Как достигается значимое увеличение выживаемости при раке поджелудочной железы. Роль нутритивного статуса и сопроводительной терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ШШШ! ОБЗОР

Как достигается значимое увеличение выживаемости при раке поджелудочной железы. Роль нутритивного статуса и сопроводительной терапии

Л. Г. Жукова1, Д. С. БординН1-3, Е. А. Дубцова1, М. А. Ильин45, М. А. Кирюкова1, П. С. Феоктистова1, В. И. Егоров56

1ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А. С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;

2ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, Москва, Россия; 3ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь, Россия; 4ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия; 5АО «Ильинская больница», Красногорск, Россия;

6ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия

Аннотация

Рак поджелудочной железы (РПЖ) представляет серьезную проблему для здравоохранения. Летальность больных РПЖ остается одной из самых высоких среди онкологических заболеваний. Ранняя диагностика РПЖ затруднена, поэтому опухоль часто выявляется на поздних стадиях. Современные подходы к лечению, включающие хирургическое вмешательство, нео- и адъювантную химиотерапию, химиолучевую и сопроводительную терапию, продемонстрировали улучшение исходов лечения. Важной проблемой остается экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) у больных РПЖ, которая требует заместительной ферментной терапии. Однако этому не придается должное значение в отечественной литературе. В обзоре рассматриваются динамика выживаемости пациентов с РПЖ, современные возможности лечения с учетом заместительной ферментной терапии как неотъемлемой части вспомогательного лечения и восстановления нутритивного статуса и проблемы маршрутизации пациентов с ЭНПЖ. Подчеркивается, что диагностика и коррекция ЭНПЖ являются обязательными для улучшения и поддержания нутритивного статуса и качества жизни, без чего эффективное противоопухолевое лечение РПЖ сегодня невозможно.

Ключевые слова: рак поджелудочной железы, протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, заместительная ферментная терапия, панкреатин

Для цитирования: Жукова Л. Г., Бордин Д. С., Дубцова Е. А., Ильин М. А., Кирюкова М. А., Феоктистова П. С., Егоров В. И. Как достигается значимое увеличение выживаемости при раке поджелудочной железы. Роль нутритивного статуса и сопроводительной терапии. Современная Онкология. 2023;25(4):472-483. й01: 10.26442/18151434.2023.4.202541 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.

Информация об авторах / Information about the authors

нБордин Дмитрий Станиславович - д-р мед. наук, зав. отд. патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта ГБУЗ «МКНЦ им. А. С. Логинова», проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины», проф. каф. общей врачебной практики и семейной медицины ФГБОУ ВО ТГМУ. E-mail: dbordin@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2815-3992

Жукова Людмила Григорьевна - чл.- кор. РАН, д-р мед. наук, зам. дир. по онкологии ГБУЗ «МКНЦ им. А. С. Логинова». E-mail: l.zhukova@mknc.ru; ORCID: 0000-0003-4848-6938

Дубцова Елена Анатольевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта ГБУЗ «МКНЦ им. А. С. Логинова». E-mail: dubtsova@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6556-7505

Ильин Матвей Анатольевич - канд. мед. наук, врач-радиотерапевт высшей квалификационной категории, ст. науч. сотр. лаб. лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-исследовательского отд. комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ РНЦРР, врач-радиотерапевт АО «Ильинская больница». E-mail: ima22@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0572-5401

Кирюкова Мария Анатольевна - мл. науч. сотр. отд. патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта ГБУЗ «МКНЦ им. А. С. Логинова». ORCID: 0000-0002-6946-3826

Феоктистова Полина Сергеевна - канд. мед. наук, врач-онколог высшей квалификационной категории, зав. химиотерапевтическим отд-нием № 1 ГБУЗ «МКНЦ им. А. С. Логинова». E-mail: paolaf@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0340-7119

Егоров Вячеслав Иванович - д-р мед. наук, зам. глав. врача по онкологии (рук. онкологической службы) АО «Ильинская больница», проф. каф. хирургии с курсами онкохирургии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А. И. Бурназяна». E-mail: v.egorov61@gmail.com; ORCID: 0000-0002-8805-7604

HDmitry S. Bordin - D. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Russian University of Medicine, Tver State Medical University. E-mail: dbordin@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2815-3992

Liudmila G. Zhukova - D. Sci. (Med.), Corr. Memb. RAS, Loginov Moscow Clinical Scientific Center. E-mail: l.zhukova@mknc.ru; ORCID: 0000-0003-4848-6938

Elena A. Dubtsova - D. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center. E-mail: dubtsova@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6556-7505

Matvey A. Ilin - Cand. Sci. (Med.), Russian Scientific Centre of Roentgenoradiology, Ilyinsky Hospital JSC. E-mail: ima22@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0572-5401

Mariia A. Kiriukova - Res. Assist., Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: 0000-0002-6946-3826

Polina S. Feoktistova - Cand. Sci. (Med.), oncologist, Loginov Moscow Clinical Scientific Center. E-mail: paolaf@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0340-7119

Vyacheslav I. Egorov - D. Sci. (Med.), Ilyinsky Hospital JSC, State Research Center -Burnasyan Federal Medical Biophysical Center. E-mail: v.egorov61@gmail.com; ORCID: 0000-0002-8805-7604

REVIEW

How a significant increase in survival

in pancreatic cancer is achieved.

The role of nutritional status and supportive care: A review

Liudmila G. Zhukova1, Dmitry S. Bordin^1-3, Elena A. Dubtsova1, Matvey A. Ilin45,

Mariia A. Kiriukova1, Polina S. Feoktistova1, Vyacheslav I. Egorov5,6

1Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia;

2Russian University of Medicine, Moscow, Russia;

3Tver State Medical University, Tver, Russia;

4Russian Scientific Centre of Roentgenoradiology, Moscow, Russia;

5Ilyinsky Hospital JSC, Krasnogorsk, Russia;

6State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center, Moscow, Russia Abstract

Pancreatic cancer (PC) is a serious public health problem. The mortality rate of patients with PC remains one of the highest among cancers. Early diagnosis of PC is challenging, so it is often diagnosed in the later stages. Current treatment approaches, including surgery, neoadjuvant and adjuvant chemotherapy, chemoradiotherapy, and supportive care, have demonstrated improved outcomes. A significant problem remains exocrine pancreatic insufficiency (EPI) in patients with PC, which requires enzyme replacement therapy. However, this is not given due attention in the Russian literature. This review addresses the survival trends of patients with PC, current therapies, and enzyme replacement therapy as an integral part of supportive care and improvement of nutritional status; also, the issues of routing patients with PC are addressed. It is emphasized that the diagnosis and treatment of EPI are mandatory to improve and maintain the nutritional status and quality of life; failure to treat EPI renders antitumor treatment ineffective.

Keywords: pancreatic cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma, pancreatic exocrine insufficiency, enzyme replacement therapy, pancreatin For citation: Zhukova LG, Bordin DS, Dubtsova EA, Ilin MA, Kiriukova MA, Feoktistova PS, Egorov VI. How a significant increase in survival in pancreatic cancer is achieved. The role of nutritional status and supportive care: A review. Journal of Modern Oncology. 2023;25(4):472-483. DOI: 10.26442/18151434.2023.4.202541

Введение

Рак поджелудочной железы (РПЖ) - одна из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний. Занимает 9-е место в структуре онкологической смертности в мире согласно данным Международного агентства по исследованию рака (International Agency for Research on Cancer) 2020 г. [1, 2]. Летальность больных РПЖ в течение года с момента установления диагноза (из числа больных, впервые взятых на учет в предыдущем году) составила 65,1% в 2021 г., что вывело его на 1-е место по данному показателю среди злокачественных опухолей других локализаций. Кроме того, РПЖ занимает лидирующее место среди злокачественных образований, выявленных в запущенной (IV) стадии [3]. Более 90% всех случаев РПЖ составляет протоковая аденокарцинома ПЖ (ПАПЖ) [4]. Остальные злокачественные новообразования ПЖ встречаются реже. Несмотря на то, что РПЖ занимает только 12-е место в структуре заболеваемости раком в мире [5], смертность от него значительно превышает таковую от других видов рака, занимая, по некоторым данным, 1-е место [6].

Анализ выживаемости при РПЖ

Систематический анализ исследования глобального бремени болезней 2017 г. показал, что число случаев заболевания и смертности от РПЖ у мужчин и женщин по всему миру увеличилось в 2,3 раза с 1990 по 2017 г. [7]. Популяционные исследования, проведенные в разных странах, показывают низкую выживаемость у пациентов с РПЖ, которая варьирует от 3 до 12% [8-13], при этом наблюдается тренд на увеличение пятилетней выживаемости (рис. 1). Важно также отметить, что точные показатели пятилетней выживаемости для России не известны.

Факторы, влияющие на выживаемость, включают возраст, пол, качество доступной медицинской помощи, наличие сопутствующих заболеваний и образ жизни. C худшей общей выживаемостью (ОВ) могут быть связаны низкий социально-экономический статус, поздно выявленное заболевание и более длительный его анамнез [16]. Однако основным фактором, влияющим на исход заболевания, является стадия

заболевания на момент диагностики. Большинство пациентов при постановке диагноза уже находятся на поздней стадии заболевания, и только 15-20% опухолей считаются анатомически резектабельными [10, 17], при этом радикальная операция не может быть выполнена у 80% пациентов в связи с местным распространением или диссеминацией заболевания [18, 19].

В то же время достижения в хирургическом, но прежде всего медикаментозном лечении РПЖ позволили улучшить показатели пятилетней выживаемости. Данные популяционно-го онкологического регистра Северной Ирландии выявили улучшение пятилетней выживаемости с 2,5 до 5,2% в случаях, диагностированных в 1993-1999 гг., по сравнению с данными 2005-2009 гг. [20]. Согласно Нидерландскому регистру 2006-2014 гг. [16] медиана ОВ (мОВ) пациентов с РПЖ составила 10,4 мес. По данным другого исследования на основе того же регистра [21], частота резекций увеличилась вдвое с 1997 к 2016 г. (8,3% vs 16,6%), больше пациентов стали получать нео- и адъювантную химиотерапию - ХТ (3,0% vs 56,2%). Увеличилась пятилетняя выживаемость после резекции у всех пациентов (9,1% vs 16,5%).

Согласно данным исследования ICBP SURVMARK-2 [22] за период с 1995-1999 по 2010-2014 гг. в Австралии, Канаде, Ирландии, Норвегии и Великобритании наблюдалось увеличение пятилетней выживаемости пациентов с РПЖ примерно в 1,5-2 раза, а в случае Дании - в 3 раза (табл. 1). Исключением стала Новая Зеландия, где согласно местному законодательству от 1994 г. некоторые случаи вносились в онкологический регистр после смерти пациентов.

Тенденция к увеличению выживаемости при РПЖ показана в крупном исследовании CONCORD-3 [23], в котором проанализированы данные по США с 2001 по 2014 г. Примерно у 1/2 пациентов заболевание регистрировалось на поздней стадии. Однако с течением времени пятилетняя выживаемость увеличивалась: в 2001-2003 гг. показатель составил 7,1%, в 2004-2008 гг. - 8,5%, а в 2009-2014 гг. достиг 11,6%. При локализованном раке пятилетняя выживаемость в 2009-2014 гг. составила 38,8% (vs 24,0% в 20012003 гг.), при местно-распространенном (МР) - 14,9% (vs 9,4%

Рис. 1. Рост пятилетней выживаемости при РПЖ в 1999-2023 гг. [14, 15] Fig. 1. Increase in five-year survival in pancreatic cancer (PC) in 1999-2023 [14, 15]

Одобрение паклитаксела Одобрение

и гемцитабина, олапариба

увеличивает выживаемость. Комбинированная ХТ становится стандартом оказания помощи пациентам со стадией IV

Таблица 1. Пятилетняя выживаемость при РПЖ в разных странах [22] Table 1. Five-year survival in PC patients in different countries [22]

я я

Годы Австралия Канада Дания Ирландия Новая Зеланди Норвегия ни ат и р § и лие CQ

1995-1999, % 6,4 7,0 3,2 5,6 8,8 4,4 3,3

2000-2004, % 7,8 7,8 3,8 5,9 6,9 4,7 4,0

2005-2009, % 9,2 9,6 5,7 7,0 7,3 5,9 5,5

2010-2014, % 14,6 11,1 9,6 9,6 8,2 9,9 7,9

Абсолютное изменение 8,2 4,1 6,4 4,0 -0,6 5,5 4,6

в 2001-2003 гг.), при метастатическом (мРПЖ) - 4,3% (у8 2,8% в 2001-2003 гг.). Таким образом, отмечается рост пятилетней выживаемости для всех стадий РПЖ, включая поздние, в США и других развитых странах.

Социально-экономический статус может оказывать серьезное влияние на риски заболеваемости и смертности [24], так как он связан с доступом к медицинской помощи, образом жизни, курением. При этом экономическое положение страны и развитость системы здравоохранения, а также возможность покрытия медицинских расходов на лечение пациентов вносят свой вклад в показатели выживаемости. Так, среди онкозаболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) РПЖ является вторым по затратам, хотя уровень заболеваемости РПЖ гораздо ниже, чем у лидирующего в списке ко-лоректального рака [25]. Это свидетельствует о значительном экономическом бремени, которое возлагает РПЖ на системы здравоохранения. Риск развития РПЖ тесно связан с курением - даже пассивное курение повышает его на 50%. В экономически развитых странах регистрируется тенденция к снижению потребления табака, а в развивающихся странах оно распространено повсеместно и тенденции к снижению не наблюдается [26].

Заболеваемость и смертность от РПЖ в Китае растут как в сельской местности, так и в городах [27]. Пятилетняя относительная выживаемость при РПЖ в Китае составляет 7,2% и является одной из самых низких среди всех видов онкозаболеваний [28]. Для Китая в целом характерны поздняя диагностика и, как следствие, очень низкая выживаемость, а также более высокий уровень смертности в городах по сравнению с сельской местностью. Исследователи связывают это с большим потреблением табака, диетой с высоким содержанием сахара, соли и жиров, чрезмерным употреблением алкоголя и отсутствием физической активности.

В исследовании 2022 г. анализ более 495 тыс. новых случаев и более 466 тыс. случаев смерти от РПЖ показал [29], что среди всех стран наиболее выраженный рост смертности отмечался в Туркменистане (среднегодовое процентное изменение +10,0% для мужчин и +6,4% для женщин). В Колумбии, Кыргызстане и Маврикии смертность увеличивалась только среди мужчин. Корреляционный анализ для 48 стран показал, что более высокие данные заболеваемости и смертности среди мужчин в значительной степени связаны с более высокой распространенностью курения, употреблением алкоголя, отсутствием физической активности, ожирением и высоким уровнем холестерина.

Рост заболеваемости РПЖ и низкие показатели выживаемости при данном заболевании подчеркивают необходимость выявления пациентов с высоким риском, разработки методов ранней диагностики, а также улучшения медикаментозного и хирургического лечения. Применение муль-тидисциплинарного подхода и увеличение затрат на лечение позитивно влияют на выживаемость. В связи с ограниченными возможностями применения таргетной и иммунной

терапии при РПЖ [30, 31] цитотоксическая ХТ была и остается основным фактором, обеспечивающим рост выживаемости при РПЖ, и продолжительность жизни пациента зависит от такого лечения [32, 33]. Режимы химиотерапии БОЬБШШОХ и гемцитабин + паЬ-паклитаксел характеризуются достаточно высокой токсичностью, и их проведение нередко сопровождается побочными эффектами и осложнениями. По этой причине лечение, тем более длительное, невозможно без адекватной поддерживающей терапии [34], в частности терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ). Только страны, которые практикуют такой подход в полной мере, добились значимых успехов в лечении рака ПЖ [14, 15, 22, 23, 27, 28].

Важнейшей составляющей вспомогательной терапии, позволяющей проводить современное комбинированное лечение РПЖ, является компенсация экзокринной недостаточности, которая в разной степени выраженности встречается почти в 100% случаев заболевания. Неадекватная компенсация этой проблемы ухудшает прогноз заболевания [35]. При РПЖ нормальная экзокринная функция ПЖ снижается до клинически значимой вследствие потери паренхимы после хирургического лечения или в результате замещения здоровой ткани опухолевой. Ферментная недостаточность доходит до 60% при РПЖ, а после панкреатодуоденальных резекций - до 90% [36], а по некоторым источникам - и до 100% [37]. ЭНПЖ определяют как состояние, при котором количества секретируемых панкреатических ферментов (ПФ) недостаточно для поддержания нормального пищеварения [1, 38, 39]. Такие признаки ЭНПЖ [37], как диарея и снижение массы тела, могут ошибочно трактоваться как побочные эффекты противоопухолевого лекарственного лечения. Однако при РПЖ данные симптомы чаще сигнализируют об ЭНПЖ и утраченной способности полноценного пищеварения.

Несмотря на актуальность проблемы ЭНПЖ, заместительная ферментная терапия (ЗФТ) в согласительных документах и рекомендациях для хирургов и онкологов не нашла должного отражения. Например, в российских клинических рекомендациях по РПЖ не отмечена необходимость диагностики и коррекции ЭНПЖ [40]. В этой связи диагностику и лечение ЭНПЖ часто не проводят до тех пор, пока пациента не направят к гастроэнтерологу, что снижает эффективность компенсации экзокринной функции ПЖ и нормализации статуса питания пациентов. Следствием этого является и недостаточное внимание к назначению ферментных препаратов. Даже при наличии симптомов ЭНПЖ ЗФТ получают всего 21% пациентов, хотя доказано ее положительное влияние на результаты лечения и прогноз [41]. Отдельной проблемой является низкая приверженность больных лечению. По данным 1. Вагкт и соавт., только 50% пациентов используют ЗФТ в соответствии с рекомендациями [41]. Таким образом, отмечается несколько барьеров для получения пациентом адекватного лечения.

В рамках обзора обсуждаются современные пути увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных РПЖ.

Ведение пациентов с ЭНПЖ при РПЖ Проблема маршрутизации

Проблема ЭНПЖ находится на периферии внимания онкологов и хирургов. Онкологи могут относить симптомы маль-дигестии и мальнутриции к побочным эффектам ХТ и, как следствие, не направлять больных к гастроэнтерологу для соответствующего лечения. В то же время хирурги и онкологи -основные специалисты, наблюдающие пациента, - имеют возможность первыми предположить ЭНПЖ и самостоятельно назначить ЗФТ.

Портрет пациента с ЭНПЖ при РПЖ

При ЭНПЖ ПФ секретируются в количестве, недостаточном для обеспечения нормального расщепления макронутри-ентов и усвоения микронутриентов. Такое состояние является нередким осложнением заболевания, а также следствием резекций ПЖ [42]. Наиболее часто описываемым признаком ЭНПЖ является стеаторея, которая определяется как содержание жира в стуле выше 7 г/сут за 72 ч при суточном содержании 100 г жира в рационе. Сопутствующие симптомы: боли в животе, метеоризм и потеря массы тела. Тем не менее сложность диагностики заключается в том, что стеаторея обычно не манифестирует до тех пор, пока уровень панкреатической липазы и трипсина не упадет ниже 5-10% от нормального уровня [43]. Кроме того, при сокращении жира в рационе стеаторея может отсутствовать [44].

Снижение выработки пищеварительных ферментов при ЭНПЖ ведет к развитию синдрома мальдигестии и мальаб-сорбции нутриентов и, как следствие, к недостаточности питания (мальнутриции) [45]. Основными клиническими признаками ЭНПЖ вне зависимости от этиологии являются [46]:

• стеаторея;

• прогрессирующая потеря массы тела;

• лиенторея (кусочки непереваренной пищи в стуле);

• стойкая диарея при отсутствии других видимых причин;

• увеличение суточного объема фекалий (полифекалия) при отсутствии изменения объема рациона;

• стойкий метеоризм, особенно через 1-2 ч после приема пищи.

Клиническое значение ЭНПЖ определяется существенным снижением качества жизни пациентов, обусловленным пер-систированием описанной симптоматики. Пациенты нередко меняют свой привычный рацион питания, стараясь минимизировать клинические проявления мальабсорбции. Вместе с тем такие изменения лишь усугубляют общее состояние больного и увеличивают риск осложнений, ассоциированных с прогрессированием мальнутриции [46]. Часто пациенты принимают свое состояние (диарейный синдром и потерю веса) как логичное следствие заболевания и результат проводимой ХТ, не предполагая, что адекватная ЗФТ позволяет поддерживать привычный рацион, массу тела и образ жизни.

Развитие, диагностика и лечение ЭНПЖ

К основным механизмам, приводящим к уменьшению количества ПФ, относят [47]:

• недостаточную способность ПЖ синтезировать необходимое количество ПФ вследствие разрушения/повреждения или потери ее паренхимы;

• нарушение стимуляции секреции ПФ;

• асинхронное поступление ПФ и химуса в тонкую кишку;

• нарушение экскреции ПФ в просвет протока вследствие его обструкции.

Выделяют первичную и вторичную ЭНПЖ. Первичная обусловлена нарушением или утратой функции самого органа, тогда как вторичная - нарушением условий для работы ферментов в двенадцатиперстной кишке [48]. Первичная ферментная недостаточность - состояние, при котором пациенты нуждаются в пожизненной ЗФТ.

Таблица 2. Показатели клинического и биохимического анализов крови для оценки нутритивного статуса [51] Table 2. Indicators of complete blood count and blood chemistry to assess nutritional status [51]

Анализ крови Показатель

Клинический Абсолютное число лимфоцитов Концентрация гемоглобина

Биохимический Общий белок Альбумин Преальбумин Ретинол-связывающий белок Витамин В12 Фолиевая кислота Трансферрин Магний Цинк Железо 25-ОН-холекальциферол (витамин 0) Витамины А, К, Е

«Золотым стандартом» диагностики ЭНПЖ является 72-часовой тест с количественной оценкой экскреции фекального жира. Однако методика проведения достаточно трудоемкая, требует соблюдения диеты с ежедневным приемом не менее 100 г жиров и сбора фекалий в течение 3 суток, поэтому в практике не применяется.

На сегодня наиболее оптимальным методом оценки экзо-кринной функции ПЖ является иммуноферментный тест на фекальную эластазу-1 [19]. Этот метод широко используется по всему миру в качестве стандартного теста, поскольку он не инвазивен, не трудоемок и не требует соблюдения специальной диеты [49].

Наличие и степень выраженности ЭНПЖ и эндокринной недостаточности ПЖ определяется исходным заболеванием и состоянием ПЖ, а также типом операции, объемом резекции и характером анатомических реконструкций [50]. ЭНПЖ после хирургических вмешательств проявляется теми же симптомами нарушенного пищеварения, что и при других заболеваниях ПЖ (стеаторея, метеоризм и симптомы диспепсии) и/или признаками мальнутриции (потеря массы тела, дефицит жирорастворимых витаминов и др.). Нутритивный статус пациентов, перенесших резекцию ПЖ либо панкреатэк-томию, рекомендуется оценивать до операции, через 6 мес после вмешательства и далее каждые 6-12 мес по мере клинической необходимости [50].

Алгоритм диагностики нарушений нутритивного статуса [47] предусматривает оценку индекса массы тела, толщины кожно-жировой складки, окружности мышц на уровне середины плеча, динамики массы тела, показателей клинического и биохимического анализов крови (табл. 2). В качестве дополнительных методов используют определение саркопе-нии и скелетно-мышечного индекса по данным компьютерной томографии и тощей массы по данным биоимпедансно-го анализа состава тела и т.д.

Согласно клиническим рекомендациям [50] диагноз ЭНПЖ вероятен при наличии двух из трех составляющих: мальаб-сорбция/мальнутриция, характерные отклонения в биохимическом анализе на нутритивные маркеры, низкое содержание фекальной эластазы-1 (рис. 2). При некоторых состояниях, таких как тотальная панкреатэктомия, проведение диагностических тестов не требуется, а ЗФТ назначается сразу после операции, параллельно с энтеральным питанием.

В контексте новых онкологических протоколов, приведших к улучшению выживаемости пациентов с РПЖ, жизненно важно оптимизировать состояние больных [52]. Исследования показали, что до 90% пациентов подвержены риску ЭНПЖ, поэтому даже в случае бессимптомной ЭНПЖ показано лечение ферментами [37]. По сравнению с пациентами, не получавшими лечения, пациенты с распространенным РПЖ, получавшие ЗФТ, имели более высокое качество жизни (согласно опроснику SF-36, оценивающему физическую функцию, ограничения физических нагрузок, интенсивность боли, общее состояние здоровья, усталость, социальные контакты,

Рис. 2. Алгоритм диагностики ферментной недостаточности [45]. Fig. 2. Algorithm for the enzyme deficiency diagnosis [45].

Симптомы мальдигестии/ мальабсорбции

Нутритивные маркеры

Уровень эластазы-1

Диарея, вздутие, метеоризм, колики, боль

Антропометрия, жирорастворимые витамины, белки и микроэлементы в крови

13С-смешанный триглицеридный дыхательный тест

или КАЖ при доступности

Диагноз ферментной недостаточности вероятен при наличии двух из трех составляющих: симптомы мальабсорбции + маркеры мальнутриции + низкая эластаза кала

Примечание. КАЖ - коэффициент абсорбции жира.

эмоциональное состояние, психическое состояние) и лучший нутритивный статус. В соответствии с европейской практикой лечения больных РПЖ [35] настоятельно рекомендовано использование ЗФТ у пациентов с РПЖ для поддержания массы тела и повышения качества и продолжительности жизни.

Скорректированная медиана времени дожития больных РПЖ всех стадий, получавших ЗФТ, в 2,6 раза больше, чем у не получавших таковую, причем показатель оставался выше вне зависимости от вида специфического онкологического лечения, хирургического или лекарственного [53]. Помимо увеличения выживаемости при распространенном РПЖ ЗФТ обеспечивала набор веса или предотвращение похудания, что особенно важно для проведения противоопухолевой терапии [54, 55], улучшения качества жизни [41] и снижения интенсивности диспептических симптомов, ассоциированных с ЭНПЖ [54, 56].

Подход к ЗФТ

Стандартизация доз в клинических исследованиях не проводилась, однако в ряде согласительных документов прослеживается общая тенденция: использование на основной прием пищи 40-50 тыс. ЕД липазы, на перекусы - 1/2 этой дозы. В то же время в испанских рекомендациях указывается стартовая доза 75 тыс. ЕД на прием пищи [37], что говорит о необходимости стандартизации и актуализации доз ЗФТ, так как чаще всего в исследованиях указываются неадекватно низкие дозы. Такие количества обусловлены физиологией ПЖ и достаточно легко рассчитываются при условии, что ЭНПЖ развивается, когда активность липазы соответствует 5-10% от нормы при выработке около 600 тыс. ЕД липазы на прием пищи [57].

Предполагая наличие ЭНПЖ у больного РПЖ даже при отсутствии лабораторного подтверждения, врач любой специальности (в том числе онколог, химиотерапевт, хирург) может назначить терапию ех ^иуапНЬш ферментными препаратами на 4-6 нед, как это отмечено в европейских рекомендациях НаРапЕи (Рекомендации Объединенной Европейской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита, основанные на доказательствах), а ответ на терапию будет являться дополнительным подтверждением диагноза [58]. При недостаточном ответе на монотерапию доза ферментных препаратов может быть удвоена и/или назначена антисекреторная терапия ингибиторами протонной помпы [59, 60].

Несмотря на широкую распространенность ЭНПЖ при РПЖ, необходимость ЗФТ в клинических рекомендациях по РПЖ, утвержденных Минздравом России, не освещена. В то же время в ряде других рекомендаций отмечается польза приема ферментных препаратов [37, 61, 62]. Среди отечественных консенсусов в рекомендациях ЯШ8СО отдельно отмечается форма препарата - минимикросферы [63]. Прием препаратов панкреатина в виде минимикросфер способствует оптимальному перемешиванию с пищей и повышает эффективность препарата в среднем на 25%. Препаратами выбора при ЭНПЖ являются микросферы в кишечнорастворимой оболочке или минимикросферы размером меньше 2 мм. Микро- или мини-таблетки более крупного размера, от 2,2 мм, ассоциированы

с более низкой эффективностью, а научные данные об их применении ограничены. Таблетированный панкреатин (моно, комбинированный, растительный) сегодня не рекомендован и не должен применяться у пациентов с ЭНПЖ, в том числе возникшей на фоне РПЖ. Необходимость в ЗФТ миними-кросферами выделяет и Региональная общественная организация «Общество специалистов поддерживающей терапии в онкологии» (RASSC), что отражено в последних протоколах клинических рекомендаций [64].

Эффективность ферментных препаратов ПЖ зависит от ряда факторов [58]:

• смешивание с пищей;

• эвакуация из желудка вместе с пищей;

• смешивание с дуоденальным химусом и желчными кислотами;

• быстрое высвобождение ферментов.

Препараты панкреатина в форме минимикросфер обладают высоким профилем безопасности, работают в просвете ЖКТ и не всасываются в кровь, что минимизирует взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

ЗФТ современным препаратом панкреатина необходима после любой операции на ПЖ, особенно резекционной, а также жизненно важна при полном удалении ПЖ или абсолютной экзокринной недостаточности иного генеза [50]. Для РПЖ с блоком панкреатического протока после правосторонней и тотальной панкреатэктомии суточные дозировки обычно составляют от 300 тыс. ЕД, а при раке тела и хвоста и после левосторонней резекции - от 250 тыс. ЕД [63].

Таким образом, ЭНПЖ встречается у большинства больных РПЖ, но при этом может маскироваться побочными эффектами ХТ. Мальнутриция является фактором, ухудшающим прогноз больных РПЖ, а коррекция ЭНПЖ - обязательный компонент терапии для увеличения качества и продолжительности жизни. Важно отметить, что диагностику и коррекцию ЭНПЖ может провести врач любой специальности, в том числе онколог и хирург.

Современные возможности хирургии при РПЖ

ПАПЖ, несмотря на описанный прогресс в выживаемости, остается исключительно опасным злокачественным заболеванием с высокой смертностью и увеличивающейся заболеваемостью. ПАПЖ является 4-й в США и 5-й в РФ причиной смерти от рака. В США 57 600 новых случаев и 47 050 смертей в год, в РФ 18 774 новых случая и около 18 тыс. смертей в год обусловлены ПАПЖ [65, 66]. Если даже при анатомически резектабельных опухолях в большинстве случаев после операции развиваются отдаленные метастазы, то сложно предполагать, что ситуация будет лучше при погранично резектабельных (ПР) или МР опухолях. Однако ситуацию радикально изменили современные схемы неоадъювантной ХТ: модифицированный режим FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) и гемци-табин + паЬ-паклитаксел, которые значительно продлевали жизнь пациентам с диссеминированным РПЖ, а вместе с радикальной операцией значительно увеличили выживаемость не только при всех локализованных РПЖ [67-69], но и при олигометастатических раках при условии выраженного или исключительного ответа на ХТ [70-79].

Результаты вскрытий и наблюдение пациентов с нерезек-табельным РПЖ выявили в ряде случаев относительно «неметастатический (locally dominant) фенотип», что подразумевало возможность эффективной радикальной хирургии с хорошей выживаемостью в 10-30% случаев так называемого нерезектабельного РПЖ [80-83].

Безопасная и радикальная операция (RG-резекция) - это основной онкологический вклад хирурга при неметастатической ПАПЖ. Вероятность R0-резекции падает при распространении опухоли на крупные сосуды. Если с начала XXI в. венозные резекции при резекции ПЖ стали стандартом лечения ПР РПЖ, то при распространении опухолей на чревный ствол и верхнюю брыжеечную артерию случаи РПЖ считались нерезектабельными [84], поскольку ранние работы 1970-х годов [85] не показали прироста выживаемости

при значительно большей частоте летальности, ишемиче-ских и геморрагических осложнений. Однако указанные [33, 67, 68, 86] обстоятельства радикально изменили стандарты лечения, и артериальные резекции также начинают входить в обязательный арсенал панкреатического хирурга. Упомянутые исследования и результаты больших хирургических серий привели к пониманию того факта, что некоторые пациенты выигрывают как в качестве жизни, так и в ее продолжительности при агрессивных панкреатэктомиях с резекцией перипанкреатических артерий после неоадъювантной ХТ [87, 88]. В рекомендациях NCCN с начала 2019 г. появилась опция радикальной хирургии при МР РПЖ после неоадъювантной ХТ. Изменилась и медицинская терминология. Теперь в NCCN для локализованного РПЖ не используется термин «нерезектабельный», его заменил МР. Попытка сделать то же самое произошла в рекомендациях RUSSCO 2023: нерезектабельный рак был заменен на МР при определении резектабельности, но остался и термин «нерезектабельный» без каких-либо пояснений, что это значит, внеся изрядную путаницу в понимание рекомендаций [89].

С приходом новой комбинированной ХТ, улучшением ответа на лечение и выживаемости, в том числе после обширных резекций ПЖ, включавших артерии и вены, изменилось и представление о стратегии, тактике, рекомендациях и терминологии относительно «анатомической резектабельности» РПЖ и о прогнозе пациентов, недавно считавшихся не-резектабельными.

Эти изменения сделали пациентов с «неметастатическим фенотипом», выраженным или исключительным ответом на ХТ кандидатами не только на радикальную хирургию, значимое продление жизни, но и на выздоровление. Пятилетняя выживаемость в больших сериях панкреатэктомий с резекцией артерий или их скелетированием (divestment) при МР РПЖ составила 11-40% [33, 87, 88, 90, 91]. В РФ пятилетняя выживаемость, равная 27%, показана в серии из 40 наблюдений дистальных резекций ПЖ с резекцией чревного ствола при МР РПЖ [92].

Если раньше такие формулировки, как ПР или МР РПЖ, использовались для приблизительного определения риска нерадикальности резекции при использовании стандартной техники операций при РПЖ, то в настоящее время их основное значение сводится к тому, чтобы указать на необходимость предоперационной ХТ, но ни в коем случае не говорит о прогнозе. Для МР РПЖ сегодня требуется новая онкологическая концепция резектабельности, которая может базироваться на:

1) оценке возможности ответа на неоадъювантную ХТ / хи-миолучевую терапию (ХЛТ) для исключения диссеминации и оценки динамики МР. Она может достаточно объективно измеряться различными суррогатами ответа: клиническими (боль, диабет, ECOG, масса), биохимическими (СА-19-9), радиологическими (компьютерная и магнитно-резонансная томография) и метаболическими (комбинированная позитронно-эмиссионная и рентгеновская компьютерная томография);

2) оценке возможности реконструкции как артерий, так и вен, что определяется строго персонально;

3) оценке возможностей восстановления пациента после столь радикальной хирургии в приемлемые сроки после операции, так как обычно длительное восстановление не позволяет использовать адъювантное лечение.

Оказалось, что ОВ и безрецидивная выживаемость при ПР и МР РПЖ после неоадъювантной системной терапии (за счет эффективности лечения и отбора) сегодня может быть не хуже, чем при резектабельном РПЖ при классическом подходе «хирургия сначала». В то же время хирургия МР РПЖ после неоадъювантной терапии подразумевает особую сложность, резекцию за пределами анатомических областей, резекцию и реконструкцию вен и артерий, требует особого персонального подхода к показаниям и планированию, бессмысленна (опасна и онкологически не оправдана) без предоперационной ХТ [33, 87, 88, 90, 91].

Актуальность изменений стратегии и тактики лечения пациентов с МР РПЖ сделала необходимой выработку новых

классификации и рекомендаций по лечению РПЖ III стадии, чему был посвящен международный согласительный съезд REDISCOVER в рамках 125-го Конгресса Итальянского общества хирургии в сентябре 2023 г.

Важной особенностью современной панкреатической хирургии РПЖ стало более широкое распространение тотальных дуоденопанкреатэктомий, поскольку непосредственные и отдаленные результаты этих операций могут конкурировать с таковыми при парциальных резекциях ПЖ. Исследования показывают, что достичь приемлемого качества и продолжительности жизни после тотальной дуоденопанкреатэктомии возможно только высокими стандартами высокодозной ЗФТ, современными методами постоянного контроля гликемии и объединенными действиями при проведении комплексной поддерживающей послеоперационной терапии в пери-операционном периоде [93, 94].

Еще одной проблемой, которая встает перед современной панкреатической хирургией МР РПЖ, является SMARD-синдром (Superior Mesenteric Artery Revascularisation and Dissection-associated Diarrhea) - стойкая секреторная диарея, развивающаяся вследствие денервации тонкой кишки при резекции или протяженном скелетировании верхней брыжеечной артерии [95]. Средства для ее эффективного лечения пока не найдены, но преодоление этого состояния без комплексной поддерживающей периоперационной терапии невозможно.

Операция на ПЖ может вызвать комплексные изменения, влияющие на многие аспекты пищеварительного процесса. В этих условиях важную роль играют модификации анатомии ЖКТ, прогрессирующие функциональные изменения, вызванные основным заболеванием ПЖ, объем удаления тканей, снижение постпрандиальной стимуляции и асин-хронность между опорожнением желудка от питательных веществ и секрецией ПФ [96], что и будет являться причинами ЭНПЖ в случае хирургических вмешательств.

ЗФТ до и после хирургического лечения РПЖ показала свою эффективность и в ретроспективном анализе оказалась независимым фактором, ассоциированным с более высокой выживаемостью пациентов после панкреатодуоденаль-ной резекции по поводу злокачественных новообразований панкреатобилиарной зоны [97].

Анализ ситуации показывает, что возможности, сложность и безопасность современной хирургии РПЖ значимо возросли в последние два десятилетия. Но эффективность этой хирургии и качество жизни после нее не могут быть обеспечены без пролонгированной агрессивной ХТ и так называемой вспомогательной терапии, которая на поверку оказывается неотъемлемой частью успешного лечения пациента с РПЖ.

Особенности лекарственной противоопухолевой терапии при РПЖ

Начиная с середины прошлого века противоопухолевая ХТ стала обязательным компонентом в лечении мРПЖ. Клинические исследования показали, что противоопухолевая ХТ улучшает ОВ у пациентов с мРПЖ. В многоцентровом рандомизированном исследовании с участием 342 пациентов показано увеличение мОВ до 11,1 мес по сравнению с 6,8 мес в пользу FOLFIRINOX (оксалиплатин, иринотекан, фолиевая кислота, 5-фторурацил) по сравнению со стандартной противоопухолевой ХТ гемцитабином [67]. В другом, более позднем, исследовании пациентов рандомизировали для прохождения лечения nab-паклитакселом и гемцитабином или только гемцитабином [68]. Увеличение мОВ отмечено в группе nab-паклитаксела и гемцитабина (8,5 мес в сравнении с 6,7 мес). Аналогичные результаты получены для выживаемости без прогрессирования - 5,5 мес против 3,7 мес. Режимы противоопухолевого лечения 1-й линии перечислены в табл. 3 [51].

Двойные комбинации FOLFOX, FOLFIRI либо монотерапия гемцитабином или капецитабином считаются рациональными методами лечения пациентов с РПЖ с более низким функциональным статусом (ECOG>2). Кроме того, в настоящее время в лечении мРПЖ появляются новые лекарственные

Таблица 3. Режимы противоопухолевого лечения 1-й линии при РПЖ [51] Table 3. First-line anti-tumor treatment regimens in PC [51]

Режим терапии Критерии выбора режима

РСШ^СХ оксалиплатин 85 мг/м2 в/в 120 мин иринотекан 180 мг/м2 в/в 90 мин кальция фолинат 400 мг/м2 в/в 120 мин 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в болюс 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 ч, каждые 2 нед Состояние по шкале ЕССО 0-1; общий билирубин меньше 1,5 ВГН; отсутствие серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний; возможность осуществления центрального венозного доступа; возможность проведения двухсуточной инфузии 5-фторурацила с помощью инфузомата / инфузионной помпы; возможность госпитализации в профильное учреждение при возникновении жизнеугрожающих осложнений

МаЬ-паклитаксел 125 мг/м2 в/в капельно 30 мин + гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно 30 мин в 1, 8, 15-й дни, каждые 4 нед Состояние по шкале ЕССв 0-2; общий билирубин меньше 1,5 ВГН; отсутствие серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний; возможность госпитализации в профильное учреждение при возникновении жизнеугрожающих осложнений

Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8-й дни каждые 3 нед в сочетании с производным платины: цисплатин 60-75 мг/м2 в/в в 1-й день, или карбоплатин А11С 4-5 в/в в 1 -й день, или оксалиплатин 100-130 мг/м2 в/в в 1-й день Наличие герминальной или соматической мутации 8ЯСА или РА182; состояние по шкале ЕССв 0-2; общий билирубин меньше 1,5 ВГН; отсутствие серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний

Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1, 8, 15-й дни, каждые 4 нед Состояние по шкале ЕССв 2 балла; общий билирубин меньше 3 ВГН; противопоказания к вышеперечисленным режимам

Примечание. Здесь и далее в табл. 4. ВГН - верхняя граница нормы, в/в - внутривенно.

Таблица 4. Режим адъювантной терапии при РПЖ [51] Table 4. Adjuvant therapy regimen for PC [51]

Объем ХТ Режим

Оптимальный тГС1_НР!МСХа оксалиплатин 85 мг/м2 в/в 120 мин иринотекан 150 мг/м2 в/в 90 мин кальция фолинат 400 мг/м2 в/в 120 мин 5-фторурацил 2400 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 ч, каждые 2 нед, всего 12 циклов

Минимальный ОЕМСАРЬ с гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно 30 мин в 1, 8 и 15-й дни + капецитабин 1660 мг/м2 внутрь ежедневно с 1 по 21 -й день каждые 4 нед, всего 6 циклов ИЛИ гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно 30 мин еженедельно 7 нед, далее 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни, каждые 4 нед всего 6 циклов ИЛИ капецитабин 2000-2500 мг/м2 в сутки внутрь с 1 по 14-й день, каждые 3 нед всего 8 циклов ИЛИ 5-фторурацил 425 мг/м2 в/в струйно + кальция фолинат 20 мг/м2 в/в струйно с 1 по 5-й день, каждые 4 нед, всего 6 циклов

Примечание. атГС1_НР!МСХ рекомендуется только пациентам с ЕССв 0-1, без серьезных осложнений хирургического лечения, сопутствующих заболеваний, при уровне общего билирубина меньше 1,5 ВГН; Ь при положительных краях резекции (Р1) режимы ХТ остаются теми же, однако польза режима ОЕМСАР при Р1-статусе сомнительная; с у пациентов, которым невозможно проведение адъювантной ХТ тИННШСХ, предпочтительным режимом является ОЕМСАР

опции: возможность использовать таргетную терапию, например препарат олапариб при наличии мутации в генах BRCA1/2 [98]. Интересные данные представлены в исследовании NAPOLI-3: назначение ХТ в режиме NALIPOX [липо-сомальный иринотекан (недоступен в РФ) + оксалиплатин + фторурацил] в сравнении с уже ставшим стандартным режимом гемцитабин + nab-паклитаксел при мРПЖ позволяет значимо увеличить как медиану выживаемости без про-грессирования с 5,6 до 7,4 мес (p<0,0001), так и мОВ с 9,2 до 11,2 мес (p<0,04) [99].

Пациенты с более ранними стадиями заболевания также нуждаются в проведении ХТ как компонента комбинированного лечения. Таким образом, противоопухолевая лекарственная терапия показана всем больным РПЖ как с локализованным процессом, включающим резектабельный, ПР и МР, так и мРПЖ.

На локализованных стадиях преимущество в выживаемости сначала продемонстрировали в исследованиях с использованием гемцитабина в монорежиме в сравнении с 5-фто-рурацилом в качестве адъювантного лечения РПЖ [100-102]. Далее было показано, что комбинация гемцитабин + капеци-табин обеспечила лучшую ОВ (28,0 мес против 25,5 мес) по сравнению с монотерапией гемцитабином [102].

Революционные данные получены при применении mFOLFIRINOX с более низким содержанием иринотекана и без болюсного введения 5-фторурацила в сравнении с гемцитабином в качестве адъювантной ХТ с улучшением мОВ: 54,4 мес vs 35 мес [103]. В то же время применение mFOLFIRINOX сопряжено с большей частотой развития нежелательных явлений и худшей переносимостью ХТ. Исследования демонстрируют, что время до начала противоопухолевой адъювантной терапии не влияет на эффективность лечения, однако завершенность курса адъювантного лечения сопряжена с лучшими

результатами мОВ [104]. Режимы адъювантной терапии перечислены в табл. 4 [51].

Неоадъювантная ХТ предлагает несколько теоретических преимуществ по сравнению с адъювантной ХТ, таких как возможность воздействовать на микрометастазы, определяя чувствительность опухоли к лекарственным воздействиям in vivo. Кроме того, неоадъювантная/индукционная ХТ лучше переносится пациентами, чем адъювантное лечение [105, 106]. Значимым толчком к изучению неоадъювант-ного подхода при РПЖ послужила высокая частота резекций R1 - 36-64% [107].

В последние годы проведено множество исследований с участием пациентов с ПР/МР РПЖ и резектабельным РПЖ в плане изучения неоадъювантной/индукционной ХТ [53, 108-111]. Национальная база данных США [112] показывает, что проведение неоадъювантной ХТ сопряжено с лучшими показателями выживаемости. Метаанализ, включавший 3484 пациента с резектабельным и ПР РПЖ, получавших неоадъювантную ХТ с лучевой терапией или без нее, продемонстрировал статистически незначимое улучшение ОВ в группе больных, получивших неоадъювантное лечение (18,8 мес против 14,8 мес). Однако частота резекций в группе неоадъювантного лечения ниже (66,0% против 81,3%) [113]. Таким образом, неоадъювантное лечение - своеобразный скрининг пациентов с РПЖ, позволяющий отсеять больных с агрессивным течением заболевания в пользу тех, кто действительно получит выгоду от хирургической резекции. Текущие клинические руководства RUSSCO, рекомендации Минздрава России, NCCN, ESMO рекомендуют рассматривать неоадъювантное лечение ПР либо МР заболевания, а предпочтительным называют режим FOLFIRINOX, однако возможно использовать комбинацию гемцитабина в сочетании с паЬ-паклитакселом [114]. Необходимо отметить, что выполненное оперативное вмешательство в комбинации с противоопухолевой ХТ значимо повышает риски развития ЭНПЖ.

ЗФТ при противоопухолевом лечении

Положительное влияние ЗФТ на выживаемость больных РПЖ доказано в ряде работ. В японском открытом рандомизированном исследовании медиана выживаемости пациентов

с распространенным РПЖ, получавших ЗФТ, оказалась на 7 мес выше, чем у контрольной группы, - 19 мес vs 12 мес; p=0,07 [115].

У пациентов с мРПЖ, получавших содержащий паЬ-пакли-таксел режим в качестве 1-й линии терапии, ЗФТ в комбинации с нутритивной поддержкой увеличивала ОВ более чем в 2 раза (медиана 16,5 мес vs 7,5 мес; p<0,001), что позволило провести им большее количество курсов ХТ [54].

Таким образом, современное противоопухолевое лечение позволяет в большинстве случаев контролировать РПЖ, а наилучшие результаты противоопухолевого лечения РПЖ отмечаются в группе оперированных пациентов. Необходимо отметить, что ЭНПЖ, являющаяся частым осложнением при РПЖ и усугубляющаяся после резекции ПЖ, связана с худшей переносимостью противоопухолевого лечения, а проведение ЗФТ улучшает прогноз пациентов и переносимость лечения [35].

Лучевая терапия при РПЖ

Неудовлетворительные результаты лечения РПЖ, частая невозможность выполнения радикального хирургического лечения подтолкнули ученых к исследованию различных режимов радиотерапии (РТ) в лечении РПЖ, в том числе в комбинации с хирургическим лечением и ХТ. Одним из первых рандомизированных исследований ХЛТ РПЖ стало исследование Группы по изучению опухолей желудочно-кишечного тракта (The Gastrointestinal Tumor Study Group - GITSG) [116], в которое включены 194 пациента с морфологически подтвержденным диагнозом РПЖ. Больных рандомизирова-ли в 3 группы: самостоятельная высокодозная РТ (суммарная очаговая доза - СОД 60 Гр), умеренная ХЛТ (СОД 40 Гр + 5-фторурацил), высокодозная ХЛТ (СОД 60 Гр + 5-фтору-рацил). При оценке мОВ выявлено статистически значимое ее увеличение в группах ХЛТ по сравнению с самостоятельной высокодозной РТ почти в 2 раза; р<0,01. При оценке медианы времени до прогрессирования также выявлено статистически значимое увеличение более чем в 2 раза в группах ХЛТ: высокодозная РТ - 3,2 мес, умеренная ХЛТ - 7,6 мес, высокодозная ХЛТ - 8,3 мес; р<0,01. Однако при оценке мОВ и медианы времени до прогрессирования между группами ХЛТ не выявлено статистически значимых отличий. Важно отметить, что РТ проводилась расщепленными курсами по 20 Гр за курс с перерывом в 2 нед, что существенно сказалось на эффективности самостоятельной РТ.

Цель другого исследования GITSG - оценка показателей выживаемости в группе ХЛТ по сравнению с самостоятельной ХТ больных нерезектабельным РПЖ [117]. Пациентов (43 человека) рандомизировали в 2 группы: группа ХЛТ (СОД 54 Гр + 5-фторурацил) с последующей ХТ по схеме SMF (стрептозоцин, митомицин, 5-фторурацил) и группа самостоятельной ХТ по схеме SMF. Несмотря на то, что исследование закрыли в связи с плохим набором пациентов, получили следующие данные: мОВ составила 42 нед против 32 нед соответственно, однолетняя ОВ - 41% против 19% соответственно; р<0,02.

Наиболее мощным клиническим рандомизированным исследованием РТ до середины 1990-х годов было изучение влияния послеоперационной ХЛТ (поХЛТ) на показатели выживаемости под эгидой Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC) [118]. После хирургического лечения РПЖ в стадии рТ1-3рШ-1сМ0 218 пациентов рандомизировали в группу поХЛТ (СОД 40 Гр + 5-фторурацил) и группу наблюдения (только хирургическое лечение). Для снижения частоты и тяжести токсических реакций поХЛТ проводили расщепленным курсом с перерывом в 2 нед. В группе поХЛТ мОВ составила 24,5 мес против 19 мес в контрольной группе, а двухлетняя ОВ - 51% против 41% соответственно; р=0,208.

В начале 2000-х годов изучение роли РТ в лечении РПЖ было продолжено в рамках различных рандомизированных клинических исследований. Изучали различные программы

РТ в режиме классического фракционирования. Однако сколько-нибудь существенных прорывов в лечении РПЖ не достигли [119-122].

В 2019 г. опубликован метаанализ результатов послеоперационной лучевой терапии с одновременной ХТ или без нее [123]. Он включал данные 514 пациентов с РПЖ, у которых РТ в 1995-2008 гг. проводили по методике 3Э-конформной лучевой терапии (3DCRT). Основываясь на конечной СОД, пациентов стратифицировали в 4 группы: <45 Гр, >45 Гр и <50 Гр, >50 Гр и <55 Гр, >55 Гр. При последующем многофакторном анализе мОВ в группах составила 13, 21, 22 и 28 мес, причем подведение СОД более 55 Гр привело к статистически значимому увеличению ОВ; р=0,004. При од-нофакторном анализе двухлетней ОВ в когортах больных >55 Гр против >50 Гр и <55 Гр выявлено статистически значимое увеличение показателя до 60% против 45% соответственно; р=0,033.

Начало XXI в. ознаменовалось эрой технологического прогресса в области РТ, внедрением 3D-методик, сложных и более точных математических алгоритмов расчетов доз в организме человека, широким распространением медицинской ускорительной техники, что позволило формировать и реализовывать сложные методики облучения. Все это открыло дорогу для стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ) с применением ультравысоких доз за 1-5 фракций лечения. Процесс развития СТЛТ не обошел и проблему РТ в лечении РПЖ.

В одном из первых опубликованных исследований СТЛТ РПЖ [124], проведенном в Дании в 2000-2001 гг., получены данные об отсутствии разницы в эффективности исследуемой методики по сравнению со стандартной на тот момент времени технологией лучевой терапии. СТЛТ провели 22 пациентам в режиме 15 Гр 3 раза до СОД 45 Гр. При анализе получили следующие результаты: мОВ составила 5,4 мес, а медиана безрецидивной выживаемости - 4,8 мес. Шестимесячный локальный контроль достигнут у 57% пациентов, острая постлучевая токсичность 2-й степени и выше отмечена у 71% пациентов, а поздняя 3-й степени и выше -у 42%. В первую очередь высокую частоту постлучевых реакций можно объяснить большим объемом облучения, связанного с формированием планируемого объема мишени (PTV) как клинического объема мишени (CTV) + 5 мм ра-диально, + 10 мм в кранио-каудальных направлениях, что несомненно привело к увеличению дозы облучения на прилежащие отделы ЖКТ.

В анализе собственного опыта СТЛТ 167 пациентов с установленным диагнозом нерезектабельного РПЖ, пролеченных за 2002-2013 гг., E. Pollom и соавт. показали отсутствие статистически значимой разницы (p=0,94) в группах пациентов с однократной СТЛТ (76 пациентов, СОД 25 Гр) и СТЛТ за несколько фракций (91 пациент, медиана СОД 33 Гр, 25-45 Гр) [125]. Медиана наблюдений составила 7,9 мес (0,1-63,6 мес), мОВ - 13,6 мес (95% ДИ 12,2-15,0 мес). В группе пациентов с однократной СТЛТ однолетняя ОВ составила 30,8% (95% ДИ 21,9-43,6%). В группе пациентов, которым СТЛТ проводили за несколько фракций, однолетняя ОВ составила 34,9% (95% ДИ 26,1-46,8%). В то же время частота постлучевых реакций 2-й степени и выше статистически значимо меньше в группе пациентов, которым СТЛТ проводили за несколько фракций. Однолетняя кумулятивная частота локальных рецидивов для всех пациентов составила 10,7% и статистически не различалась в обеих группах; p=0,80. При дальнейшем анализе полученных данных показано, что локальный контроль и развитие постлучевых реакций 2-й степени и выше являются основными независимыми факторами, значимо влияющими на показатели ОВ пациентов с нерезектабельным РПЖ. Дополнительно биологически эффективная доза (BED)3>180 Гр является значимым предиктором гастроин-тестинальной токсичности СТЛТ. Одним из важных выводов, сделанных авторами, является отсутствие влияния величины BED10 на локальный контроль в обеих группах при СТЛТ РПЖ [125].

Дополнение хирургического лечения предоперационной РТ обладает рядом определенных преимуществ, таких как эрадикация опухолевых клеток при субклиническом/микроскопическом распространении за пределами предполагаемых краев резекции, снижение вероятности развития импланта-ционных очагов за счет уменьшения числа жизнеспособных опухолевых клеток, стерилизация метастазов в лимфоузлах за пределами операционного поля, снижение вероятности диссеминации клоногенных опухолевых клеток, увеличение вероятности резектабельности опухолевого процесса.

Заключение

РПЖ является трудно выявляемым заболеванием, поэтому часто диагностируется на поздней стадии. В настоящее время стандартом лечения РПЖ является хирургическое лечение с неоадъювантной ХТ и адекватной сопроводительной терапией. Несмотря на высокую частоту рецидивов, результаты лечения в последние годы продолжают улучшаться, однако все еще остаются неудовлетворительными. ЭНПЖ является частым осложнением как самого РПЖ, так и его хирургического лечения. В то же время ЭНПЖ нередко не диагностируется вовремя, так как ее проявления связывают исключительно с побочными эффектами проводимой терапии. При этом больным РПЖ ЗФТ необходима для коррекции нутритивного статуса, улучшения качества и продолжительности жизни, а также успешного прохождения курсов противоопухолевой терапии.

Врач любой специальности (в том числе онколог, химиотерапевт, хирург) может назначить ЗФТ на 4-6 нед для оценки ответа на терапию или до окончательного подтверждения диагноза. Пациентам с ЭНПЖ при РПЖ показана пожизненная ЗФТ в стартовой дозировке 40-50 тыс. ЕД на основной прием пищи и 1/2 дозы на перекус или низкожировую пищу. Для ЗФТ не существует понятия «высокие дозы», существуют адекватные дозировки, позволяющие компенсировать

необходимый объем ферментов ПЖ для поддержания нутритивного статуса. Препаратом выбора для коррекции ЭНПЖ, согласно всем современным клиническим рекомендациям, является панкреатин в минимикросферах размером менее 2 мм. Важно подчеркнуть, что таблетированный панкреатин и панкреатин растительного происхождения не рекомендованы к применению у пациентов с ЭНПЖ [58, 126-130].

Неоспоримым является тот факт, что ЗФТ должна находить отражение в современных клинических рекомендациях по лечению пациентов с РПЖ как важная составляющая сопроводительной терапии.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Neoptolemos JP, Kleeff J, Michl P, et al. Therapeutic developments in pancreatic cancer: current and future perspectives. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(6):333-48. D0I:10.1038/s41575-018-0005-x

2. Data visualization tools for exploring the global cancer burden in 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed: 17.10.2023.

3. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2022 [Sostoianie onkologicheskoi pomoshchi naseleniiu Rossii v 2021 godu. Pod red. AD ^piTO, VV Starinskogo, AO Shakhzadovoi. Moscow: MNI0I im. P. A. Gertsena, 2022 (in Russian)].

4. Orth M, Metzger P, Gerum S, et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma: biological hallmarks, current status, and future perspectives of combined modality treatment approaches. Radiat Oncol. 2019;14(1):141. D0I:10.1186/s13014-019-1345-6

5. Pancreatic cancer statistics - WCRF International. Available at: https://www.wcrf. org/cancer-trends/pancreatic-cancer-statistics/ Accessed: 17.10.2023.

6. Pancreatic Cancer Facts - Hirshberg Foundation for Pancreatic Cancer Research. Available at: https://pancreatic.org/pancreatic-cancer/pancreatic-cancer-facts/ Accessed: 17.10.2023.

7 GBD 2017 Pancreatic Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(12):934-47 D0I:10.1016/S2468-1253(19)30347-4

8. Sirri E, Castro FA, Kieschke J, et al. Recent Trends in Survival of Patients With Pancreatic Cancer in Germany and the United States. Pancreas. 2016;45(6):908-14. D0I:10.1097/MPA.0000000000000588

9. Worni M, Guller U, White RR, et al. Modest improvement in overall survival for patients with metastatic pancreatic cancer: a trend analysis using the surveillance, epidemiology, and end results registry from 1988 to 2008. Pancreas. 2013;42(7):1157-63. D0I:10.1097/MPA.0b013e318291fbc5

10. Ilic M, Ilic I. Epidemiology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol. 2016;22(44):9694-705. D0I:10.3748/wjg.v22.i44.9694

11. Luo J, Xiao L, Wu C, et al. The incidence and survival rate of population-based pancreatic cancer patients: Shanghai Cancer Registry 2004-2009. PLoS One. 2013;8(10):e76052. D0I:10.1371/journal.pone.0076052

12. Key Statistics for Pancreatic Neuroendocrine Tumor. Available at: https://www.cancer. net/cancer-types/neuroendocrine-tumor-pancreas/statistics. Accessed: 28.06.2023.

13. Key Statistics for Pancreatic Cancer. American Cancer Society. Available at: https:// cancerstatisticscenter.cancer.org/#!/cancer-site/Pancreas. Accessed: 16.10.2023.

14. Cancer Facts & Figures 2023. American Cancer Society. Available at: https://www. acsresources.org/uncategorized/american-cancer-society-facts-figures-2023/ Accessed: 15.10.2023.

15. Pancreatic Cancer Action Network. Available at: https://pancan.org/get-involved/ad-vocacy/ Accessed: 15.10.2023.

16. Van der Geest LGM, van Eijck CHJ, Groot Koerkamp B, et al; Dutch Pancreatic Cancer Group. Trends in treatment and survival of patients with nonresected, nonmeta-static pancreatic cancer: A population-based study. Cancer Med. 2018;7(10):4943-51. D0I:10.1002/cam4.1750

17. Vincent A, Herman J, Schulick R, et al. Pancreatic cancer. Lancet. 2011;378(9791):607-20. D0I:10.1016/S0140-6736(10)62307-0

18. Balaban EP, Mangu PB, Khorana AA, et al. Locally Advanced, Unresectable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical 0ncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(22):2654-68. D0I:10.1200/JC0.2016.67.5 5 61

19. Vaccaro V, Sperduti I, Vari S, et al. Metastatic pancreatic cancer: Is there a light at the end of the tunnel? World J Gastroenterol. 2015;21(16):4788-801. D0I:10.3748/wjg.v21.i16.4788

20. McGuigan A, Kelly P, Turkington RC, et al. Pancreatic cancer: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World J Gastroenterol. 2018;24(43):4846-61. D0I:10.3748/wjg.v24.i43.4846

21. Latenstein AEJ, van der Geest LGM, Bonsing BA, et al; Dutch Pancreatic Cancer Group. Nationwide trends in incidence, treatment and survival of pancreatic ductal adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2020;125:83-93. D0I:10.1016/j.ejca.2019.11.002

22. Arnold M, Rutherford MJ, Bardot A, et al. Progress in cancer survival, mortality, and incidence in seven high-income countries 1995-2014 (ICBP SURVMARK-2): a population-based study. Lancet Oncol. 2019;20(11):1493-505. D0I:10.1016/S1470-2045(19)30456-5

23. Niksic M, Minicozzi P, Weir HK, et al; US C0NC0RD Working Group. Pancreatic cancer survival trends in the US from 2001 to 2014: a C0NC0RD-3 study. Cancer Commun (Lond). 2023;43(1):87-99. D0I:10.1002/cac2.12375

24. Van Roest MH, van der Aa MA, van der Geest LG, de Jong KP. The Impact of Socioeconomic Status, Surgical Resection and Type of Hospital on Survival in Patients with Pancreatic Cancer. A Population-Based Study in The Netherlands. PLoS One. 2016;11(11):e0166449. D0l:10.1371/journal.pone.0166449

25. Cipora E, Partyka 0, Pajewska M, et al. Treatment Costs and Social Burden of Pancreatic Cancer. Cancers (Basel). 2023;15(6):1911. D0I:10.3390/cancers15061911

26. Rawla P, Sunkara T, Gaduputi V. Epidemiology of Pancreatic Cancer: Global Trends, Etiology and Risk Factors. World J Oncol. 2019;10(1):10-27. D0I:10.14740/wjon1166

27. Yin MY, Xi LT, Liu L, et al. Pancreatic cancer incidence and mortality patterns in 2006-2015 and prediction of the epidemiological trend to 2025 in China. World J Clin Cases. 2022;10(14):4404-13. D0I:10.12998/wjcc.v10.i14.4404

28. Zhao C, Gao F, Li Q, et al. The Distributional Characteristic and Growing Trend of Pancreatic Cancer in China. Pancreas. 2019;48(3):309-14. D0I:10.1097/MPA.0000000000001222

29. Ilic I, Ilic M. International patterns in incidence and mortality trends of pancreatic cancer in the last three decades: A joinpoint regression analysis. World J Gastroenterol. 2022;28(32):4698-715. D0I:10.3748/wjg.v28.i32.4698

30. Mukherji R, Debnath D, Hartley ML, Noel MS. The Role of Immunotherapy in Pancreatic Cancer. Curr Oncol. 2022;29(10):6864-92. D0I:10.3390/curroncol29100541

31. Leroux C, Konstantinidou G. Targeted Therapies for Pancreatic Cancer: 0verview of Current Treatments and New 0pportunities for Personalized 0ncology. Cancers (Basel). 2021;13(4):799. D0I:10.3390/cancers13040799

32. Tuli R, David J, Lobaugh S, et al. Duration of therapy for locally advanced pancreatic cancer: Does it matter? Cancer Med. 2020;9(13):4572-80. D0I:10.1002/cam4.3081

33. Truty MJ, Kendrick ML, et al. Factors Predicting Response, Perioperative 0utcomes, and Survival Following Total Neoadjuvant Therapy for Borderline/ Locally Advanced Pancreatic Cancer. Ann Surg. 2021;273(2):341-9.

D0I:10.1097/SLA.0000000000003284

34. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, et al. Pancreatic Adenocarcinoma. Version 2.2023. NCCN Clinical Practice Guidelines in 0ncology. D0I:10.6004/jnccn.2021.0017.

35. Vujasinovic M, Valente R, Del Chiaro M, et al. Pancreatic Exocrine Insufficiency in Pancreatic Cancer. Nutrients. 2017;9(3):183. D0I:10.3390/nu9030183

36 Capurso G, Traini M, Piciucchi M, et al. Exocrine pancreatic insufficiency: prevalence, diagnosis, and management. Clin Exp Gastroenterol. 2019;12:129-39. D0I:10.2147/CEG.S168266

37. Roeyen G, Berrevoet F, Borbath I, et al. Expert opinion on management of pancreatic exocrine insufficiency in pancreatic cancer. ESMO Open. 2022;7(1):100386. D0I:10.1016/j.esmoop.2022.100386

38. Torphy RJ, Fujiwara Y, Schulick RD. Pancreatic cancer treatment: better, but a long way to go. Surg Today. 2020;50(10):1117-25. D0I:10.1007/s00595-020-02028-0

39. Kolbeinsson HM, Chandana S, Wright GP, Chung M. Pancreatic Cancer: A Review of Current Treatment and Novel Therapies. J Invest Surg. 2023;36(1):2129884. D0I:10.1080/08941939.2022.2129884

40. Рак поджелудочной железы. Клинические рекомендации. 2021. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/355_4. Ссылка активна на 21.04.2023 [Rak podzheludochnoi zhelezy. Klinicheskie rekomendatsii. 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/355_4. Accessed: 21.04.2023 (in Russian)].

41. Barkin JA, Westermann A, Hoos W, et al. Frequency of Appropriate Use of Pancreatic Enzyme Replacement Therapy and Symptomatic Response in Pancreatic Cancer Patients. Pancreas. 2019;48(6):780-6. D0I:10.1097/MPA.0000000000001330

42. Diéguez-Castillo C, Jiménez-Luna C, Prados J, et al. State of the Art in Exocrine Pancreatic Insufficiency. Medicina (Kaunas). 2020;56(10):523. D0I:10.3390/medicina56100523

43. Halloran CM, Cox TF, Chauhan S, et al. Partial pancreatic resection for pancreatic malignancy is associated with sustained pancreatic exocrine failure and reduced quality of life: a prospective study. Pancreatology. 2011 ;11 (6):535-45. D0I:10.1159/000333308

44. Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli A, et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis. 2010;42(Suppl. 6):S381-406. D0I:10.1016/S1590-8658(10)60682-2

45. Dominguez-Muñoz JE. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency. Curr Opin Gastroenterol. 2018;34(5):349-54. D0I:10.1097/M0G.0000000000000459

46. Маев И.В., Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы:клиническое значение и подходы к коррекции с позиций доказательной медицины. Терапевтический архив. 2021 ;93(4):509-15 [Maev IV, Kucheryavyy YA, Andreev DN. Exocrine pancreas insufficiency: clinical significance and approaches to correction from evidence medicine. TerapevticheskiiArkhiv (Ter. Arkh). 2021 ;93(4):509-15 (in Russian)]. D0I:10.26442/00403660.2021.04.200800

47. Ивашкин В.Т., Маев И. В., Охлобыстин А. В., и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(2):54-80 [Ivashkin VT, Mayev IV, 0khlobystin AV, et al. Diagnostics and treatment of exocrine pancreatic insufficiency: clinical guidelines of the Russian gastroenterological Association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2017;27(2):54-80 (in Russian)].

48. Шестакова М.В., Маев И. В., Аметов А. С., и др. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы при сахарном диабете 1 и 2 типа. Сахарный диабет. 2023;26(2):215-24 [Shestakova MV, Maev IV, Ametov AS, et al. Pancreatic exocrine insufficiency in diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. 2023;26(2):215-24 (in Russian)]. D0I:10.14341/DM13027

49. Lekkerkerker SJ, Hoogenboom SA, de Koning FH, et al. Correlation Between the Standard Pancreatic Elastase-1 Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Test and the New, Rapid Fecal Pancreatic Elastase-1 Test for Diagnosing Exocrine Pancreatic Insufficiency. Pancreas. 2019;48(4):e26-7. D0I:10.1097/MPA.0000000000001291

50. Khatkov IE, Maev IV, Abdulkhalov SR, et al; Pancreatic Club Russia PMS. Russian Consensus on Exo- and Endocrine Pancreatic Insufficiency After Surgical Treatment. Turk J Gastroenterol. 2021;32(3):225-39. D0I:10.5152/tjg.2021.20445

51. Покатаев И.А., Гладков О. А., Загайнов В. Е., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2021;11(3S2-1):468-82 [Pokataev I A, Gladkov 0A, Zagainov VE, et al. Practical recommendations for the medical treatment of pancreatic cancer Malignant Tumours: Russian Society Of Clinical Oncology. 2021;11(3S2-1):468-82 (in Russian)]. D0I:10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-27

52. Bartel MJ, Asbun H, Stauffer J, Raimondo M. Pancreatic exocrine insufficiency in pancreatic cancer: A review of the literature. Dig Liver Dis. 2015;47(12):1013-20. D0I:10.1016/j.dld.2015.06.015

53. Reni M, Zanon S, Balzano G, et al. A randomised phase 2 trial of nab-paclitaxel plus gemcitabine with or without capecitabine and cisplatin in locally advanced or borderline resectable pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2018;102:95-102. D0I:10.1016/j.ejca.2018.07.007

54. Giordano G, Cincione RI, Losavio F, et al. Pancreatic Enzyme Replacement and Nutritional Support With nab-Paclitaxel-based First-Line Chemotherapy Regimens in Metastatic Pancreatic Cancer. Oncologist. 2023;28(9):e793-800. D0I:10.1093/oncolo/oyad101

55. Bruno MJ, Haverkort EB, Tijssen GP, et al. Placebo controlled trial of enteric coated pan-creatin microsphere treatment in patients with unresectable cancer of the pancreatic head region. Gut. 1998;42(1):92-6. D0I:10.1136/gut.42.1.92

56. Trestini I, Carbognin L, Peretti U, et al. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Patients Undergoing First-Line Gemcitabine Plus nab-paclitaxel for Advanced Pancreatic Adenocarcinoma. Front Oncol. 2021;11:688889. D0I:10.3389/fonc.2021.688889

57 Keller J, Layer P. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease. Gut. 2005;54(Suppl. 6):1-28. D0I:10.1136/gut.2005.065946

58. Lohr JM, Dominguez-Munoz E, Rosendahl J, et al; HaPanEU/UEG Working Group. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). United European Gastroenterol J. 2017;5(2):153-99. D0I:10.1177/2050640616684695

59. Domínguez-Muñoz JE. Pancreatic enzyme replacement therapy: exocrine pancreatic insufficiency after gastrointestinal surgery. HPB (Oxford). 2009;11(Suppl. 3):3-6. D0I:10.1111/j.1477-2574.2009.00132.x

60. De-Madaria E, Abad-González A, Aparicio JR, et al. The Spanish Pancreatic Club's recommendations for the diagnosis and treatment of chronic pancreatitis: part 2 (treatment). Pancreatology. 2013;13(1):18-28. D0I:10.1016/j.pan.2012.11.310

61. PERT Guide for health professionals. Available at: https://www.pancreaticcancer.org. uk/wp-content/uploads/2021/05/PERT-Guide-for-health-professionals-May-2021.pdf. Accessed: 15.10.2023.

62. Phillips ME, Hopper AD, Leeds JS, et al. Consensus for the management of pancreatic exocrine insufficiency: UK practical guidelines. BMJ Open Gastroenterol. 2021 ;8(1): e000643. D0I:10.1136/bmjgast-2021 -000643

63. Рекомендации по поддерживающей и сопроводительной терапии RUSSC0. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/suptherapy/ Ссылка активна на 14.10.2023 [Rekomendatsii po podderzhivaiushchei i soprovoditel'noi terapii RUSSC0. Available at: https://rosoncoweb.ru/standarts/suptherapy/ Accessed: 14.10.2023 (in Russian)].

64. Протоколы клинических рекомендаций Общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии (RASSC). 2023. Режим доступа: https://rassc.org/ru/ recommendations. Ссылка активна на 14.10.2023 [Protokoly klinicheskikh rekomendatsii 0bshchestva spetsialistov podderzhivaiushchei terapii v onkologii (RASSC). 2023. Available at: https://rassc.org/ru/recommendations. Accessed: 14.10.2023 (in Russian)].

65. Saad AM, Turk T, Al-Husseini MJ, Abdel-Rahman 0. Trends in pancreatic adenocarcinoma incidence and mortality in the United States in the last four decades; a SEER-based study. BMC Cancer. 2018;18(1):688. D0I:10.1186/s12885-018-4610-4

66. Практические рекомендации по лечению рака поджелудочной железы Российского общества клинической онкологии (RUSSCO). 2021. Режим доступа: https://www. rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2021/ Ссылка активна на 05.10.2023 [Prakticheskie rekomendatsii po lecheniiu raka podzheludochnoi zhelezy Rossiiskogo obshchestva klinicheskoi onkologii (RUSSCO). 2021. Available at: https://www.rosoncoweb.ru/ standarts/RUSSC0/2021/ Accessed: 05.10.2023 (in Russian)].

67 Conroy T, Desseigne F Ychou M, et al; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PR0DIGE Intergroup. F0LFIRIN0X versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25. D0I:10.1056/NEJMoa1011923

68. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-pa-clitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-703. D0I:10.1056/NEJMoa1304369

69. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997;15(6):2403-13. D0I:10.1200/JC0.199715.6.2403

70. Sell NM, Lee GC, Fernandez-Del Castillo C, et al. Evaluation of Pathologic Response on 0verall Survival After Neoadjuvant Therapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Pancreas. 2020;49(7):897-903. D0I:10.1097/MPA.0000000000001590

71. Chuong MD, Frakes JM, Figura N, et al. Histopathologic tumor response after induction chemotherapy and stereotactic body radiation therapy for borderline resectable pancreatic cancer. J Gastrointest Oncol. 2016;7(2):221-7 D0I:10.3978/j.issn.2078-6891.2015.075

72. Blair AB, Yin LD, Pu N, et al. Recurrence in Patients Achieving Pathological Complete Response After Neoadjuvant Treatment for Advanced Pancreatic Cancer. Ann Surg. 2021;274(1):162-9. D0I:10.1097/SLA.0000000000003570

73. Fietkau R, Grützmann R, Wittel UA, et al. R0 resection following chemo (radiotherapy improves survival of primary inoperable pancreatic cancer patients. Interim results of the German randomized C0NK0-007± trial. Strahlenther Onkol. 2021;197(1):8-18. D0I:10.1007/s00066-020-01680-2

74. Andreou A, Knitter S, Klein F, et al. The role of hepatectomy for synchronous liver metastases from pancreatic adenocarcinoma. Surg Oncol. 2018;27(4):688-94. D0I:10.1016/j.suronc.2018.09.004

75. Dusch N, Weiss C, Ströbel P, et al. Factors predicting long-term survival following pancreatic resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas: 40 years of experience. J Gastrointest Surg. 2014;18(4):674-81. D0I:10.1007/s11605-013-2408-x

76. Zhou W, Wang D, Lou W. Current Role of Surgery in Pancreatic Cancer With Synchronous Liver Metastasis. Cancer Control. 2020;27(1):1073274820976593. D0I:10.1177/1073274820976593

77 Sakaguchi T, Valente R, Tanaka K, et al. Surgical treatment of metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: A review of current literature. Pancreatology. 2019;19(5):672-80. D0I:10.1016/j.pan.2019.05.466

78. Yamada S, Fujii T, Yamamoto T, et al. Conversion surgery in patients with pancreatic cancer and peritoneal metastasis. J Gastrointest Oncol. 2021;12(Suppl. 1):S110-7 D0I:10.21037/jgo-20-243

79. Wei M, Shi S, Hua J, et al; Chinese Study Group for Pancreatic Cancer (CSPAC). Simultaneous resection of the primary tumour and liver metastases after conversion chemotherapy versus standard therapy in pancreatic cancer with liver oligometasta-sis: protocol of a multicentre, prospective, randomised phase III control trial (CSPAC-1). BMJ Open. 2019;9(12):e033452. D0I:10.1136/bmjopen-2019-033452

80. Iacobuzio-Donahue CA, Fu B, Yachida S, et al. DPC4 gene status of the primary carcinoma correlates with patterns of failure in patients with pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2009;27(11):1806-13. D0I:10.1200/JC0.2008.177188

81. Kamisawa T, Isawa T, Koike M, et al. Hematogenous metastases of pancreatic ductal carcinoma. Pancreas. 1995;11(4):345-9. D0I:10.1097/00006676-199511000-00005

82. Mao C, Domenico DR, Kim K, et al. 0bservations on the developmental patterns and the consequences of pancreatic exocrine adenocarcinoma. Findings of 154 autopsies. Arch Surg. 1995;130(2):125-34. D0I:10.1001/archsurg.1995.01430020015001

83. Peixoto RD, Speers C, McGahan CE, et al. Prognostic factors and sites of metastasis in unresectable locally advanced pancreatic cancer. Cancer Med. 2015;4(8):1171 -7. D0I:10.1002/cam4.459

84. NCCN Guidelines. Pancreatic Adenocarcinoma. 2018. Available at: https://www.nccn.org/ guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1455. Accessed: 05.10.2023.

85. Fortner JG. Regional resection of cancer of the pancreas: a new surgical approach. Surgery. 1973;73(2):307-20.

86. Tee MC, Krajewski AC, Groeschl RT, et al. Indications and Perioperative 0utcomes for Pancreatectomy with Arterial Resection. J Am Coll Surg. 2018;227(2):255-69. D0I:10.1016/j.jamcollsurg.2018.05.001

87 Boggi U. Resection for pancreatic cancer with arterial involvement: A paradigm shift away from unresectable to „how to do it". Surgery. 2021;169(5):1036. D0I:10.1016/j.surg.2020.10.047

88. Loos M, Kester T, Klaiber U, et al. Arterial Resection in Pancreatic Cancer Surgery: Effective After a Learning Curve. Ann Surg. 2022;275(4):759-68. D0I:10.1097/SLA.0000000000004054

89. Практические рекомендации по лечению рака поджелудочной железы Российского общества клинической онкологии (RUSSC0). 2023. Режим доступа: https://www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSC0/2023/ Ссылка активна

на 05.10.2023 [Prakticheskie rekomendatsii po lecheniiu raka podzheludochnoi zhelezy Rossiiskogo obshchestva klinicheskoi onkologii (RUSSC0). 2023. Available at: https://www.rosoncoweb.ru/standarts/RUSSC0/2023/ Accessed: 05.10.2023 (in Russian)].

90. Diener MK, Mihaljevic AL, Strobel 0, et al. Periarterial divestment in pancreatic cancer surgery. Surgery. 2021;169(5):1019-25. D0I:10.1016/j.surg.2020.08.030

91. Bachellier P, Addeo P, Faitot F et al. Pancreatectomy With Arterial Resection for Pancreatic Adenocarcinoma: How Can It Be Done Safely and With Which 0utcomes?: A Single Institution's Experience With 118 Patients. Ann Surg. 2020;271(5):932-40. D0I:10.1097/SLA.0000000000003010

92. Egorov V, Kim P, Kharazov A, et al. Hemodynamic, Surgical and 0ncological 0utcomes of 40 Distal Pancreatectomies with Celiac and Left Gastric Arteries Resection (DP CAR) without Arterial Reconstructions and Preoperative Embolization. Cancers (Basel). 2022;14(5):1254. D0I:10.3390/cancers14051254

93. Stoop TF Ateeb Z, Ghorbani P, et al. Impact of Endocrine and Exocrine Insufficiency on Quality of Life After Total Pancreatectomy. Ann Surg Oncol. 2020;27(2):587-96. D0I:10.1245/s10434-019-07853-3

94. Wu W, Dodson R, Makary MA, et al. A Contemporary Evaluation of the Cause of Death and Long-Term Quality of Life After Total Pancreatectomy. World J Surg. 2016;40(10):2513-8. D0I:10.1007/s00268-016-3552-8

95. Téoule P, Tombers K, Rahbari M, et al. Definition und Behandlung der A.-mesenterica-superior-Revaskularisations- und -Dissektions-assoziierten Diarrhö (SMARD-Syndrom) in Deutschland [Definition and treatment of superior mesenteric artery revascular-ization and dissection-associated diarrhea (SMARD syndrome) (in German)]. Chirurg. 2022;93(2):173-81. D0I:10.1007/s00104-021-01427-4

96. Sabater L, Ausania F Bakker 0J, et al. Evidence-based Guidelines for the Management of Exocrine Pancreatic Insufficiency After Pancreatic Surgery. Ann Surg. 2016;264(6):949-58. D0I:10.1097/SLA.0000000000001732

97. Roberts KJ, Schrem H, Hodson J, et al. Pancreas exocrine replacement therapy is associated with increased survival following pancreatoduodenectomy for periampullary malignancy. HPB (Oxford). 2017;19(10):859-67 D0I:10.1016/j.hpb.201705.009

98. Kindler HL, Hammel P, Reni M, et al. 0verall Survival Results From the P0L0 Trial: A Phase III Study of Active Maintenance 0laparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer J Clin Oncol. 2022;40(34):3929-39. D0I:10.1200/JC0.21.01604

99. 0'Reilly EM, Melisi D, Macarulla T, et al. Liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIF0X) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): 12- and 18-month survival rates from the phase 3 NAP0LI 3 trial. J Clin Oncol. 2023;41(Suppl. 16):4006. D0I:10.1200/JC0.2023.41.16_suppl.4006

100. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance 0laparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-27. D0I:10.1056/NEJMoa1903387

101. Carrato A, Vieitez JM, Benavides M, et al; Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors (TTD). Phase I/II trial of sequential treatment of nab-paclitaxel in combination with gemcitabine followed by modified F0LF0X chemotherapy in patients with untreated metastatic exocrine pancreatic cancer: Phase I results. Eur J Cancer. 2020;139:51-8. D0I:10.1016/j.ejca.2020.07035

102. Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al; European Study Group for Pancreatic Cancer. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10073):1011-24. D0I:10.1016/S0140-6736(16)3240 9-6

103. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al; Canadian Cancer Trials Group and the Unicancer-GI-PR0DIGE Group. F0LFIRIN0X or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer N Engl J Med. 2018;379(25):2395-406. D0I:10.1056/NEJMoa1809775

104. Lee W, Yoon YS, Han HS, et al. Prognostic Relevance of the Timing of Initiating and the Completion of Adjuvant Therapy in Patients with Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. World J Surg. 2017;41(2):562-73. D0I:10.1007/s00268-016-3798-1

105. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al; MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11-20. D0I:10.1056/NEJMoa055531

106. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(17):1731-40. D0I:10.1056/NEJMoa040694

107 Yamada S, Fujii T, Sugimoto H, et al. Aggressive surgery for borderline resectable pancreatic cancer: evaluation of National Comprehensive Cancer Network guidelines. Pancreas. 2013;42(6):1004-10. D0I:10.1097/MPA.0b013e31827b2d7c

108. Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total Neoadjuvant Therapy With F0LFIRIN0X Followed by Individualized Chemoradiotherapy for Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4(7):963-69. D0I:10.1001/jamaoncol.2018.0329

109. Wei AC, Ou FS, Shi Q, et al. Perioperative Gemcitabine + Erlotinib Plus Pancreaticoduodenectomy for Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: ACOSOG Z5041 (Alliance) Phase II Trial. Ann Surg Oncol. 2019;26(13):4489-97. D0l:10.1245/s10434-019-07685-1

110. Barbour AP, Samra JS, Haghighi KS, et al; Australasian Gastro-lntestinal Trials Group (AGITG) GAP investigators. The AGITG GAP Study: A Phase II Study of Perioperative Gemcitabine and Nab-Paclitaxel for Resectable Pancreas Cancer. Ann Surg Oncol. 2020;27(7):2506-15. D0I:10.1245/s10434-020-08205-2

111. Sohal D, Duong MT, Ahmad SA, et al. SW0G S1505: Results of perioperative chemotherapy (peri-op CTx) with mfolfirinox versus gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nabP) for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). J Clin Oncol. 2020;38(Suppl. 15):4504. D0I:10.1200/JC0.2020.38.15_suppl.4504

112. Lutfi W, Talamonti MS, Kantor 0, et al. Perioperative chemotherapy is associated with a survival advantage in early stage adenocarcinoma of the pancreatic head. Surgery. 2016;160(3):714-24. D0I:10.1016/j.surg.2016.05.029

113. Versteijne E, Vogel JA, Besselink MG, et al; Dutch Pancreatic Cancer Group. Meta-analysis comparing upfront surgery with neoadjuvant treatment in patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer. BrJSuig. 2018;105(8):946-58. D0I:10.1002/bjs.10870

114. NCCN Guidelines. Pancreatic Adenocarcinoma. Version 2.2022. Available at: https:// www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1455. Accessed: 21.04.2023.

115. Saito T, Nakai Y, Isayama H, et al. A Multicenter 0pen-Label Randomized Controlled Trial of Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Unresectable Pancreatic Cancer Pancreas. 2018;47(7):800-6. D0I:10.1097/MPA.0000000000001079

116. Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer. 1981;48(8):1705-10. D0I:10.1002/1097-0142(19811015)48:8<1705:: aid-cncr2820480803>3.0.co;2-4

117 Group G.T.S. Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas: comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Natl Cancerlnst. 1988;80(10):751-5. PMID: 2898536

118. Evans DB, Wolff RA, Hess KR. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region. Ann Surg. 2000;232(5):727 D0I:10.1097/00000658-200011000-00028

119. Hammel P, Huguet F van Laethem JL, et al; LAP07 Trial Group. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(17):1844-53. D0I:10.1001/jama.2016.4324

120. Mukherjee S, Hurt CN, Bridgewater J, et al. Gemcitabine-based or capecitabine-based chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (SCAL0P): a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013;14(4):317-26. D0I:10.1016/S1470-2045(13)70021 -4

121. Loehrer PJ Sr Feng Y, Cardenes H, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative 0ncology Group trial. J Clin Oncol. 2011;29(31):4105-12. D0I:10.1200/JC0.2011.34.8904

Статья поступила в редакцию / The article received: 30.10.2023 Статья принята к печати / The article approved for publication: 06.12.2023

122. Chauffert B, Mornex F Bonnetain F et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFR0 study. Ann Oncol. 2008;19(9):1592-9. D0I:10.1093/annonc/mdn281

123. Ren F Li S, Zhang Y, et al. Efficacy and safety of intensity-modulated radiation therapy versus three-dimensional conformal radiation treatment for patients with gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Radiat Oncol. 2019;14(1):84. D0I:10.1186/s13014-019-1294-0

124. Hoyer M, Roed H, Sengelov L, et al. Phase-II study on stereotactic radiotherapy of locally advanced pancreatic carcinoma. Radiother Oncol. 2005;76(1):48-53. D0I:10.1016/j.radonc.2004.12.022

125. Pollom EL, Alagappan M, von Eyben R, et al. Single-versus multifraction stereotactic body radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma: outcomes and toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;90(4):918-25. D0I:10.1016/j.ijrobp.2014.06.066

126. Hammer HF Pancreatic exocrine insufficiency: diagnostic evaluation and replacement therapy with pancreatic enzymes. Dig Dis. 2010;28(2):339-43. D0I:10.1159/000319411

127 Хронический панкреатит. Клинические рекомендации. Общероссийская общественная организация «Российское общество хирургов», Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Международная общественная организация «Ассоциация хирургов-гепатологов», Ассоциация «Эндоскопическое общество "РЭндО"». 2020. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/273_4. 2020. Ссылка активна на 15.09.2023 [Khronicheskii pankreatit. Klinicheskie rekomendatsii. 0bshcherossiiskaia obshchestvennaia organizatsiia «Rossiiskoe obshchestvo khirurgov», Rossiiskaia gastroenterologicheskaia assotsiatsiia, Mezhdunarodnaia obshchestvennaia organizatsiia «Assotsiatsiia khirurgov-gepatologov», Assotsiatsiia «Endoskopicheskoe obshchestvo "REnd0"». 2020. Available at: https://crminzdrav.gov.ru/schema/273_4. 2020. Accessed: 15.09.2023 (in Russian)].

128. Shimizu K, Ito T Irisawa A, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for chronic pancreatitis 2021. J Gastroenterol. 2022;57(10):709-24. D0I:10.1007/s00535-022-01911-6

129. Working Party of the Australasian Pancreatic Club; Smith RC, Smith SF Wilson J, et al. Summary and recommendations from the Australasian guidelines for the management of pancreatic exocrine insufficiency. Pancreatology. 2016;16(2):164-80. D0I:10.1016/j.pan.2015.12.006

130. Кистозный фиброз (муковисцидоз). Клинические рекомендации. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Российское трансплантологическое общество, Ассоциация детских врачей Московской области. 2021. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/ schema/372_2. 2021. Ссылка активна на 15.09.2023 [Kistoznyi fibroz (mukovistsidoz). Klinicheskie rekomendatsii. Soiuz pediatrov Rossii, Assotsiatsiia meditsinskikh gene-tikov, Rossiiskoe respiratornoe obshchestvo, Rossiiskoe transplantologicheskoe obshchestvo, Assotsiatsiia detskikh vrachei Moskovskoi oblasti. 2021. Rezhim dostupa: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/372_2. 2021. Available at: https://crminzdrav.gov.ru/ schema/372_2. 2021. Accessed: 15.09.2023 (in Russian)].

omnidoctor.ru