CC BY
48DOI: 10.24412/2076-4189-2023-12837
Кальция добезилат -синтетический ангиопротектор широкого спектра применения
В.Ю. Богачев, Б.В. Болдин, П.Ю. Туркин
В комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся нарушениями микроциркуляции, необходимо использовать фармакологические препараты, обладающие ангиопротективным и капилляропротективным действием. Синтетические капилляропротекторы благодаря относительно небольшим размерам молекулы и способности практически полностью растворяться в воде значительно превосходят по биодоступности и скорости достижения терапевтического эффекта препараты животного и растительного происхождения. Наиболее изученным и широко используемым в клинической практике синтетическим капилляропротектором является кальция добезилат. Основными показаниями к его применению служат симптомы и синдромы, связанные с хроническими заболеваниями периферических вен и лимфатических сосудов, геморроидальная болезнь, а также различные формы микроангиопатий, в том числе диабетическая. В статье описываются фармакокинетика, фармакология, клиническое применение кальция добезилата, противопоказания, переносимость и нежелательные побочные явления при его использовании. Приводятся данные экспериментальных и клинических исследований, а также указывается место кальция добезилата в современных клинических рекомендациях по лечению хронических заболеваний вен и их осложнений. Ключевые слова: кальция добезилат, микроангиопатия, хронические заболевания вен, сахарный диабет.
Введение
Микроциркуляторное русло, обеспечивающее все метаболические процессы в различных органах и тканях, является одним из самых чувствительных и легко повреждаемых отделов сердечно-сосудистой системы. Различные по генезу микроангиопатии, связанные с хронической патологией артерий и вен, сахарным диабетом, эндокринными, онкологическими и другими патологическими состояниями, наряду со специфическими особенностями имеют и ряд общих черт. Так, все микроангиопатии проявляются увеличением проницаемости капиллярной стенки, повышением агрегации тромбоцитов и эритроцитов, оксидативным стрессом, дисфункцией и апоптозом эндотелиоцитов, лейкоцитарно-эндотелиальной интеракцией и т.д. [1, 2]. Поэтому в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся нарушениями микроциркуляции, традиционно используют различные лекарственные средства, оказывающие ангиопротективное и капилляро-протективное действие.
Ангиопротекторы (капилляропротекторы) представляют собой многочисленную группу препаратов животного, растительного и синтетического происхождения, имеющих сходные механизмы действия, но различающихся по биоКафедра факультетской хирургии № 2 лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пиро-гова" Минздрава России, Москва. Вадим Юрьевич Богачев - докт. мед. наук, профессор. Борис Валентинович Болдин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.
Павел Юрьевич Туркин - канд. мед. наук, доцент. Контактная информация: Богачев Вадим Юрьевич, vadim.bogachev63@gmail.com
доступности и регламенту применения. Биодоступность определяет эффективную суточную дозу препарата и скорость достижения терапевтического эффекта. Следует отметить, что именно синтетические капилляропротекторы, наиболее известным представителем которых является кальция добезилат, благодаря относительно небольшим размерам молекулы, а также способности практически полностью растворяться в воде значительно превосходят по биодоступности препараты животного и растительного происхождения [3].
Кальция добезилат (лат. Са!сп dobesilas) представляет собой кальциевую соль 2,5-дигидроксибензолсульфоно-вой кислоты (^Д^О^^, полученную путем химического синтеза. Это кристаллический порошок белого цвета с возможными желтоватым, кремовым или розовым оттенками, хорошо растворимый в воде и спирте. В качестве лекарственного препарата кальция добезилат зарегистрирован во многих странах мира под различными торговыми названиями. В России кальция добезилат представлен препаратом Докси-Хем (регистрационное удостоверение П N012627/01). В различных фармакопеях кальция добези-лат классифицируют как ангиопротектор и/или флебопро-тектор. Основными показаниями к его применению служат симптомы и синдромы, связанные с хроническими заболеваниями периферических вен и лимфатических сосудов, геморроидальная болезнь, различные формы микроангио-патий, в том числе диабетическая [4].
Фармакокинетика
После перорального приема кальция добезилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте с достижением максимальной концентрации в плазме уже через 6 ч.
В свободном виде циркулирует 75-80% препарата, остальная его часть связывается с белками плазмы. Период полувыведения препарата из крови варьирует от 2,5 до 15 ч, составляя в среднем 5 ч. В равных количествах (по 50%), в основном в неизмененном виде, кальция добезилат выводится почками и через кишечник. Примерно 10% кальция добезилата выводится в виде метаболитов с мочой. В очень малых количествах (0,4 мкг/мл) после приема 1500 мг препарат выделяется с грудным молоком. Через гематоэнцефалический барьер кальция добезилат практически не проникает [4].
Фармакология
Кальция добезилат обладает плюрипотентным действием. Он нормализует повышенную проницаемость капилляров, вызванную воздействием различных медиаторов воспаления, таких как серотонин, брадикинин и гистамин, нейтрализует активные формы кислорода, подавляет окси-дативный стресс, повышает активность NO-синтазы, увеличивает синтез N0 и улучшает эндотелийзависимую ва-зодилатацию, а также предотвращает дисфункцию и апоп-тоз эндотелия [2, 3]. Дозозависимо ингибирует ряд про-стагландинов (6-оксопростагландин F1a (PGF1a), PGF2a, PGF2) и тромбоксан В2, благодаря чему снижает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, а также уменьшает вязкость крови [4]. Препятствует тромбообразованию в сосудистых трансплантатах. Кроме того, кальция добезилат подавляет выделение серотонина из тромбоцитов, индуцированное тромбином и коллагеном. Благодаря этому механизму препарат уменьшает повышенную проницаемость капиллярного русла [5-7].
В эксперименте кальция добезилат снижал интралим-фатическое давление, уменьшал лимфатический отек и дозозависимо увеличивал ток лимфы в грудном протоке. Последний эффект сохранялся в течение нескольких часов даже после однократного введения препарата [8]. Нейтрализация активных форм кислорода и антиоксидантная активность кальция добезилата были продемонстрированы на активированных мононуклеарных клетках, взятых из периферической крови здоровых добровольцев [9-13].
Таким образом, по данным экспериментальных исследований, фармакология кальция добезилата характеризуется разнонаправленными гемореологическими, ка-пилляропротективными, вазотропными и лимфотропными эффектами, что может быть полезным в клинической практике у коморбидных пациентов.
Клиническое применение кальция добезилата
Показаниями к применению кальция добезилата служат различные формы капилляропатий, вызванные хронической патологией периферических сосудов (атеросклероз, хронические заболевания вен (ХЗВ)), эндокринными (диабетическая ретинопатия и нефропатия) и метаболиче-
скими нарушениями. Кальция добезилат может быть рекомендован для профилактики симптомов венозного застоя при длительных авиационных перелетах, а также с целью предотвращения посттравматических или послеоперационных отеков и кровоизлияний.
Стандартный регламент приема кальция добезилата: по 500 мг 3 раза в день в течение 2-3 нед с последующим снижением суточной дозы до 500 мг. При лечении диабетической ретинопатии и микроангиопатии кальция добезилат назначают по 500 мг 3 раза в день на 4-6 мес, а затем переводят на поддерживающую дозу 500 мг/сут. Продолжительность приема препарата подбирают индивидуально в зависимости от достигнутого терапевтического эффекта и его продолжительности [14].
Противопоказания
Кальция добезилат противопоказан при повышенной чувствительности к действующему веществу или любому компоненту препарата; язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; желудочно-кишечных кровотечениях, за исключением геморроидальных; хронической почечной и печеночной недостаточности. В случае необходимости, если ожидаемая польза превышает риск возможных нежелательных побочных явлений, кальция добезилат может быть назначен после I триместра беременности. При использовании препарата в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Хронические заболевания вен
Симптомы и синдромы, развивающиеся при ХЗВ, такие как ощущение тяжести в икрах, снижение толерантности к статическим нагрузкам, ощущение жжения и жара в нижних конечностях, судороги и синдром беспокойных ног, а также хронический отек, обусловлены развитием и прогрессиро-ванием болезньспецифической микроангиопатии, протекающей с дисфункцией эндотелия.
Эффективность кальция добезилата у этой категории пациентов продемонстрирована в ряде плацебоконтроли-руемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) и других клинических исследований, включающих в общей сложности более 5000 пациентов. В одном из них у пациентов с хронической венозной недостаточностью кальция добезилат в суточной дозе 2000 мг более чем в 2 раза снизил количество циркулирующих эндотелиальных клеток, продемонстрировав тем самым отчетливый эндо-телиопротективный эффект [15, 16].
В других исследованиях кальция добезилат в стандартных суточных дозах 750-2000 мг менее чем через 2 нед от начала лечения приводил к значимому уменьшению боли, ощущения тяжести, парестезий, судорог и отека, связанных с ХЗВ. При этом период ремиссии продолжался в течение 1 мес и более после прекращения приема препарата [17-19].
с
Некоторый диссонанс внесло РКИ в параллельных группах, включавших 246 и 263 пациента с хроническим венозным отеком, по результатам которого не было выявлено значимых различий по редукции отека голеней между группой приема кальция добезилата в суточной дозе 1500 мг на протяжении 3 мес и группой плацебо. Вместе с тем при сравнении этих групп через 12 мес значимое уменьшение всех веноспецифических симптомов и отека голеней было зафиксировано в группе кальция добезилата [20].
При витальной капилляроскопии было выявлено, что кальция добезилат улучшает функцию сосудистого эндотелия, нормализует проницаемость венозных капилляров, подавляет агрегацию тромбоцитов и снижает вязкость крови. Этими механизмами можно объяснить значимое уменьшение хронического венозного отека, отмеченное в нескольких РКИ [21]. Результаты метаанализа доказывают высокую эффективность кальция добезилата в отношении не только хронического венозного отека, но и других симптомов, связанных с ХЗВ (боль, повышенная усталость, ощущение отека) [22].
Кальция добезилат представлен в ряде современных клинических рекомендаций по лечению ХЗВ и их осложнений. Впервые в качестве флеботропного препарата кальция добезилат появился в латиноамериканских рекомендациях 2016 г с уровнем доказательности 2В и предназначался для лечения пациентов с веноспецифическими симптомами, хроническим отеком и трофическими нарушениями кожи, включая язвы. В руководстве Американского венозного форума кальция добезилат с уровнем доказательности 2В и в сочетании с компрессионной терапией рекомендован пациентам с веноспецифическими симптомами [23]. В новых рекомендациях, подготовленных под патронажем Европейского венозного форума и Международного союза ангиологов, кальция добезилат включен в ограниченный список препаратов, для которых определен важнейший показатель эффективности - NNT (number needed to treat -количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы получить положительный результат в 1 случае). При этом обращает на себя внимание, что по эффективности устранения наиболее частых веноспецифических симптомов, таких как боль и ощущение тяжести, кальция добези-лат превосходит другие флеботропные препараты и имеет идеальный NNT, равный 1, а также уменьшает объем голени при хроническом венозном отеке (уровень доказательности А) [24].
В последних российских клинических рекомендациях среди флеботропных препаратов кальция добезилат занимает одну из лидирующих позиций. Он признан эффективным в отношении боли (уровень доказательности 1В), отека (уровень доказательности 1А), синдрома беспокойных ног (уровень доказательности 1А), парестезий (уровень доказательности 1А) и ночных судорог (уровень доказательности 1В) [25].
В обобщенном консенсусе международного конгресса флебологов и ангиологов кальция добезилат рекомендован по следующим показаниям: боль (уровень доказательности 2В), ощущение тяжести (уровень доказательности 2А), функциональный дискомфорт (уровень доказательности 2В), парестезии (уровень доказательности 2В) и отек в области лодыжек (уровень доказательности 2А) [26].
В различных клинических рекомендациях по лечению ХЗВ регламентируется монотерапия флеботропными препаратами, аргументированная их основным механизмом действия, реализуемым за счет влияния на метаболизм норадреналина в венозной стенке. Между тем при тяжелых формах хронической венозной недостаточности, а также с целью более быстрого достижения терапевтического эффекта может использоваться комбинация веноактивных препаратов с разными фармакологическими свойствами. Так, в исследовании, посвященном оценке эффективности раздельного и сочетанного применения кальция добезила-та и оксерутина, двойная терапия в течение 4 нед приводила к значимо более быстрому уменьшению всех веноспе-цифических симптомов и отека голени [27].
Хроническая артериальная недостаточность
Хроническая артериальная недостаточность (ХАН) -еще одно заболевание периферических сосудов, протекающее с явлениями микроангиопатии, вызванной эндоте-лиальной дисфункцией и оксидативным стрессом.
Известно несколько РКИ, в которых продемонстрирована целесообразность применения кальция добезилата у этой категории пациентов. Так, в одном из исследований назначение кальция добезилата на 14 дней в суточной дозе 1500 мг привело к значимому уменьшению вязкости крови и гематокрита у пациентов с ХАН, а также к усилению капиллярной микроциркуляции с редукцией юкстака-пиллярных шунтов у пациентов с периферическим атеросклерозом и сахарным диабетом 2-го типа [28]. В другом исследовании у пациентов с ХАН и синдромом перемежающейся хромоты прием кальция добезилата в суточной дозе 1500 мг привел к снижению агрегации эритроцитов, повышению их упругости, а также к увеличению парциального давления кислорода в крови [29]. Еще в одном исследовании у 52 больных с артериальной ишемией после 2-недельного приема кальция добезилата было зафиксировано значимое уменьшение уровня простагландинов и снижение вязкости крови в сравнении с исходными значениями [30].
Антитромбоцитарное действие кальция добезилата было зафиксировано при применении препарата в суточных дозах 500, 750, 1000 и 1500 мг. Интересно, что при внутривенном введении кальция добезилат активировал эндогенный фибринолиз за счет увеличения высвобождения тканевого активатора плазминогена [9, 30].
При различной патологии периферических сосудов кальция добезилат был протестирован более чем у 5000 пациентов, включенных в многочисленные контролируемые клинические исследования. Все они продемонстрировали ожидаемые терапевтические эффекты, более выраженные при ХЗВ.
Геморроидальная болезнь
Геморроидальная болезнь в силу перекрестных факторов риска является частым спутником ХЗВ. Ее основными клиническими проявлениями служат кровотечения во время дефекации, дискомфорт, боль и зуд в области ануса. Известно 2 контролируемых РКИ, в которых оценивалась эффективность кальция добезилата при геморроидальной болезни. В одном из них кальция добезилат, принимаемый по схеме 1500 мг в первые 7 дней и 1000 мг в последующие 7 дней (n = 29), продемонстрировал значимое уменьшение всех проявлений геморроидальной болезни в сравнении с использованием только диеты, богатой клетчаткой (n = 16) [31]. В другом РКИ сравнивали эффективность и безопасность кальция добезилата в суточной дозе 2000 мг в течение 28 дней (n = 25) и микронизированной очищенной флавоноидной фракции (n = 26) при лечении обострения геморроидальной болезни. По результатам этого исследования оба препарата показали высокую эффективность без существенных различий по частоте нежелательных побочных эффектов [32].
Сахарный диабет
Большая группа экспериментальных и клинических исследований посвящена использованию кальция добе-зилата при сахарном диабете. В частности, было продемонстрировано ингибирование передачи сигналов и функции VEGF/VEGF2 (vascular endothelial growth factor - фактор роста эндотелия сосудов) в эндотелиальных клетках, а также подавление сигнального пути для патологического неоангиогенеза PI3K/AKT/mTOR (PI3K - фосфоинозитид-3-киназа, AKT - протеинкиназа В, mTOR - мишень рапамици-на млекопитающих) и экспрессии компонента гуморального иммунитета PTX3 (пентраксин-3), отражающих наличие эндотелиальной дисфункции, на фоне применения кальция добезилата. Кроме того, отмечено значительное снижение уровней других маркеров сосудистого воспаления (MCP-1 (моноцитарный хемотаксический белок-1), CRP (С-реактивный белок), ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии-1)), дисфункции эндотелия (ET-1 (эндотелин-1)) и оксидативного стресса (NF-kB (ядерный фактор kB), интерлейкин-1Ь (ИЛ-1 ß), ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор некроза опухоли a) [33-37]. На фоне терапии кальция добезилатом отмечено замедление прогрессирования диабетической нефропатии и уменьшение связанных с ней жалоб. Кроме того, кальция добезилат продемонстрировал потенцирование эффекта алпростадила при лечении диабетической
нефропатии и полиневропатии [38, 39]. В эксперименте отмечено улучшение нейросенсорной проводимости на фоне его применения при диабетической полиневропатии [40]. Кальция добезилат является одним из препаратов, используемых при лечении диабетической ретинопатии. Известно 2 плацебоконтролируемых РКИ в этой области. В одном из них кальция добезилат в суточной дозе 2000 мг в течение 1 года уменьшил пролиферативные процессы в стекловидном теле и сетчатке [41]. В другом исследовании у пациентов с глаукомой и диабетической ретинопатией кальция добезилат в суточной дозе 1500 мг, назначенной на 180 дней, в сравнении со стандартной терапией комбинацией биматопроста и тимолола малеата привел к снижению внутриглазного давления, способствовал уменьшению риска кровоизлияний в сетчатку и улучшению зрения [42].
Переносимость кальция добезилата и нежелательные побочные явления
Частота и характер нежелательных побочных явлений при использовании кальция добезилата наиболее полно отражены в обзоре, подготовленном на основании анализа информации из различных баз данных за период 1974-2003 годов. Были зарегистрированы лихорадка (26%), желудочно-кишечные расстройства (12,5%), кожные реакции (8,2%), боли в суставах (4,3%) и агрануло-цитоз (4,3%). Вместе с тем, анализируя данные швейцарского компендиума, авторы пришли к выводу, что частота агранулоцитоза, связанного с приемом кальция добе-зилата, составляет всего 0,32 случая на 1 млн. пролеченных больных, т.е. в 10 раз меньше, чем количество случаев агранулоцитоза в общей популяции. В обзоре был сделан вывод о низком риске развития нежелательных побочных явлений в случае приема кальция добезилата в суточной дозе 500-1500 мг [43].
Заключение
Кальция добезилат представляет собой синтетический препарат, отличающийся высокой биодоступностью и обладающий плюрипотентной капилляропротективной активностью, преимущественно в отношении венозного и лимфатического отделов микроциркуляторного русла. Кальция добезилат в стандартной суточной дозе 1500 мг как самостоятельно, так и в комбинации с другими вазо-активными препаратами может эффективно и безопасно использоваться для быстрого купирования вызванных ХЗВ и хроническими заболеваниями лимфатической системы симптомов и синдромов, включая отек.
Универсальный капилляропротективный эффект кальция добезилата может быть успешно реализован не только при ХЗВ, но и при других формах микроангиопатий.
Очевидно, что накопленный опыт применения препарата и будущие контролируемые исследования предоставят дополнительные данные об эффективности и безопасности кальция добезилата, что позволит более широко ис-
с
пользовать этот по-своему уникальный препарат в клинической практике.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии
конфликта интересов.
Список литературы
1. Coleridge-Smith PD. Microcirculation in venous disease. 2nd ed. Austin, TX: Landes Bioscience; 1998. 234 p.
2. Schmid-Schonbein GW, Granger DN. Molecular basis for microcir-culatory disorders. Paris: Springer; 2003. 625 p.
3. Mansilha A, Sousa J. Pathophysiological mechanisms of chronic venous disease and implications for venoactive drug therapy. International Journal of Molecular Sciences 2018 Jun;19(6):1669.
4. Tejerina T, Ruiz E. Calcium dobesilate: pharmacology and future approaches. General Pharmacology 1998 Sep;31(3):357-60.
5. Suschek C, Kolb H, Kolb-Bachofen V. Dobesilate enhances endothelial nitric oxide synthase-activity in macro- and microvascular endothelial cells. British Journal of Pharmacology 1997 Dec;122(7):1502-8.
6. Falkay G, Kovács L. Calcium dobesilate (doxium) as a prostaglandin synthetase inhibitor in pregnant human myometrium in vitro. Experientia 1984 Feb;40(2):190-1.
7. Beyer J, Meissner KO, Happ J, Cordes U. Effect of calcium do-besilate on permeation of plasma proteins in diabetic patients. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1980 Nov;105(46):1604-8.
8. Piller NB. The lymphagogue action of calcium dobesilate on the flow of lymph from the thoracic duct of anesthetized and mobile guinea pigs. Lymphology 1988 Jun;21(2):124-7.
9. Heidrich H, Gerke E, Nekarda H. [Platelet aggregation inhibition with calcium dobesilate.] Arzneimittel-Forschung 1983;33(4):580-2.
10. Benarroch IS, Brodsky M, Rubinstein A, Viggiano C, Sala-ma EA. Treatment of blood hyperviscosity with calcium dobesi-late in patients with diabetic retinopathy. Ophthalmic Research 1985;17(3):131-8.
11. Anderson D, Yu TW, Philipps BJ, Schmezer P. The effect of various antioxidants and other modifying agents on oxygen-radical-generated DNA damage in human lymphocytes in the COMET assay. Mutation Research 1994 May;307(1):261-71.
12. Graber R, Farine JC, Losa GA. Calcium dobesilate protects human peripheral blood mononuclear cells from oxidation and apoptosis. Apoptosis 1998;3(1):41-9.
13. Sinzinger H, Rauscha F, Vinazzer H. Platelet function and prosta-glandins in patients with peripheral vascular disease treated with calcium dobesilate. Prostaglandins, Leukotrienes, and Medicine 1987 Sep;29(1):1-9.
14. Богачев В.Ю., Мансилья А., Болдин Б.В., Родионов С.В., Дже-нина О.В. Патогенетическое обоснование флеботропной терапии хронических заболеваний вен. Стационарозамещающие технологии. Амбулаторная хирургия 2019;3-4:19-33.
15. Casley-Smith JR. A double-blind trial of calcium dobesilate in chronic venous insufficiency. Angiology 1988 0ct;39(10):853-7.
16. Widmer L, Biland L, Barras JP. Doxium 500 in chronic venous insufficiency: a double-blind placebo controlled multicentre study. International Angiology 1990 Apr-Jun;9(2):105-10.
17. Mühleder J, Ohner W, Duma S. [Perioperative treatment of patients with varicose veins using calcium dobesilate.] Wiener Medizinische Wochenschrift 1988 Nov;138(22):569-73.
18. Pecchi S, De Franco V, Damiani P, Guerrini M, Di Perri T. [Calcium dobesilate in the treatment of chronic venous insufficiency of the lower limbs: a double-blind clinical trial.] La Clinica Terapeutica 1990 Mar;132(6):409-17.
19. Rabe E, Jaeger KA, Bulitta M, Pannier F. Calcium dobesilate in patients suffering from chronic venous insufficiency: a double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phlebology 2011;26(4):162-8.
20. Martínez-Zapata MJ, Moreno RM, Gich I, Urrútia G, Bonfill X; Chronic Venous Insufficiency Study Group. A randomized, double-blind multicenter clinical trial comparing the efficacy of cal-
cium dobesilate with placebo in the treatment of chronic venous disease. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2008 Mar;35(3):358-65.
21. Ciapponi A, Laffaire E, Roqué M. Calcium dobesilate for chronic venous insufficiency: a systematic review. Angiology 2004 Mar-Apr;55(2):147-54.
22. Martinez-Zapata MJ, Vernooij RW, Simancas-Racines D, Uri-ona Tuma SM, Stein AT, Moreno Carriles RMM, Vargas E, Bonfill Cosp X. Phlebotonics for venous insufficiency. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2020 Nov;11(11):CD003229.
23. The handbook of venous disorders. Guidelines of the American Venous Forum. Gloviczki P, American Venous Forum, editors. 4th ed. 2017. Boka Raton, FL: CRC Press; 868 p.
24. Nicolaides A, Kakkos S, Baekgaard N, Comerota A, De Maese-neer M, Eklof B, Giannoukas A, Lugli M, Maleti O, Myers K, Nel-zen O, Partsch H, Perrin M. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Part 1. International Angiology 2018 Jun;37(3):232-54.
25. Стойко Ю.М., Кириенко А.И., Затевахин И.И., Покровский А.В., Карпенко А.А., Золотухин И.А., Сапелкин С.В., Илюхин Е.А., Гаврилов С.Г., Порембская О.Я., Борсук Д.А., Селиверстов Е.И., Алуханян О.А., Андрияшкин А.В., Андрияшкин В.В., Баринов В.Е., Беленцов С.М., Богданец Л.И., Бредихин Р.А., Букина О.В., Бурлева Е.П., Вахитов М.Ш., Виноградов Л.А., Волков А.Ю., Голованова О.В., Гужков О.Н., Иванов Е.В., Ка-тельницкая О.В., Каторкин С.Е., Клецкин А.Э., Кошевой А.П., Крылов А.Ю., Кудыкин М.Н., Кузовлев С.П., Лаберко Л.А., Ларин С.И., Лишов Д.Е., Лобастов К.В., Мазайшвили К.В., Маркин С.М., Париков М.А., Пелевин А.В., Потапов М.П., Прядко С.И., Раповка В.Г., Сабельников В.В., Славин Д.А., Соколов А.Л., Солдатский Е.Ю., Сонькин И.Н., Стародубцев В.Н., Субботин Ю.Г., Сучков И.А., Сушков С.А., Толстихин В.Ю., Фокин А.А., Хитарьян А.Г., Ходкевич М.Б., Хорев Н.Г., Цуканов Ю.Т., Чаббаров Р.Г., Чернооков А.Н., Чечетка Д.Ю., Шевела А.И., Шиманко А.И., Шонов О.А., Яшкин М.Н., Богачев В.Ю., Бубнова Н.А., Дибиров М.Д., Жуков Б.Н., Калинин Р.Е., Кательниц-кий И.И., Плечев В.В., Шайдаков Е.В., Шулутко А.М. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. Флебология 2018;12(3):146-240.
26. Gianesini S, Obi A, Onida S, Baccellieri D, Bissacco D, Borsuk D, Campisi C, Campisi CC, Cavezzi A, Chi YW, Chunga J, Corda D, Crippa A, Davies A, De Maeseneer M, Diaz J, Ferreira J, Gasparis A, Intriago E, Jawien A, Jindal R, Kabnick L, Latorre A, Lee BB, Liew NC, Lurie F, Meissner M, Menegatti E, Molteni M, Morrison N, Mosti G, Narayanan S, Pannier F, Parsi K, Partsch H, Rabe E, Raf-fetto J, Raymond-Martimbeau P, Rockson S, Rosukhovski D, Santiago FR, Schul A, Schul M, Shaydakov E, Sibilla MG, Tessari L, Tomaselli F, Urbanek T, van Rijn MJ, Wakefield T, Wittens C, Zambo-ni P, Bottini O. Global guidelines trends and controversies in lower limb venous and lymphatic disease: narrative literature revision and experts' opinions following the vWINter International Meeting in Phlebology, Lymphology & Aesthetics, 23-25 January 2019. Phlebology 2019 Sep;34(Suppl 1):4-66.
27. Akbulut B. Calcium dobesilate and oxerutin: effectiveness of combination therapy. Phlebology 2010 Apr;25(2):66-71.
28. Költringer P, Eber O, Rothlauer W, Klima G, Lind P, Langsteger W, Wakonig P. Calcium dobesilate and its effects on hemorheology and microcirculation. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology 1988 Oct;26(10):500-2.
29. Ernst E, Marshall M. Improvement of reduced erythrocyte flexibility through calcium dobesilate: results of a pilot study. Münchener Medizinische Wochenschrift 1984 Feb;126(5):125-6.
30. Ehrly AM, Landgraf H, Saeger-Lorenz K. Therapy of intermittent claudication: influence of an oral administration of calcium dobe-silate on oxygen partial pressure in muscle tissue. Therapiewoche 1986;36:3818-28.
31. Menteç BB, Görgül A, Tatlicioglu E, Ayoglu F, Unal S. Efficacy of calcium dobesilate in treating acute attacks of hemorrhoidal disease. Disease of the Colon & Rectum 2001 Oct;44(10):1489-95.
32. Sarabia M, Leon S, Vivas J, Sarabia M, León S, Vivas J, Lizarzabal M, Rangel R, Fernández J, Romero G, Añez M, D'Albenzio M, Latuff Z, Serrano A, González M. Calcium dobesilate versus purified flavo-noid fraction of diosmin in the treatment of hemorrhoidal crises: a randomized, controlled study with an initial double-blind, double period. Current Therapeutic Research 2001 Jul;62(7):524-9.
33. Njau F, Shushakova N, Schenk H, Wulfmeyer VC, Bollin R, Menne J, Haller H. Calcium dobesilate reduces VEGF signaling by interfering with heparan sulfate binding site and protects from vascular complications in diabetic mice. PloS One 2020 Jan;15(1):e0218494.
34. Zhou Y, Yuan J, Qi C, Shao X, Mou S, Ni Z. Calcium dobesilate may alleviate diabetes-induced endothelial dysfunction and inflammation. Molecular Medicine Reports 2017 Dec;16(6):8635-42.
35. Zhou Y Qi C, Li S, Shao X, Ni Z. Investigation of the mechanism underlying calcium dobesilate-mediated improvement of endothelial dysfunction and inflammation caused by high glucose. Mediators of Inflammation 2019;2019:9893682.
36. Wang Y Lu YH, Tang C, Xue M, Li XY, Chang YP, Cheng Y Li T, Yu XC, Sun B, Li CJ, Chen LM. Calcium dobesilate restores autophagy by inhibiting the VEGF/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. Frontiers in Pharmacology 2019 Aug;10:886.
37. Zhou Y, Qi C, Li S, Shao X, Mou S, Ni Z. Diabetic nephropathy can be treated with calcium dobesilate by alleviating the chronic inflam-
matory state and improving endothelial cell function. Cellular Physiology and Biochemistry 2018;51(3):1119-33.
38. Qin L, Qin W, Wang J, Lin L. Combined treatment of diabetic nephropathy with alprostadil and calcium dobesilate. Experimental and Therapeutic Medicine 2017;14(5):5012-6.
39. Han K, Liu C, Shi X, Rao X. Effects of alprostadil combined with calcium dobesilate in patients with diabetic peripheral neuropathy. Neuro Endocrinology Letters 2018 May;39(2):143-7.
40. Sola-Adell C, Bogdanov P, Hernández C, Sampedro J, Valeri M, Garcia-Ramirez M, Pasquali C, Simó R. Calcium dobesilate prevents neurodegeneration and vascular leakage in experimental diabetes. Current Eye Research 2017 Sep;42(9):1273-86.
41. Leite EB, Mota MC, de Abreu JR, Cunha-Vaz JG. Effect of calcium dobesilate on the blood-retinal barrier. International Ophthalmology 1990 Mar;14(2):81-8.
42. Vojnikovic B. Doxium (calcium dobesilate) reduces blood hy-perviscosity and lowers elevated intraocular pressure in patients with diabetic retinopathy and glaucoma. Ophthalmic Research 1991;23(1):12-20.
43. Allain H, Ramelet AA, Polard E, Bentué-Ferrer D. Safety of calcium dobesilate in chronic venous disease, diabetic retinopathy and haemorrhoids. Drug Safety 2004;27(9):649-60. é
Calcium Dobesilate: a Synthetic Broad Spectrum Angioprotective Drug
V.Yu. Bogachev, B.V. Boldin, andP.Yu. Turkin
Pharmacological substances with angioprotective and capillary-protective actions are needed in complex therapy of diseases associated with microcirculation disorders. Synthetic capillary-protective drugs surpass drugs of animal and plant origin in bioavailability and speed of onset of therapeutic effect hence relatively small molecular size and almost complete solubility in water. Calcium dobesilate is a synthetic capillary-protective drug that is the most studied and widely used in clinical practice. Its main indications for use are symptoms and syndromes related to chronic venous diseases and diseases of lymphatic vessels, hemorrhoidal disease, as well as various forms of microangiopathies including diabetic microangiopathy. The present article describes pharmacokinetics, pharmacology, and clinical application of calcium dobesilate, contraindications, tolerability, and adverse side effects of its use. The results of experimental and clinical trials are presented, and the place of calcium dobesilate in modern clinical guidelines for treatment of chronic venous disease and its complications are discussed. Key words: calcium dobesilate, microangiopathy, chronic venous disease, diabetes mellitus.
