CC BY
52
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
V.A. Nasonova Research Institute of
Rheumatology, Moscow, Russia
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
Контакты: Юрий Владимирович Муравьев; murawyu@mail.ru
Contact: Yuri Muravyev; murawyu@mail.ru
Поступила 14.02.17
Какие неблагоприятные реакции на генно-инженерные биологические препараты относят к парадоксальным?
Муравьев Ю.В.
В статье обсуждается появление необычных — парадоксальных — неблагоприятных реакций, возникающих в результате лечения ревматических болезней генно-инженерными биологическими препаратами. Ключевые слова: ревматические болезни; генно-инженерные биологические препараты; ингибиторы фактора некроза опухоли а; парадоксальные неблагоприятные реакции.
Для ссылки: Муравьев ЮВ. Какие неблагоприятные реакции на генно-инженерные биологические препараты относят к парадоксальным? Научно-практическая ревматология. 2018;56(4):531-534.
WHAT ADVERSE REACTIONS TO BIOLOGICAL AGENTS ARE PARADOXICAL?
Muravyev Yu.V.
The paper discusses the appearance of unusual — paradoxical — adverse reactions that occur as a result of treatment of rheumatic diseases with biological agents.
Keywords: rheumatic diseases; biological agents; tumor necrosis factor-а inhibitors; paradoxical adverse reactions. For reference: Muravyev YuV. What adverse reactions to biological agents are paradoxical? Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(4):531-534 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2018-531-534
Парадоксальными неблагоприятными реакциями (НР) считают случаи возникновения во время применения при ревматических болезнях генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) патологических состояний, которые обычно лечатся этим классом препаратов, т. е. подозреваемый ГИБП должен изначально иметь доказанный лечебный эффект при том заболевании, которое он вызвал. В таком случае парадоксальная НР классифицируется как «истинная» или «подлинная» [1]. Это хорошо иллюстрируется возникновением заново (de поуо) псориаза в период применения ингибиторов фактора некроза опухоли а (ФНОа) [2]. Аналогично, ГИБП могут ухудшить течение предшествующего заболевания (например, обострение псориаза или псориати-ческого артрита — ПсА, когда начинают лечение ингибитором ФНОа). Кроме того, парадоксальные НР фактически служат внесу-ставными проявлениями болезни (например, увеит в период лечения спондилоартри-та ингибиторами ФНОа). Широкий диапазон парадоксальных НР включает дерматологические, кишечные и офтальмологические заболевания, связанные главным образом с применением ингибиторов ФНОа. Истинные парадоксальные НР включают псориаз, болезнь Крона и суппуративный гидраденит [1].
Другие парадоксальные НР могут быть квалифицированы как «пограничные» парадоксальные НР, которыми можно считать возникшие в период применения ГИБП им-мунообусловленные состояния, не являющиеся показанием для назначения этих пре-
паратов, несмотря на логическую обоснованность. Например, саркоидоз может возникнуть в период лечения ингибиторами ФНОа, но ингибиторы ФНОа не одобрены для его лечения [3]. К пограничным парадоксальным НР относят склерит, саркоидоз и другие гранулематозные болезни (ануляр-ную гранулему, гранулематоз кишечника, дерматит), васкулит, витилиго, гнездную алопецию. В то же время ряд специфических НР, возникающих в период лечения ГИБП (например, демиелинизирующие болезни, системная красная волчанка или антифос-фолипидный синдром, индуцированные ингибиторами ФНОа), не следует считать парадоксальными.
Парадоксальные НР не распространены и не наблюдались в период разработки программы по лечению ГИБП. В дальнейшем информация о них сообщалась как описание случаев или серии случаев. Главным образом, парадоксальные НР описывались при назначении ингибиторов ФНОа (впервые — при ревматических заболеваниях, затем — при псориазе и болезни Крона) и гораздо реже — при лечении другими классами ГИБП больных ревматоидным артритом (РА) и другими болезнями. Это объясняется тем, что ингибиторы ФНОа первыми появились в аптечной сети и имели большее число показаний. К парадоксальным НР, связанным с применением ГИБП, относится широкий круг состояний (табл. 1) [1].
Доступные данные о случившихся парадоксальных НР ограниченны. Так, с января 2002 г. по сентябрь 2009 г. национальным
фармаконадзором было заявлено о 57 случаях вновь возникшего или обострившегося псориаза у больных, получавших ингибиторы ФНОа [4]. Только в одном центре во Франции среди 296 больных спондилоартритом, лечившихся инфликсимабом, этанерцептом и адалимума-бом, было зарегистрировано 12 парадоксальных НР (псориаз, острый передний увеит, воспалительное заболевание кишечника), что в целом составило 1,9 на 100 персоно-лет [5].
Первые сообщения о псориазе, связанном с лечением ингибиторами ФНОа, появились в 2003 г. [6], а недавно проведен анализ 207 случаев [7, 8]. Псориаз, возникший в период лечения ингибиторами ФНОа, может быть индуцирован без предрасполагающих факторов. Применение метотрексата в качестве сопутствующего препарата для лечения основного заболевания не предотвращает возникновения НР. Инфекции не являются провоцирующим фактором. Парадоксальный псориаз наблюдался как у мужчин, так и у женщин, независимо от возраста. У большинства больных не отмечалось псориаза — ив анамнезе, и семейного. При всех болезнях,
Таблица 1
Парадоксальные НР на ГИБП
Истинные
Пограничные
НР ГИБП НР ГИБП
Псориаз Ингибиторы ФНОа Ритуксимаб Тоцилизумаб Устекинумаб Увеит Ингибиторы ФНОа (этанерцепт)
Болезнь Крона или язвенный колит Ингибиторы ФНОа (этанерцепт) Склерит Ингибиторы ФНОа
Суппуративный гидраденит Ингибиторы ФНОа Ритуксимаб Саркоидоз Анулярная гранулема, гранулематоз кишечника, дерматит, васкулит, гнездная алопеция Витилиго Ингибиторы ФНОа (этанерцепт) Ингибиторы ФНОа Ингибиторы ФНОа Устекинумаб
леченных ингибиторами ФНОа, может развиться парадоксальный псориаз, но преимущественно при РА, с хорошим контролем, в целом, основной болезни. После начала лечения парадоксальный псориаз может возникнуть через несколько дней или даже через несколько лет. Бывает псориаз бляшковидный, пустулезный и каплевидный. Наиболее часто поражаются кожа головы, сги-бательные поверхности и ладонно-подошвенные области [9]. Менее часто вовлекаются ногти, но с типичными изменениями (онихолизис, обесцвечивание и точечное выкрашивание) [7, 8]. Частота псориаза у получающих ГИБП больных РА в Великобритании составляет 1,04 на 1000 персоно-лет [95% доверительный интервал (ДИ) 0,67—1,54], этот показатель равен нулю у больных РА, не получавших ГИБП [10]. В табл. 2 представлены показатели случаев парадоксальных НР: псориаза и увеита — из данных регистров разных стран.
Парадоксальный псориаз гистологически не отличался от обычного, и в целом исходы его были благоприятными. Однако у половины больных, которым был назначен другой ингибитор ФНОа, наблюдался рецидив кожных изменений [7].
Предварительные открытые исследования показали, что ритук-симаб может быть эффективным у больных с периферической формой ПсА [14], однако у трех больных (серонегативным РА и системной красной волчанкой) развился псориаз [15]. В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях абатацепт оказался эффективным при ПсА и улучшал кожные проявления псориаза [16]. В то же время появились сообщения о нескольких случаях возникновения или обострения псориаза в период лечения абатацептом больных РА или ПсА [17—20]. Опубликованы данные о связи лечения тоцилизу-
Таблица 2 Число случаев развития парадоксальных псориаза и увеита в период применения ГИБП (из регистров разных стран)
Регистр
НР
Болезнь
ГИБП
Число больных
Число случаев на 1000 персоно-лет (95% ДИ)
Регистр Псориаз
Британского ревматологического общества [10]
Испанский регистр Псориаз НР ГИБП
при ревматических болезнях
РС^Д-БЕВ) [11] Французский Псориаз
регистр [12]
Шведский Увеит
биологический
регистр [13]
РА
Ингибиторы ФНОа
Ингибиторы ФНОа
9826 больных, леченных ингибиторами ФНОа, и 2880 - БПВП
РА Ритуксимаб
Спондилоартрит Ингибиторы ФНОа
1927
1385 Адалимумаб- 406 Этанерцепт - 354 Инфликсимаб - 605
В целом: 1,04 (0,67-1,54) Адалимумаб относительно этанерцепта: 4,6 (1,7-12,1) Адалимумаб относительно инфликсимаба: 3,5 (1,3-9,3) В целом: 2,31 (1,69-2,35) Адалимумаб: 3,2 (1,8-5,8)
Этанерцепт: 2 (1,1-3,6) Инфликсимаб: 2,2 (1,4-3,4)
Впервые возникший псориаз: 1,04 (0,13-3,8) Обострение псориаза: 2,6 (0,84-6,1)
Обострение увеита до и после начала лечения на 100 персоно-лет Адалимумаб: 12,9 (11,7-14,2) и 7,7 (5,9-9,6) Этанерцепт: 9,6 (9,4-10,9) и 20,2 (17,5-22,8) Инфликсимаб: 12,7 (11,5-13,8) и 11,7 (10,1-13,3)
мабом с развитием псориаза у единичных больных [21, 22]. Наконец, описаны обострение псориаза у двух больных псориазом, лечившихся устекинумабом [23, 24], и потеря трудоспособности из-за развития ПсА на фоне лечения устекинумабом тяжелого бляшечного псориаза [25]. Сообщается о развитии артрита в период лечения ингибиторами ФНОа у больных воспалительными заболеваниями кишечника [26].
Результаты открытых и рандомизированных контролируемых исследований показали, что у больных спонди-лоартритами применение ингибиторов ФНОа может уменьшить частоту обострения увеитов [27—30]. Однако описаны случаи возникновения увеитов в период лечения ингибиторами ФНОа [31]. Специальный анализ 121 случая показал, что этанерцепт чаще, чем инфликсимаб и ада-лимумаб, был связан с развитием увеита, в то время как основными заболеваниями были спондилоартрит (72%), ювенильный идиопатический артрит (11%) и РА (10%) [32]. В целом лечение увеита было локальным, без отмены ГИБП. Отмена препарата была у единичных больных, у которых наблюдался рецидив увеита после возобновления лечения ГИБП [13].
ЛИТЕРАТУРА
1. Toussirot E, Aubin F. Paradoxical reactions under TNF-а blocking agents and other biological agents given for chronic immunemediated diseases: an analytical and comprehensive overview. RMD Open. 2016;2(2):e000239.
doi: 10.1136/rmdopen-2015-000239
2. Viguier M, Richette P, Bachelez H, et al. Paradoxical adverse effects of anti-TNF-alpha treatment: onset or exacerbation of cutaneous disorders. Expert Rev Clin Immunol. 2009;5:421-31. doi: 10.1586/eci.09.18
3. Toussirot E, Pertuiset E. TNF а blocking agents and sarcoidosis: an update. Rev Med Interne. 2010;31:828-37.
doi: 10.1016/j.revmed.2010.02.007
4. Joyau C, Veyrac G, Dixneuf V, et al. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy and increased risk of de novo psoriasis: is it really a paradoxical side effect? Clin Exp Rheumatol. 2012;30:700-6.
5. Fouache D, Goёb V, Massy-Guillemant N, et al. Paradoxical adverse events of anti-tumour necrosis factor therapy for spondyloarthropathies: a retrospective study. Rheumatology (Oxford). 2009;48:761-4. doi: 10.1093/rheumatology/kep083
6. Baeten D, Kruithof E, van den Bosch F, et al. Systematic safety follow-up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximab: a new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease? Ann Rheum Dis. 2003;62:829-34. doi: 10.1136/ard.62.9.829
7. Collamer AN, Guerrero KT, Henning JS, et al. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: a literature review and potential mechanisms of action. Arthritis Rheum. 2008;59:996-1001. doi: 10.1002/art.23835
8. Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010;40:233-40. doi: 10.1016/j.semarthrit.2010.04.003
9. Rahier JF, Buche S, Peyrin-Biroulet L, et al. Severe skin lesions cause patients with inflammatory bowel disease to discontinue anti-tumor necrosis factor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:1048-55. doi: 10.1016/j.cgh.2010.07.022
10. Harrison MJ, Dixon WG, Watson KD, et al. Rates of new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumour necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009;68:209-15. doi: 10.1136/ard.2007.087288
Предполагаемые гипотезы для объяснения возникновения парадоксальных НР в период лечения ГИБП ревматических болезней: дисбаланс в продукции цито-кинов, различие иммунологических свойств монокло-нальных антител и растворимых рецепторов ФНОа, единственный тип продукции интерферона I, сдвиги в профиле 1Ы/1Ъ2.
Таким образом, парадоксальные НР — по сути новая группа НР, не ограничивающиеся ингибиторами ФНОа, что обосновывает необходимость их тщательного изучения и поиска новых, еще не описанных случаев НР, которые могут возникнуть в период применения любых доступных ГИБП.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Автор несет полную ответственность за представление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Автор не получал гонорар за исследование, лекции или гранты по теме исследования.
11. Hernandez MV, Sanmarti R, Canete JD, et al. Cutaneous adverse events during treatment of chronic inflammatory rheumatic conditions with tumor necrosis factor antagonists: study using the Spanish registry of adverse events of biological therapies in rheumatic diseases. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Dec;65(12):2024-31. doi: 10.1002/acr.22096
12. Thomas L, Canoui-Poitrine F, Gottenberg JE, et al. Incidence of new-onset and flare of preexisting psoriasis during rituximab therapy for rheumatoid arthritis: data from the French AIR registry.
J Rheumatol. 2012 May;39(5):893-8. doi: 10.3899/jrheum.111347. Epub 2012 Apr 15.
13. Lie E, Lindström U, Zverkova-Sandström T, et al. The effect of TNF inhibitor treatment on occurrence of anterior uveitis in ankylosing spondylitis: results from the Swedish biologics register. Arthritis Rheum. 2015;67:1271-2.
14. Jimenez-Boj E, Stamm TA, Sadlonova M, et al. Rituximab in psoriatic arthritis: an exploratory evaluation. Ann Rheum Dis. 2012;71:1868-71. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201897
15. Dass S, Vital EM, Emery P. Development of psoriasis after B cell depletion with rituximab. Arthritis Rheum. 2007;56:2715-18. doi: 10.1002/art.22811
16. Mease P, Genovese MC, Gladstein G, et al. Abatacept in the treatment of patients with psoriatic arthritis: results of a six-month,multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. Arthritis Rheum. 2011;63:939-48.
doi: 10.1002/art.30176
17. Jost C, Hermann J, Caelen Lel-S, et al. New onset psoriasis in a patient receiving abatacept for rheumatoid arthritis. BMJ Case Rep. 2009;2009. pii: bcr09.2008.0845.
18. Kato K, Satoh T, Nishizawa A, Graninger W. Psoriasiform drug eruption due to abatacept. Acta Derm Venereol. 2011;91:362-3. doi: 10.2340/00015555-1042
19. Florent A, Albert C, Giacchero D, Graninger W. Reactivation of cutaneous psoriasis during abatacept therapy for spondy-loarthropathy. Joint Bone Spine. 2010;77:626-7.
doi: 10.1016/j.jbspin.2010.09.015
20. Brunasso AM, Laimer M, Massone C. Paradoxical reactions to targeted biological treatments: a way to treat and trigger? Acta Derm Venereol. 2010;90:183-5. doi: 10.2340/00015555-0777
21. Laurent S, Le Parc JM, Clerici T, et al. Onset of psoriasis following treatment with tocilizumab. Br J Dermatol. 2010;163:1364-5. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.10005.x
22. Palmou-Fontana N, Sanchez Gavino JA, McGonagle D, et al. Tocilizumab-induced psoriasiform rash in rheumatoid arthritis. Dermatology (Basel). 2014;228:311-3. doi: 10.1159/000362266
23. Puig L, Morales-Munera CE, Lopez-Ferrer A, et al. Ustekinumab treatment of TNF antagonist-induced paradoxical psoriasis flare in apatient with psoriatic arthritis: case report and review. Dermatology (Basel). 2012;225:14-7.
doi: 10.1159/000339864
24. Hay RA, Pan JY. Paradoxical flare of pustular psoriasis triggered by ustekinumab, which responded to adalimumab therapy. Clin Exp Dermatol. 2014;39:751-2. doi: 10.1111/ced.12392
25. Carija A, Ivic I, Marasovicc-Krstulovicc D, et al. Paradoxical pso-riatic arthritis in a patient with psoriasis treated with ustekinumab. Rheumatology (Oxford). 2015;54:2114-6. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/kev263
26. Cleynen I, Vermeire S. Paradoxical inflammation induced by anti-TNF agents in patients with IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9:496-503. doi: 10.1038/nrgastro.2012.125
27. Suhler EB, Smith JR, Giles TR, et al. Infliximab therapy for refractory uveitis: 2-year results of a prospective trial. Arch
Ophthalmol. 2009;127:819-22. doi: 10.1001/archophthal-mol.2009.141
28. Galor A, Perez VL, Hammel JP, et al. Differential effectiveness of etanercept and infliximab in the treatment of ocular inflammation. Ophthalmology. 2006;113:2317-23.
doi: 10.1016/j.ophtha.2006.04.038
29. Guignard S, Gossec L, Salliot C, et al. Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares in patients with spondylarthropathy: a retrospective study. Ann Rheum Dis. 2006;65:1631-4. doi: 10.1136/ard.2006.052092
30. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in patients with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701. doi: 10.1136/ard.2008.092585
31. Le Garrec J, Marcelli C, Mouriaux F. Can tumor necrosis factor inhibitors induce sclero-uveitis? JFrOphtalmol. 2009;32:511.e1-6.
32. Wendling D, Paccou J, Berthelot JM, et al. New onset of uveitis during anti-tumor necrosis factor treatment for rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:503-10.
doi: 10.1016/j.semarthrit.2011.05.005
Ответы на вопросы к лекции А.В. Волкова, Т.В. Мартынюк «Легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани: современное состояние проблемы» (с. 485):
1 - А
2 - А 3 - А, В
4 - Б
5 - А
6 - Г
7 - А
8 - Б
9 - Г 10- Г
