Как лекарственная форма меняет эффективность, фармакокинетику и безопасность фотосенсибилизаторов? Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Шк Как лекарственная форма меняет эффективность, фармакокинетику и безопасность фотосенсибилизаторов?

Ключевые слова: лекарственная форма, фотосенсибилизатор

Keywords: dosage form, photosensitizer

Морозова Н.Б.1, Якубовская Р.И.1, Плотникова Е.А.1, Панкратов А.А.1, Островерхов П.В.2, Суворов Н.В.2, Грин М.А.2, Миронов А.Ф.2, Каприн А.Д.1

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

249036, Российская Федерация, Калужская область, Обнинск, ул. Королёва, 4

2 ФГБОУ ВО «Московский технологический университет»

119454, Российская Федерация, г. Москва, Проспект Вернадского, д. 78

How does the dosage form change the effectiveness, pharmacokinetics and safety of photosensitizers?

Morozova N.B.1, Yakubovskaya R.I.1, Plotnikova E.A.1, Pankratov A.A.1, Ostroverkhov P.V.2, Suvorov N.V.2, Grin M.A.2, Mironov A.F.2, Kaprin A.D.1

1 National Medical Radiology Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, 4 Koroleva str., Obninsk, Kaluga region, 249036, Russian Federation

2 MIREA - Russian Technological University

78 Prospekt Vernadskogo, Moscow, 119454, Russian Federation

Обладая высокой противоопухолевой эффективностью, бактериохлорины являются наиболее перспективными фотосенсибилизаторами (ФС) ИК-диапазона. Однако они проявляют выраженные гидрофобные свойства. Поэтому актуальным является создание оптимальной лекарственной формы (ЛФ), которая обеспечит их эффективное и безопасное внутривенное применение.

Цель исследования. Оценка влияния лекарственных форм ФС-метилового эфира О-пропилоксим-^пропок-сибактериопурпуринимида (БПИ) на его специфическую активность, фармакокинетику и безопасность.

Материалы и методы. Исследовали две ЛФ БПИ: эмульсию на основе Kolliphor® ELP (1) и коньюгат с плюро-ником F127 (2), разработанные в МИТХТ им. М. В. Ломоносова с использованием стандартной субстанции БПИ, поглощающего при Л = 800 ± 2 нм. Специфическую активность различных ЛФ БПИ оценивали в системе in vivo на мышах с саркомой мягких тканей S37. ФДТ проводили, варьируя дозу ФС от 0,5 до 7,5 мг/кг, временной интервал между введением БПИ и облучением — от 5 мин до 24 час, дозу света — от 60 до 270 Дж/см2, используя светодиодный источник с Л = 810 ± 21 нм. Фармакокинетику оценивали у интактных мышей в интервале от 5 сек до 6 сут методом локальной флуоресцентной спектроскопии на спектральном анализаторе «ЛЭСА-06» (ТОО «БиоСпек», Россия). «Острую» токсичность оценивали у мышей при внутривенном введении ЛФ БПИ в концентрации 0,5-1 мг/мл (по активному веществу).

Результаты. Показано, что обе ЛФ быстро поступают в опухолевую и окружающие ткани мышей, однако коньюгат БПИ (2) задерживается в опухолевой ткани значи-

тельно дольше (до 4 час) в отличие от эмульсии БПИ (1), которая начинает элиминироваться уже через 15 мин. Определены оптимальные условия проведения ФДТ: доза БПИ 5,0 мг/кг, временной интервал 15 мин, доза света 150 Дж/см2 (1); доза БПИ 5,0-7,5 мг/кг, временной интервал 15 мин — 2 час, доза света 150 Дж/см2 (2). Использование этих условий позволило добиться полной регрессии первичного опухолевого узла у 100% мышей с саркомой S37 и отсутствия рецидива в течение всего срока наблюдения (90 сут).

Фармакокинетические исследования показали, что БПИ в составе ЛФ (1) и (2) после внутривенного введения в терапевтической дозе (ТД) 5,0 мг/кг в течение 3 сут элиминируется из кровотока мыши, быстро поступает во внутренние органы и ткани и выводится из организма животного в течение 6 сут. В коже ЛФ (1), регистрируется в течение 6 час после введения, а ЛФ (2) не регистрируется при всех сроках наблюдения.

При оценке «острой» токсичности показано, что внутривенное введение обеих ЛФ животные переносили удовлетворительно. Определены максимально переносимые дозы (МПД) для мышей, которые составили: для ЛФ (1) — 25 мг/кг (5 ТД); для ЛФ (2) — более 50 мг/кг (10 ТД).

Выводы. ЛФ БПИ (2) обладает преимуществами по сравнению с ЛФ БПИ (1): более длительно удерживается в опухолевой ткани, что позволяет варьировать интервал между введением ФС и облучением; имеет более широкий интервал ТД; не проявляет кожной токсичности (косвенное доказательство — отсутствие регистрации в коже); более безопасна — МПД для мыши превышает ЭТД для человека более чем в 50 раз.

262 Proceedings of the First International Forum of Oncology and Radiology, Moscow, September 23-28 2018