CC BY
22
2004 май
ршшиим
ПРЕДПРИЯТИЯ -ЗДРАВООХРАНЕНИЮ РОССИИ
Леонид БЫСТРИЦКИЙ, к.т.н., Елена ДЬЯКОНОВА, Александр ГРИШИН, д.ф.н., профессор, филиал ФГУП НПО «МИКРОГЕН» МЗ РФ, «НПО «ВИРИОН», Омская государственная медицинская академия
Как снизить
ВНУТРИЗАВОДСКИЕ ПОТЕРИ
Динамичное развитие современного фармацевтического рынка определяет потребность в фундаментальном переосмыслении и радикальном перепроектировании бизнес-процессов рыночных субъектов для достижения коренных улучшений их деятельности и, в конечном счете, устойчивого конкурентного преимущества.
ВЫЯВЛЕНИЕ КРИТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Реинжиниринг бизнес-процессов (РБП), как новое направление экономической теории, связывает решение организационных проблем большинства предприятий со сменой основных принципов их организации и переходом к ориентации на производственные процессы [1]. Одной из задач, решаемых на любом промышленном предприятии, является организация производства наиболее экономичным способом. Это достигается путем совершенствования организации и трансформирования выполняемых работ, устранением недостатков производственной системы, расстановкой акцентов на качественные, а не количественные показатели. Все вышеперечисленное относится к основным целевым функциям РБП [2]. При выпуске лекарственных препаратов причиной потерь от внутреннего брака, кроме прочих, может являться ведение технологического процесса без учета специфики отдельных стадий производства
и выявления критических точек, требующих специального контроля. Контрольные критические точки процессов, перечень потенциально опасных для качества продукта факторов и предельно допустимых параметров работы технологического оборудования указаны в производственных регламентах. Недостатком последних является то, что они разрабатываются, как правило, на основании производства сравнительно небольших по объему серий продукта. Потребности же рынка диктуют зачастую не просто значительное увеличение объемов производства, но и объемов серии продукта, и как следствие этого — возможное изменение условий производственного процесса и максимально эффективное использование имеющегося технологического оборудования.
Задачей нашей работы являлся поиск резервов для снижения внутренних потерь при выпуске лекарственных средств. Ход проведения исследований и полученные результаты представлены ниже на приме-
ре производства 50%-ного раствора Анальгина для инъекций. Динамика производства этого препарата на нашем предприятии представлена на рисунках 1 и 2. Как видно из приведенных данных, объем выпуска препарата и объем серии в 2003 г. увеличились по сравнению с 2001 г. в 5 и 2 раза соответственно. Ожидаемое увеличение объема выпуска в 2004 г. влечет за собой дальнейшее увеличение серии.
Несмотря на то, что доля потерь не претерпевает существенных изменений: от 16,5% в 2001 г. до планируемых 15% в 2004 г., — ожидаемые потери препарата в 2003 г. становятся сопоставимы с объемом производства в 2001 г. (рис. 3). Основным сдерживающим фактором и внутренним резервом крупномасштабного производства этого препарата (как и многих других) является этап финишной стерилизации. Плановые потери при полном инспекционном контроле ампул с препаратом после этого этапа в 2003 г. намечались на уровне 3%, а фактические достигали 10%.
Для проведения финишной стерилизации лекарственных препаратов из-за отсутствия необходимого оборудования на предприятии применяют паровые стерилиза-
рисунок 1
Динамика производства 50%-ного раствора Анальгина для инъекций
рисунок 2
Изменение объема серии 50%-ного раствора Анальгина для инъекций
таблица 1| КИП, применяемые для оценки распределения
температуры в камере ПС
Наименование средств измерений и вспомогательных средств Нормативно-техническая характеристика
1. Измеритель — многоканальный УКТ-38 Предел допускаемой основной приведенной погрешности измерения входных параметров ±0,5%
2. Датчики с кабельным выводом ТСМ Диапазон температур -50...+200°С; класс точности 0,5
торы (ПС) типа СГПД-1800, предназначенные для стерилизации продукции медицинского назначения. Конструкции этих паровых стерилизаторов не предусматривают возможность контроля температуры процесса стерилизации во всем объеме рабочей камеры, что существенно затрудняет оценку проведения этого процесса. Таким образом, применение ПС не может считаться оптимальным и требует дополнительного изучения данного этапа технологического процесса при крупномасштабном производстве лекарственных средств.
АНАЛИЗ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕМПЕРАТУРЫ В РАБОЧЕЙ КАМЕРЕ СТЕРИЛИЗАТОРА
Целью настоящего исследования являлся анализ распределения температуры внутри рабочей камеры стерилизатора (регламентированная температура стерилизации препарата — 105°С) и унификация процесса стерилизации для данной модели ПС,
направленная на снижение производственных потерь. Материалы и методы
Для проведения испытаний была разработана программа, включающая в себя условия подготовки и проведения исследований, а также требования безопасности. При оценке работы стерилизатора СГПД-1800 использовалось оборудование, имеющееся в отделе КИПиА предприятия (табл. 1). Все применяемые для исследования приборы снабжены сертификатами калибровки (поверки), а система измерения с датчиками откалибрована до и после проведения измерений. При этом показания датчиков фиксировались каждые 46 секунд (характеристика измерительного прибора).
В ходе испытаний паровой стерилизатор проверяли на распределение температуры в загруженной камере. Работа проводилась в стандартном эксплуатационном режиме с загрузкой реального продукта. Весь продукт после финишной стерилизации проходил полный инспекционный контроль
Р£МШ1ЛШ 2004 май
на соответствие требованиям нормативной документации.
Схемы и характер загрузки камеры, расположение датчиков во время проведения исследований вносились в протоколы с целью последующего воспроизведения при необходимости. Для каждой схемы загрузки и выбранной температуры стерилизации проводилось по три испытания. Расчет характеристик погрешности измерений осуществлялся с использованием статистических методов анализа. В результате оценивалась однородность полученных результатов измерений для исключения аномальных, их распределение и расчет отклонения от математического ожидания. Результаты исследования и инспекционного контроля препарата В ходе выполнения работы ставилась задача продемонстрировать реальное распределение температуры внутри камеры ПС СГПД-1800 при максимально возможной конфигурации размещения загружаемых контейнеров.
Для этого на специальной тележке внутри рабочей камеры в трех уровнях располагали по шесть контейнеров, заполненных ампулами с препаратом. Температурные датчики располагали внутри контейнеров согласно схеме, представленной на рисунке 4, исключая контакт со стенками камеры и контейнеров. Тесты проводились трехкратно для температур 105 и 110°С. Для исключения ошибки калибровки осуществлялась замена датчиков в точках, которые в предшествующем испытании бы-
рисунок 3
Динамика потерь при производстве 50%-ного раствора Анальгина для инъекций
60000 50000 40000 30000 20000 10000 0
56470
Год
7520
2001
2002
2003
2004 (персп.)
■ — производство
□ — потери
рисунок 4
Расположение температурных датчиков внутри контейнеров в камере парового стерилизатора
ЗАГРУЗКА
Г" —место расположения датчика
таблица 2
Результаты инспекционного контроля 50%-ного раствора Анальгина для инъекций при режиме стерилизации 110°С
№ серии
Потери при инспекционном контроле
Результаты контроля готового препарата в ОБТК на соответствие требованиям ФСП
общие (%) по «цветности» цветность (не более 0,25) прозрачность рН (от 6,0 до 7,5) стерильность
% доля в общих (%)
1 2,41 0,18 0,07 Соответствует Прозрачный 6,76 Стерилен
2 2,18 0 0 Соответствует Прозрачный 6,72 Стерилен
3 1,92 0 0 Соответствует Прозрачный 6,75 Стерилен
4 1,58 0 0 Соответствует Прозрачный 6,77 Стерилен
5 2,66 0 0 Соответствует Прозрачный 6,79 Стерилен
6 1,64 0,03 0,02 Соответствует Прозрачный 6,79 Стерилен
7 0,84 0 0 Соответствует Прозрачный 6,77 Стерилен
8 0,87 0 0 Соответствует Прозрачный 6,77 Стерилен
9 0,71 0 0 Соответствует Прозрачный 6,79 Стерилен
10 0,55 0 0 Соответствует Прозрачный 6,8 Стерилен
11 0,93 0 0 Соответствует Прозрачный 6,77 Стерилен
12 1,94 0,37 0,19 Соответствует Прозрачный 6,77 Стерилен
13 2,02 0,01 0,004 Соответствует Прозрачный 6,77 Стерилен
14 2,58 0 0 Соответствует Прозрачный 6,75 Стерилен
15 1,38 0,52 0,38 Соответствует Прозрачный 6,81 Стерилен
16 0,87 0,44 0,50 Соответствует Прозрачный 6,84 Стерилен
17 3,38 1,18 0,35 Соответствует Прозрачный 6,91 Стерилен
18 4,64 0 0 Соответствует Прозрачный 6,95 Стерилен
19 1,99 0 0 Соответствует Прозрачный 6,9 Стерилен
20 5,74 0 0 Соответствует Прозрачный 6,89 Стерилен
Среднее значение 2,04 0,137 0,06
Примечание: В графе «Результаты контроля готового препарата в ОБТК» приведены показатели, на которые оказывает влияние финишная стерилизация.
рисунок 5
Средние значения распределения температуры внутри камеры ПС
I 1С -Ч 117 И 11С и
10? и
1« И 1« И 1« И М И
цм хя цн
Г? А
Л А
V \ /
1 2 1 А 1 Е ? 1 ■ 10 II 12 И 14 "1 Ч 17 12 Позиции датчиков
П — показания контрольных датчиков (режим «105»)
□ — показания КИП ПС (режим «105»)
□ — показания контрольных датчиков (режим «НО») О — показания КИП ПС (режим «НО»)
ли определены как наиболее теплая и наиболее холодная.
Регламентированный режим работы стерилизатора следующий: прогрев камеры — 5 минут, продувка — 5 минут, нагрев — 15 минут, стерилизация — 30 минут, сброс пара — 5 минут. Полученные результаты измерений представлены на рисунке 5. Для полученных результатов измерений были рассчитаны характеристики погрешности и ее составляющих, проведена проверка однородности по критерию Фишера. Расчеты показали, что полученные результаты неоднородны при режиме «105°С». На основании этого всему диапазону измерений приписывают максимальное значение погрешности (А). При режиме «110°С» полученные результаты однородны, следовательно, всем измерениям приписывают одно значение А, как среднее геометрическое от среднего значения температуры стерилизации в камере.
На основании полученных результатов установлено, что при температурном режиме «105°С» камера ПС к началу этапа стерилизации не прогрета полностью до нужной температуры. Наиболее «холодными» в процессе стерилизации оставались точки «6» (97,530С), «11» (99,02°С), «12» (101,97°С), «17» (94,33°С), «18» (101,12°С). Максимальная погрешность составляет А = 7,5°С. Таким образом, реальная температура внутри камеры может быть представлена как
t = (103,6 ± 7,5)°С. Нижняя граница данного интервала температур не удовлетворяет требованиям стерилизации и стабилизации препарата. Следовательно, загружать камеру следует с учетом положения «холодных точек».
При температурном режиме «110°С» камера ПС к началу этапа стерилизации почти полностью прогрета. «Холодной» в течение первых 5—7 минут остается точка «1» (109,75°С). Самой «холодной» в процессе стерилизации остается точка «6» (109,22°С). Расчетная величина погрешности составляет А = 1,1°С. Таким образом, реальная температура внутри камеры может быть представлена как t = (110,8 ± 1,1)°С При таком разбросе температур камера может быть загружена максимально (с учетом требований ТУ).
Первоначальные выводы о качестве процесса финишной стерилизации делают по визуальной оценке изменения цвета препарата до и после прогрева. Окончательные результаты отбраковки получают после полного контроля с помощью инспекционных машин и визуального контроля на наличие механических включений и цветности, а также полного контроля в ОБТК предприятия на соответствие каждой серии препарата требованиям нормативной документации [3]. Для анализа результатов инспекционного контроля и соответствия препарата тре-
РЕМЕШЛШ 2004 май
бованиям нормативной документации были взяты данные, полученные по 10-ти промышленным сериям 50%-ного раствора Анальгина для инъекций (финишная стерилизация при температуре 105°С) и 20-ти опытным сериям данного препарата (финишная стерилизация при температуре 110°С), изготовленным подряд (табл. 2 и 3).
Приведенные результаты свидетельствуют, что качество препарата при изменении температуры стерилизации (временные параметры режима стерилизации оставались неизменными) не ухудшилось. Ни одна из опытных серий не была забракована по несоответствию требованиям нормативной документации. В то время как количество брака по показателю «цветность» существенно изменилось.
Наглядное изменение потерь препарата при разных температурах (105 и 110°С) финишной стерилизации препарата представлено на рисунке 6. При этом доля потерь по цветности в общем объеме брака уменьшилась в среднем с 77,9 до 0,06%. Таким образом, снижение потерь только на одном технологическом этапе является реальным резервом для увеличения выпуска препарата более чем на 7% в год без дополнительных затрат на производство (1 млн. ампул дополнительно на каждые 12,6 млн. ампул планового выпуска). При этом экономия по себестоимости влечет
таблица 3
Результаты инспекционного контроля 50%-ного раствора Анальгина для инъекций при режиме стерилизации 105°С
№
Потери при инспекционном контроле
Результаты контроля готового препарата в ОБТК на соответствие требованиям ФСП
общие по «цветности» цветность (не более 0,25) pН (от 6,0 до 7,5)
(%) % доля в общих (%) прозрачность стерильность
1 11,54 10,11 95,9 Соответствует Прозрачный 6,60 Стерилен
2 12,39 10,52 84,9 Соответствует Прозрачный 6,60 Стерилен
3 11,64 9,53 81,9 Соответствует Прозрачный 6,60 Стерилен
4 11,69 10,01 85,6 Соответствует Прозрачный 6,46 Стерилен
5 3,94 2,99 75,8 Соответствует Прозрачный 6,60 Стерилен
6 10,78 6,36 59,0 Соответствует Прозрачный 6,60 Стерилен
7 11,49 8,00 69,6 Соответствует Прозрачный 6,43 Стерилен
8 11,67 8,65 74,1 Соответствует Прозрачный 6,56 Стерилен
9 4,82 2,97 61,6 Соответствует Прозрачный 6,60 Стерилен
10 10,36 9,35 90,3 Соответствует Прозрачный 6,57 Стерилен
Среднее значение 10,03 6,98 77,9
Примечание: В графе «Результаты контроля готового препарата в ОБТК» приведены показатели, на которые указывает влияние финишная стерилизация.
ПРАКТИКУМ ПО GMP
Надежда ЛЮЛИНА, Вера БАРАБАНОВА,
OOO «СКИФ Б.В.»
Опыт обучения
сотрудников
фармпредприятий
Закончился очередной семинар... Сколько хороших слов услышали мы от наших уже давних и новых знакомых — слушателей семинаров! И снова мы увидели острую потребность в изучении современных подходов к организации производства и осознали, что это очень полезное дело для тех, кто работает на благо здоровья людей.
2004 май PfMCEJUUM
за собой увеличение прибыли от реализации данного препарата на 8,7%.
[ВЫВОДЫ
1. Разработанная методика позволяет проводить тестирование температуры внутри камеры парового стерилизатора СГПД-1800 с различной конфигурацией размещения загружаемых контейнеров.
2. В результате тестирования при заданной температуре стерилизации 105°С были выявлены локальные зоны внутри камеры, в которых по показаниям датчиков температура не соответствовала показаниям контрольно-измерительных приборов стерилизатора. Достоверный разброс температуры внутри камеры составил А = 7,5°С. Таким образом, использование данной модели ПС возможно для финишной стерилизации лекарственных препаратов только при определенной конфигурации размещения загружаемых контейнеров. Это позволяет снизить потери препарата, но увеличивает продолжительность технологической стадии или требует установки дополнительных единиц оборудования.
3. При температуре стерилизации 110°С камера стерилизатора данной модели прогревается равномерно даже при условии полной загрузки. Достоверный разброс температуры внутри камеры составил А = 1,1°С.
4. Контроль опытных партий 50%-ного раствора Анальгина для инъекций, прошедших финишную стерилизацию при 110°С, показал полное соответствие раствора для инъекций требованиям нормативной документации. Необходимо провести дополнительное изучение стабильности препарата, прошедшего финишную стерилизацию при 110°С в течение срока годности и, при получении положительных результатов, внести изменения в регламент производства.
5. Оценка распределения температуры внутри рабочей камеры ПС и подбор условий оптимального режима стерилизации при полной загрузке позволяют снизить потери на данном технологическом этапе, что является реальным резервом для увеличения выпуска лекарственных препаратов. ф
Список использованной литературы Вы можете запросить в редакции.
ЧЕМУ НУЖНО УЧИТЬ?
В нормативных документах по GMP и ISO обучению сотрудников уделяется серьезное внимание. Если предприятие начинает работать в условиях требований GMP или Системы качества, то при формировании бюджета необходимо учитывать расходы на обучение. При этом нельзя забывать, что обучение сотрудников должно давать экономический эффект в производстве. Как же добиться, чтобы процесс обучения был полезным и приносил максимальную отдачу? В первую очередь необходимо определить — чему учить сотрудников. Для этого следует составить программы обучения. На предприятии должны существовать программы для любого вида обучения: внутреннего или внешнего, первичного или периодического. Без этого результативно проводить обучение невозможно. Причем определение тем для изучения и объемов занятий обычно вызывает затруднения при формировании программ только в начале этой работы. Чтобы с самого начала правильно выбрать необходимые темы для обучения и не зря потратить деньги, возможно, придется воспользоваться помощью специалистов, имеющих опыт в этой работе.
В мировой практике предприятия широко пользуются услугами фирм, которые проводят анализ и помогают правильно составить или выбрать конкретные программы обучения и проводят
по ним обучение. И мы в свое время не были исключением. В начале нашей производственной деятельности на «Экспериментальном предприятии медико-биологических препаратов Кардиологического центра» мы тоже прошли этим путем. Первые программы обучения сотрудников предприятия формировались по рекомендациям специалистов различных консультационных и производственных фирм, с которыми мы работали. Надо сказать, что в середине 1980-х гг. о GMP в России только упоминалось в отдельных документах, чаще всего в научных статьях. Нам на практике удалось познакомиться с тем, как выпускаются лекарственные препараты в условиях требований GMP и учиться тому, что необходимо делать, чему и как следует учиться самим и учить своих коллег. После пройденного обучения ключевой персонал предприятия был привлечен к созданию системы внутреннего обучения на предприятии. Нельзя сказать, что в этот период у нас не было проблем. Но мы решали их, планомерно внедряя полученный опыт и рекомендации консультантов европейских фирм, с которыми совместно работали, выпуская зарубежные препараты для российского рынка. С большой благодарностью вспоминаем мы всех, кто помог нам приобрести эти знания. Теперь мы стараемся распространить этот опыт среди сотрудников, осуществляющих выпуск отечественных препаратов.
