективность и безопасность озанимода изучали согласно правилам надлежащей клинической практики. Так, в фазе 3 мультицентрового рандомизированного двойного исследования этот препарат был изучен в качестве средства индукционной и поддерживающей терапии у пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом [1]. В первый индукционный период продолжительностью 10 недель больные получали озанимод в дозе 1 мг в сутки или плацебо. В первой когорте лечение назначали двойным слепым методом, во второй когорте -открытым методом. Через 10 недель пациенты с клиническим ответом на озанимод были рандомизированы в 52-недельное исследование (поддерживающая терапия). Больные получали или озанимод, или плацебо. В качестве первичной конечной точки рассматривали процент пациентов в клинической ремиссии, вторичных конечных точек - эндоскопическую и гистологическую ремиссию. В индукционную фазу исследования включили 645 пациентов, а в фазу поддерживающей терапии - 457. Частота наступления клинической ремиссии была достоверно выше в группах озанимода (в сравнении с плацебо) как в индукционную фазу (18,4% vs. 6,0%, P<0,001), так и в поддерживающую фазу (37,0% vs. 18,5%, P<0,001). Частота наступления гистологической и эндоскопической ремиссии также была выше
на фоне терапии озанимодом. Таким образом, озанимод является препаратом ГИБТ с доказанной эффективностью в лечении язвенного колита. В то же время при исследовании безопасности озанимода выявили риск серьезных нежелательных явлений, в частности гепатотоксичности. Для озанимода показан риск повышения уровня печеночных трансами-наз (АЛТ в 5 раз выше нормы). Установлено, что повышение большинства сывороточных трансами-наз носит временный характер и не требует прекращения терапии [3]. У большинства пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови снижается в 3 раза со 24 недели от начала лечения озанимодом (фактором риска при этом признаны известные в анамнезе тяжелые заболевания печени) [4]. Также был отмечен повышенный риск инфекций: при приеме озанимода возможна обратимая лимфоцитопения. При этом у пациентов чаще наблюдали инфекции верхних дыхательных путей, реже - инфекции мочеполовой системы, а также вирусные инфекции, например herpes zoster. Немаловажно, что инфекции у больных, принимающих озанимод, могут быть жизнеугрожающими (например, криптококковый менингит, дис-семенированная криптококкоз) [5]. Со стороны нервной системы у пациентов отмечали спутанность сознания, нарушения памяти, депрессию, изменения поведения, изменение мышечной силы, более выраженное на 1 стороне тела, чем на другой, затруднения речи или мышления, нарушения равновесия или зрения [6]. Спектр нежелательных явлений, выявленных при изучении безопасности озанимода, определил противопоказания к назначению: непереносимость озанимода или его компонентов; пациенты с высоким риском заражения оппортунистическими инфекциями, включая иммунокомпрометиро-ванных лиц, например, находящихся на терапии иммуносупрессорами или иммуномодулирующими препаратами, больные после пересадки костного мозга или лучевой терапии, а также с такими заболеваниями, как иммунный дефицит; тяжелые активные инфекции, включая активные хронические бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, такие как гепатиты и туберкулез; известные в анамнезе активные онкологические заболевания (кроме базальноклеточной карциномы); беременность и женщины детородного возраста, не использующие эффективную контрацепции [7].
В приведенном нами клиническом наблюдении показано, что длительное лечение озанимодом может осложниться развитием иммунной дисфункции с микотическим поражением пищевода. Наш пациент получал озанимод несколько месяцев, в основном в комбинации с месалазином - противовоспалительным препаратом преимущественно местного действия. Нельзя не обратить внимание на наличие у этого пациента признаков и факторов риска гастро-
эзофагеального рефлюкса, который может нарушить систему локальной антимикробной резистентности слизистой оболочки пищевода. Для терапии канди-доза пищевода был примерен флуконазол в суточной дозе 150 мг, курсом 15 дней. Этот стандартно используемый способ лечения кандидоза пищевода, как правило, эффективен, однако если микотическое поражение вызвано азолорезистентным штаммом микромицетов, то возможен неуспех терапии.
Стойкая иммунная недостаточность чаще всего ассоциирована с рецидивирующим течением канди-доза [8-10]. В случае с нашим пациентом было зарегистрировано как минимум два эпизода кандидоза пищевода. Последнее диктует необходимость наблюдения за больными данной категории с регулярным выполнением эндоскопических исследований пищевода с получением материала слизистой оболочки для морфологических и микологических исследований [11, 12]. У нашего пациента выявление скудного роста C. albicans при посеве биоптата слизистой оболочки пищевода было расценено как микотическая контаминация, поскольку не наблюдали типичной эндоскопической картины заболева-
ния (фибринозного эзофагита) и отсутствовал важнейший критерий диагностики кандидоза - псевдомицелий Candida при морфологическом исследовании материала слизистой оболочки.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Длительная терапия озанимодом может вызвать существенную лейкопению и нарушения иммунограммы. Одним из клинических проявлений этого варианта ятрогенной иммунной недостаточности может быть кандидоз пищевода [13]. В отношении пациентов, получающих препараты ГИБТ, нужно рекомендовать настороженность в плане возможных оппортунистических микотических инфекций. Больным с выявленным кандидозом пищевода необходимы контрольные ФГДС не реже 1-2 раз в год, а при выявлении рецидива кандидоза пищевода -назначение флуконазола перорально, из расчета суточной дозы не менее 3 мг флуконазола на один кг массы, продолжительностью не меньше 14 дней. При неуспехе терапии показано определение вида микромицета и его чувствительности к антимикотическим препаратам [14].
ЛИТЕРАТУРА
1. Sandborn W.J., Feagan B.G., Hanauer S., et al. Long-term efficacy and safety of ozanimod in moderate-to-severe ulcerative colitis: results from the open-label extension of the randomized, phase 2 touchstone study. J. Crohns. Colitis. 2021: jjab012. doi:10.1093/ecco-jcc/jjab012
2. Scott F.L., Clemons B., Brooks J., et al. Ozanimod (RPC1063) is a potent sphingosine-1-phosphate receptor-1 (S1P1) and receptor-5 (S1P5 ) agonist with autoimmune disease-modifying activity. Br. J. Pharmacol. 2016; 173 (11): 1778-1792. doi:10.1111/bph.13476
3. Montalban X., Gold R., Thompson A.J., et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur. J. Neurol. 2018; 25 (2): 215-237. doi:10.1111/ene.13536
4. LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Ozanimod. 2012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/. Updated July 15, 2021.
5. Farez M.F., Correale J., Armstrong M.J., et al. Practice guideline update summary: vaccine-preventable infections
and immunization in multiple sclerosis: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2019; 93 (13): 584-594.
doi:10.1212/WNL.0000000000008157
6. Rae-Grant A., Day G.S., Marne R.A., et al. Practice guideline recommendations summary: disease-modifying ther-
apies for adults with multiple sclerosis: report of the guideline development, dissemination, and implementation subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018; 90 (17): 777-788.
doi:10.1212/WNL.0000000000005347
7. Tran J.Q., Hartung J.P., Olson A.D., et al. Cardiac safety of ozanimod, a novel sphingosine-1-phosphate receptor modulator: results of a thorough QT/QTc study. Clin. Pharmacol. Drug. Dev. 2018; 7 (3): 263-276. doi:10.1002/cpdd.383
8. ШевяковМ.А., Кулакова С.М., Снытко М.М. и др. Рецидивирующий кандидоз пищевода, резистентный к флу-коназолу, осложненный стриктурой, у пациентки с идиопатической иммунной дисфункцией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023; (4): 152-157. [Shevyakov M.A., Kulakova S.M., Snytko M.M., et al. Recurrent esophageal candidiasis resistant to fluconazole, complicated by stricture, in a patient with idiopathic immune dysfunction. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023; (4):152-157. (In Russ.)].
doi. org/10.31146/1682-8658-ecg-212-4-152-157
9. Данилова Е.Ю., Шабашова Н.В., Фролова Е.В. и др. Иммунопатогенез орофарингеального кандидоза у больных гемобластозами. Проблемы медицинской микологии. 2021; 23 (3): 38-45. [Danilova J.Y., Shabashova N.V., Frolova E.V., Uchevatkina A.E., Filippova L.V. Immunopathogenesis of oropharyngeal candidiasis in patients
with hemoblastosis. Problems in Medical Mycology. 2021; 23 (3): 38-45. (in Russ)]. doi:10.24412/1999-6780-2021-3-38-45
10. Шабашова Н.В., Фролова Е.В., Филиппова Л.В., Учеваткина А.Е. Орофарингеальный кандидоз: этиология, факторы риска и иммунопатология развития у больных гемобластозами. Российский иммунологический журнал. 2019; 13 (4): 1549-1551. [Shabashova N.V., Frolova E.V., Filippova L.V., Uchevatkina A.E. Oropharyngeal candidiasis: etiology, risk factors and immunopathology of development in patients with hematological malignancies. Russian Journal of Immunology. 2019; 13 (4): 1549-1551. (In Russ)]. doi.org/10.31857/S102872210007086-9
11. Mahadevan U., Robinson C., Bernasko N., et al. Inflammatory bowel disease in pregnancy clinical care pathway: a report from the American Gastroenterological Association IBD parenthood project working group. Gastroenterology. 2019; 156 (5): 1508-1524. doi:10.1053/j.gastro.2018.12.022
12. Tan C.S., KoralnikI.J. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis. Lancet Neurol. 2010; 9 (4): 425 -437. doi:10.1016/S1474-4422(10)70040-5
13. Hatcher S.E., WaubantE., Nourbakhsh B., et al. Rebound syndrome in patients with multiple sclerosis after cessation of fingolimod treatment. JAMA Neurol. 2016; 73 (7): 790-794. doi:10.1001/jamaneurol.2016.0826
14. Авалуева Е.Б., Шевяков М.А., Ситкин С.И. и др. Клиника и микробиота кишечника у пациентов с болезнью Крона. Проблемы медицинской микологии. 2013; 15 (4): 40-44. [Avaluyeva E.V., Shevyakov M.A., Sitkin S.I., et al Clinic and microbiota of intestinte in patients with Crohn's disease. Problems in Medical Mycology. 2013; 15 (4): 40-44. (In Russ)].
Поступила в редакцию журнала 14.08.23 Принята к печати 24.08.23
