CC BY
45
УДК 615.322 : 615.27 : 616.379-008.64
КАЛИСТЕГИНЫ
© 2011 г. О. Г. Струсовская, *Е. В. Компанцева,
О. В. Буюклинская
Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск *Пятигорская государственная фармацевтическая академия, г. Пятигорск
Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. Во всех странах практически повсеместно отмечается рост заболеваемости сахарным диабетом. Менее чем за 20 лет число больных диабетом в мире увеличилось в 6 раз. В промышленно развитых странах этим заболеванием страдают 6—10 % населения, что приводит к ранней инвалидизации и повышению смертности. Значительное число исследователей склоняются к точке зрения, что на частоту возникновения сахарного диабета влияют социально-экономические факторы и неблагополучные условия жизни [1]. Неблагоприятная экологическая обстановка: использование в сельском хозяйстве нитрозаминов в качестве удобрений, пестицидов; загрязнение воздуха выхлопными газами автомобилей и предприятий; загрязнение рек сбросами промышленных отходов, а также условия постоянного психического стресса способствуют возникновению и развитию болезни [2].
Растительное сырье является неисчерпаемым источником новых лекарственных веществ. Однако из всего многообразия известных в настоящее время растений лишь небольшая часть изучена с точки зрения их фармакологических свойств [6]. Лекарственные растения широко применяют при сахарном диабете как вспомогательные средства. Они могут сочетаться с диетой, сахаропонижающими препаратами.
Алкалоиды — вещества, представляющие собой вторичные метаболиты в биосинтезе алкалоидоносных растений. Тропановые алкалоиды были выделены из растений, принадлежащих семейству пасленовые (Solanaceae). Атропин экстрагировали из красавки (Atropa belladonna L.) в 1830 году, в 1831 — 1833 годах из белены черной (Hyoscyamus niger L.) был получен гиосциамин, затем из скополии (Scopolia carniolica Jacq.) выделили скополамин [12]. Современная фармацевтическая промышленность выпускает более 20 препаратов, содержащих вещества, имеющие в основе структуру тропана. Эти вещества применяются в качестве мидриатиков, антиэметиков, спазмолитиков, бронхолитических и анальгетических средств.
Д. А. Тепфером в 1988 году в подземных органах повоя — Calistegia sepium (Convolvulaceae) обнаружена новая группа соединений, которая получила название калистегины и была охарактеризована как нортро-пановые алкалоиды с высокой степенью гидроксилирования. Калисте-гины классифицированы как А, В и С, содержащие три, четыре и пять гидроксильных групп в тропановом ядре соответственно [4]. Структура соединений была установлена с использованием методов ядерного магнитного резонанса и масс-спектроскопии [10]. Калистегины являются неэтерифицированными полигидроксилированными нортропановыми алкалоидами [8]. Соединения, имеющие аналогичную структуру, были идентифицированы во многих растениях, принадлежащих семействам
Сахарный диабет - одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. Неблагоприятная экологическая обстановка и условия постоянного психического стресса способствуют возникновению и развитию болезни.
Растительное сырье -неисчерпаемый источник новых лекарственных веществ. Обнаруженная Д. А. Тепфером в подземных органах повоя -СаИзЬед^а зернит (СотоЫи1асеае) группа соединений, представляющих собой неэтерифицированные полигидроксилированные нортропановые алкалоиды, получила название калистегины. Калистегины являются биологически активными веществами и обладают способностью конкурентно ингибировать глюкозидазные ферменты. В настоящее время не установлено значительных токсических эффектов, вызываемых применением высоких доз калистегинов, поэтому данную группу соединений можно рассматривать как перспективную с целью разработки лекарственных средств растительного происхождения для профилактики и лечения гипергликемических состояний.
Ключевые слова: диабет, калистегины, конкурентное ингибирование, глюкозидаза.
Solanaceae, Convolvulaceae, Erythroxylaceae [7], Moraceae [5] и Brassicaceae [8].
Биосинтез калистегинов включает несколько последовательных стадий. На начальном этапе под воздействием путресцинметилтрансферазы из путресцина образуется ^метилпутресцин, кото-
рый трансформируется в тропинон. На тропинон действуют тропинонредуктазы, вследствие чего возникает тропин и псевдотропин. Из тропина в растениях семейства Solanaceae и Convolvulaceae образуется гиосциамин, а в растениях семейства Brassicaceae — кохлеарин. Псевдотропин считают
ск ополамнн
Рис. 1. Схема биосинтеза калистегинов
первым специфическим метаболитом, участвующим в биосинтезе калистегинов {рис. 1). [8, 9].
В настоящее время установлена структура 16 калистегинов, из которых пять представляют собой тригидроксинортропановые алкалоиды — А3, А5, А6, А7 и А8, шесть имеют тетрагидроксинортропановую структуру — В1, В2, В3, В4, В5 и В6, два соединения — пентагидрокситропановые алкалоиды — С1 и С2 [14]. Установлена также структура N-метилкалистегинов В2 и С1 и калистегина N1 {рис. 2) [4].
В растениях, принадлежащих разным семействам, обнаружены различные сочетания калистегинов. Например, в представителях семейства Solanaceae доминируют калистегины А3 и В2, Convolvulaceae — В1 и В2, Erythroxylaceae — А3 и В2, Brassicaceae — А5 и В3 [8].
Биологическая активность калистегинов связана с конкурентным ингибированием глюкозидаз {табл. 1) и зависит от химической структуры и стереохимической конфигурации [11]. Установлено, что калистегины В1 и С1 являются активными конкурентными ингибиторами человеческой ß-глюкозидазы, В2 — a-галактозидазы, А3, В1, С1 и В2 — ß-ксилозидазы. Наибольшей ингибирующей глюкозидазной способностью обладает калистегин В2. Калистегин В3 является 2-эпимером
В2 и подавляет активность глюкозидаз значительно меньше. Замена гидроксильной группы на аминогруппу влечет уменьшение способности ингибирования активности глюкозидаз в 30 раз. Определяющим фактором для возможности образования связей с активными центрами глюкозидаз является наличие гидроксильной группы при втором атоме углерода. В структуре калистегина А5 она отсутствует, что ведет к полной потере ингибирующих свойств [4].
В ходе исследования кинетических параметров в двойных обратных координатах Лайнуивера-Берка было установлено, что увеличение степени гидро-ксилирования калистегинов приводит к усилению их ингибирующего эффекта. [3]. Одним из аспектов биологической активности растительных ингибиторов глюкозидаз является их потенциальная токсичность для животных и человека. Например, у крупного рогатого скота, поедающего астрагал (Astragalus) или остролодочник (Oxytropis), растения, принадлежащие семейству бобовые (Fabaceae), содержащие свайнсо-нин (син. Tridolgosir (1S,2R,8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-октагидроиндолизин-1,2,8-триол) — мощный ингибитор маннозидазы, наблюдаются признаки отравления, аналогичные генетическому маннозидозу. Каста-носпермин — (1S,6S,7R,8R,8aR)-1,2,3,5,6,7,8,8a-
N-метилкалистегин В2 N-метилкалистегин Ci
Рис. 2. Структура некоторых калистегинов [4]
Таблица 1
Значения констант ингибирования активности глюкозидаз калистегинами [4]
Фермент
Калистегин ß-глюко- зидаза миндаля ß-галакто-зидаза печени быка Трехала-за почек свиньи а-галакто- зидаза зеленых кофейных зерен
Значения константы ингибирования, мМ
А3 20 30 5,3 20
А5 — — — —
В1 1,8 1,6 22 —
В2 1,2 46 — 0,86
В3 200 — 5,3 —
В4 7,3 — 25 —
С1 0,45 3,6 1,2 90
N1 34 — 16 75
N-метил- калистегин В2 — — 62 0,47
N-метил- калистегин С1 — — 90 93
октагидроиндолизин-1,6,7,8-тетрол) — ингибитор а-глюкозидазы, содержащийся в Castanospermum australe (Fabaceae), вызывает у людей и животных симптомы, схожие с болезнью Помпе — генетическим заболеванием, сопровождающимся аномальным накоплением гликогена [4].
Калистегины, являясь полигидроксилированны-ми бициклическими аминами, имеют структурное сходство с индолизидиновыми алкалоидами свайн-сонином и кастаноспермином. Калистегины А3, Вр В2 и С — конкурентные ингибиторы глюкозидазы и галактозидазы, поэтому резонно было предположить, что данные соединения могут вызвать проявление симптомов, схожих с симптоматикой болезней Гоше и Фабри [4]. Калистегины были обнаружены в продуктах питания человека, что вызвало настороженность в связи с их потреблением (табл. 2) [5]. Однако экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии значительных патологических изменений в органах и тканях животных под воздействием калистегинов [4]. Например, было установлено, что при введении мышам в дозах 1, 10 и 100 мг/кг в течение 28 дней калистегины А3, В2 и С1 не вызывали гистологических и гистохимичеких изменений в их тканях и органах. Лишь при введении высоких доз калистегина А3 наблюдалось незначительное увеличение количества гранулоцитов в печеночной синусоиде [16]. Также было установлено, что калистегины не обладают эмбриотокическими свойствами [10].
Калистегины содержатся в растениях, широко представленных во флоре России, например в пастушьей сумке (Capsella bursa pastories), ложечной траве (Cochlearia officinalis, C. arctica), капусте полевой (Brassica campestris L.), калепине (Calepina
Таблица 2
Содержание калистегинов в овошах и фруктах [5, 8]
Содержание калистегинов,
Растения/семейство мкг/г
А3 В1 В2 С1
Solanaceae
Capsicum annum Сладкий перец — 12 37 4
Capsicum frute-scens Острый перец 0,235 Следы 0,269 —
Cyphomandra betaceae Томатильо — — 0,002 —
Licopersicum esculentum Томаты 1,1 — 4,5 —
Physalis peruviana Физалис 0,003 0,038 0,048 0,005
Physalis exocarpa Томарилло — — 0,002 —
Solanum melon-gena Баклажаны — 7 73 —
Solanum scarbum Черника — — 0,007 —
Solanum tuberosum Картофель 1,17 — 2,22 —
Convolvulaceae
Ipomoea batatas Сладкий картофель 0,11 2,37 — 16,00 1,12 — 19,00 0,61 — 9,00
Moraceae
Morus alba Шелковица — — 7 —
Brassicaceae
Brassica oleracea var. gongylodes Кольраби 28 — 8 —
Brassica oleracea var. gemmifera Брюссельская капуста 7 — — —
Lepidium sativum Кресс-салат 20 — — —
Cochlearia officinalis Ложечная трава — — 35 —
irregulans L.) [8], семейство Brassicaceae; ипомее (Ipomoea L.) [13], повое (Calystegia sepium L.) [15], семейство Convolvulaceae; физалисе обыкновенном (Physalis alkekengi L.) [6], красавке (Atropa belladonna) [10], семейство Solanaceae; шелковице (Morus alba) [5], семейство Moraceae, и т. д., однако проблема использования их как источников калистеги-нов пока не освещена в отечественной литературе.
Таким образом, калистегины представляют собой аминосоединения растительного происхождения, содержащие в основе своей структуры полигидроксили-рованную конденсированную бициклическую систему, состоящую из пирролидина и пиперидина, которые можно рассматривать как неэтерифицированные полигидрокситропановые алкалоиды. Биологическая активность калистегинов основана на конкурентном ингибировании глюкозидаз с различной степенью специфичности и эффективности. Калистегины содержатся во многих растениях семейств Solanaceae, Convolvulaceae, Moraceae и Brassicaceae (Cruciferae). В настоящее время не установлено значительных токсических эффектов, вызываемых применением высоких доз калистегинов, поэтому данную группу соединений можно рассматривать как перспектив-
ную с целью разработки лекарственных препаратов растительного происхождения для профилактики и лечения гипергликемических состояний.
Список литературы [References]
1. Sidorov P. I., Novikova I. A. Sinergeticheskaya kontseptsiya formirovaniya sakharnogo diabeta [Synergic concept of Diabetes mellitus formation] // Uchenye zapiski Sankt-Peterburgskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. akad. I. P. Pavlova. 2008. T. XV. N 4. S. 11 — 16. [in Russian]
2. Sidorov P. I., Solov'ev A. G., Novikova I. A., Mul'kova N. N. Sakharnyi diabet: psikhosomaticheskie aspekty [Diabetes mellitus: psychosomatic aspects]. SPb.: SpetsLit. 2010. 176 s. [in Russian]
3. Asano N., Kato А., Oseki K., Kizu H., et al. Calystegines of Physalis alkekengi var. francheti (Solanaceae). Structure determination and their glycosidase inhibitory activities // Eur. J. Biochem. 1995. Vol 222, N 2. P. 369-376.
4. Asano N., A. Kato A., Miyauchi M., Kizu H., et al. Specific a-galactosidase inhibitors, N-methylcalystegines. Structure/activity relationships of calystegines from Lycium chinense // Eur. J. Biochem. 1997. Vol. 248. P. 296-303.
5. Asano N., Kato A., Matsui K., Watson A. A., et al. The effects of calystegines isolated from edible fruits and vegetables on mammalian liver glycosidases // J. Glycobiol. 1997. Vol. 7, N. 8. P. 1085-1088.
6. Azemi M. E., Mosaddegh M., Cheraghali M. A., Namjooyan F., et al. Isolation and identification of calystegines in root cultures of four Physalis species // Iranian J. of Pharm. Res. 2006. N 1. P. 69-72.
7. Brock A., Bieri S., Christen P., Dräger B. Calystegines in wild and cultivated Erythroxylum species // J. Phytochem.
2005. Vol. 66, N 11. P. 1231-1240.
8. Brock A., Herzfeld T., Paschke R., Koch M., et al. Brassicaceae contain nortropane alkaloids // J. Phytochem.
2006. Vol. 67, N 18. P. 2050-2057.
9. Brock A., Brandt W., Dräger B. The functional divergence of short-chain dehydrogenases involved in tropinone reduction // The Plant J. 2008. Vol. 54. P. 388-401.
10. Dräger B, Funk C., Höhler A., Mrachatz G. Calystegines as a new group of tropane alkaloids in Solanaceae // Plant Cell, Tissue and Organ Cult. 1994. Vol. 38, N 2-3. P. 235-240.
11. Goldmann A., Message B., Tepfer D., Molyneux R. J., et al. Biological activities of the nortropane alkaloid, calystegine B2 and analogs: structure-function relationship // J. Nat. Prod. 1996. Vol. 59, N 12. P. 1 137-1142.
12. Grinkiewicz G., Gadzikowska M. Tropane alkaloids as medicinally useful natural products and their synthetic
derivatives as new drugs // Pharmacol. Rep. 2008. Vol. 60. P. 439-463.
13. Ikeda K., Kato A., Adachi I., Haraguchi M., et al. Alkaloids from the poisonous plant Ipomoea carnea: effects on intracellular lysosomal glycosidase activities in human lymphoblast cultures // J. Agric. Food Chem. 2003. Vol. 51, N 26. P. 7642-7646.
14. Schimming T., Jennet-Siems K., Mann P., Tofern-Reblin B., et al. Calystegines as chemotaxonomic markers in the Convolvulaceae // J. Phytocem. 2005. Vol. 66. P. 469-480.
15. Scholl Y., Dirk H., Drager B. Calystegines in Calystegia sepium derive from the tropane alkaloid pathway // J. Phytochem. 2001. Vol. 58. P. 883-889.
16. Stegelmeier B. L., Molyneux R. J., Asano N., Watson A. A. The comparative pathology of the glycosidase inhibitors swainsonine, castanospermine and calystegines A3, B2 and C1 in mice // J. Toxycol. Pathol. 2008. Vol. 36, N 5. P. 651-659.
CALYSTEGINES
O. G. Strusovskaya, *E. V. Kompantseva,
O. V. Buyuklinskaya
Northern State Medical University, Arkhangelsk * Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy, Pyatigorsk
Diabetes mellitus is one of the most common endocrine diseases. Environmental risks and the conditions of constant mental stress contribute to the emergence and development of the disease.
Herbal raw materials are an inexhaustible source of new drugs. Chemical compounds which were found by D. A. Toepfer in the bearbind underground organs - Calystegia sepium (Convolvulaceae) were named calystegines - polyhydroxy nortropane alkaloids. Calystegines are selective competitive inhibitors of glycosidase activities. Calystegines don’t have significant toxic effects, so calystegines can be regarded as promising for development of herbal medicines for prevention and treatment of hyperglycemic states.
Keywords: diabetes, calystegines, competitive inhibition, glycosidase
Контактная информация:
Струсовская Ольга Геннадьевна - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармации и фармакологии Северного государственного медицинского университета
Адрес: 163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, д. 51
Тел. (8182) 28-57-48
E-mail: strol3@yandex.ru
