CC BY
99
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
УДК: 616.894-053.8 DOI: 10.12737/article_59c4a7df093539.37984914
К ВОПРОСУ СТРУКТУРНО- ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОЦЕНКИ ОТДЕЛЬНЫХ ОБЛАСТЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПАРКИНСОНА, АЛЬЦГЕЙМЕРА И ПИКА
К.М. КОЗЫРЕВ, А.А. ГАБУЕВА, Д. Б.-А. ИЖИЕВА, А.М. ДЖИКАЕВА
ФГБОУВО «Северо - Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, ул., Пушкинская, д.40, г. Владикавказ, 362019, Россия, e-mail:kmkozyrev@mail.ru
Аннотация. В работе дается оценка особенностям структурно-функциональной организации головного мозга при болезнях паркинсона, альцгеймера и пика, на основе данных применения методов компьютерной микроскопии (гистометрии, цитометрии, кариометрии, плоидометрии), что позволило объективизировать гистологическую дифференциальную диагностику изученных заболеваний и выявлению их ранних клинических проявлений. обсуждаются спорные и нерешенные фундаментальные вопросы, касающиеся патоморфологии отдельных функционально доминантных областей головного мозга при болезнях альцгеймера, паркинсона и пика с точки зрения их структурной организации.
На основе данных сравнительной плоидометрии и определения количественного содержания в нервных клетках нуклеиновых кислот, выявлены некоторые структурно-функциональные дифференциально-диагностические критерии данных фундаментальных нейродегенеративных заболеваний, имеющих большое значение для клиники по мониторингу больных.
Объектом исследования послужил секционный материал коры больших полушарий и подкорковых образований головного мозга, взятого с коротким постмортальным интервалом без клинических проявлений другой церебральной патологии. Исследования проводились с применением морфомет-рических методов, позволяющих, помимо подсчета количества нервных клеток, размера ядер и других структурных характеристик, оценивать их функциональное состояние.
Важным представлялось определение содержания нуклеиновых кислот в нервных клетках различных областей коры мозга больных изучаемой патологией. Для этой цели впервые применен метод плоидометрии, как элемент доказательной медицины, суть которого состоит в обосновании возможности определения изменения количественного содержания ДНК в ядрах нервных клеток за счет микротелефотометрического измерения оптической плотности тканевых структур. Количество ДНК рассчитывали компьютером в единицах плоидности относительно оптической плотности клеточных ядер малых лимфоцитов.
Результаты исследования положены в основу математических моделей болезней Паркинсона, Альцгеймера и Пика, что способствовало получению новых знаний относительно некоторых ключевых патогенетических их звеньев. Подчеркивается, что жесткая корреляция психических процессов и дементных состояний с возрастом выступает в роли одного из ключевых патогенетических факторов, влияющего на качество жизни человека.
Ключевые слова: болезни Паркинсона, Альцгеймера и Пика, мутации, патоморфология.
TO THE QUESTION OF STRUCTURAL AND FUNCTIONAL EVALUATION OF THE INDIVIDUAL AREAS OF THE BRAIN AT THE PARKINSON, ALZHEIMER AND PEAK DISEASES
K.M. KOZYREV, A.A. GABUEVA., D.B.- A. IJIEVA., A.M. GIKAEVA
North - Ossetian State Medical Academy of the Ministry of Health of Russia, Pushkinskaya St., 40, Vladikavkaz, 362019, Russia, e-mail: kmkozyrev@mail.ru
Abstract. The work assesses the characteristics of structural-functional organization of the brain at the Parkinson, Alzheimer and Peak diseases based on methods of computer microscopy (histometry, cytometry, karyometry, ploidometry) that allow to objectify the histological differential diagnosis of the studied diseas-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
es and to identify early clinical manifestations. In this research the authors discuss controversial and unresolved fundamental questions concerning the pathomorphology separate functionally dominant areas of the brain at the Parkinson, Alzheimer and Peak diseases in terms of their structural organization.
Based on the data of comparative ploidometry and determinig of the quantitative content of nucleic acids in the nerve cells, it was identified some structural-functional differential-diagnostic criteria of these fundamental neurodegenerative diseases that are of great importance for clinic monitoring of patients.
The object of the study served sectional material of the cerebral cortex and subcortical structures of the brain, taken with a short postmortem interval without clinical manifestations of other cerebral pathology. The study was conducted using morphometric methods, in addition to counting the number of nerve cells, to determine the size of nuclei and other structural characteristics, to assess their functional status.
It was important to determine the content of nucleic acids in the nerve cells of various regions of the cerebral cortex of patients with the studied pathology. For this purpose, for the first time, a method of ploi-dometry as an element of evidence-based medicine was used. It consists in the feasibility of determining the quantitative changes of DNA content in the nuclei of nerve cells due to micro-eletromechanical measuring of the optical density of the tissue structures. The amount of DNA was calculated by the computer in units of ploidy relative to the optical density of cell nuclei of small lymphocytes.
The results of the study form the basis of mathematical models of the Parkinson, Alzheimer and Peak diseases. It contributes to obtaining new knowledge regarding some pathogenetic key units. It is emphasized that the strict correlation of mental processes and dementia acts with age as one of the pathogenetic key factors influencing the quality of human life.
Key words: the Parkinson, Alzheimer and Peak diseases, mutation, pathomorphology.
При изучении болезней Паркинсона, Альц-геймера и Пика, крайне важным представляется решение дифференциально-диагностических задач, в числе которых большое значение приобретают современные методы исследования, основанные на требованиях доказательной патологической анатомии [1,2]. В этом контексте морфометрические и плои-дометрические данные позволяют существенно улучшить качество диагностики нейродегене-ративной патологии.
Болезнь Паркинсона относится к категории негенетических расстройств, однако около 16% людей имеют с этим заболеванием родственника первой степени. Во всяком случае, более 5% больных страдают формами данного заболевания выявляющиеся в ходе мутации одного или нескольких специфических генов, которые, как было позже установлено, и являются одним из ключевых патогенетических звеньев болезни Паркинсона. Установлено, что эти гены кодируют альфа-синуклеин (SNCA), паркин (PRKN), ген, обогащенный лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2 или дардарин), PTEN-индуцированную киназу 1 (PINK1), DJ-1 и ATP13A2 [10]. В подавляющем большинстве случаев, у людей с этими мутациями диагностируется болезнь Паркинсона, однако при этой патологии наиболее изученными все же являются гены SNCA и LRRK2 [11-13]. Как выяс-
нилось, мутации в генах SNCA, LRRK2 и глюко-цереброзидазы (GBA), являются факторами риска для спорадической формы болезни Пар-кинсона, а мутации GBA, вызывают заболевание Гоше [17-19].
Результаты научных сведений, ассоциированных с изучением всего генома в спорадических случаях оказались наиболее эффективными. Было выявлено, что ген SNCA играет важную роль при болезни Паркинсона, так как белок альфа-синуклеин представляет собой матричный компонент телец Леви. С одной стороны, в различных группах с семейной болезнью Паркинсона, при котором изменяется только один нуклеотид, были отмечены редкие мис-сенс-мутации гена, а также дублирование и триплирование локуса, содержащего данный ген. С другой стороны, увеличение локуса SNCA составляет около 2% семейных случаев [17]. При болезни Паркинсона ген LRRK2 (PARK8) кодирует белок, называемый дардари-ном, название которого происходит от баскского слова тремор, так как этот ген впервые выявлен в Испании.
Наиболее распространенную причину семейной или спорадической болезни Паркинсо-на представляют собой мутации гена LRRK2, что приблизительно составляет около 4-5% людей семейных, и 3,5% спорадических случаев процесса. Тем не менее, существует еще мно-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
жество мутаций, связанных с LRRK2, однако только для небольшого их числа установлены неоспоримые доказательства причинно-следственной патогенетической связи с болезнью Паркинсона [20-22].
При болезни Паркинсона наибольшим изменениям подвергаются базальные ганглии, иннер-вируемые дофаминергической системой. Ключевым патоморфологическим проявлением болезни Паркинсона являются нейродегенеративные изменения и гибель до 2/3 нервных клеток передней части pars compacta черной субстанции [13]. Визуально на срезах вещества головного мозга в участках гибели нервных клеток, преимущественно в черной субстанции и голубом пятне, отмечается снижение или полное исчезновение характерной нейромеланиновой пигментации. Микроскопически в сохранившихся нервных клетках черной субстанции и некоторых других областей головного мозга выявлено существенное снижение количества нейронов и телец Леви, которые являются ключевым патогенетическим маркером болезни Паркинсона. Потеря нейронов сопровождается гибелью звездчатых астроцитов и активацией клеток Ортега (мобильных микроглиоцитов).
Обычно клиника болезни Паркинсона проявляется при снижении активности клеток, сек-ретирующих дофамин, что вызвано их альтерацией и гибелью в области pars compacta черной субстанции с нарушением при этом путей связи областей головного мозга с базальными ганглиями. Различают пять основных путей связи областей головного мозга с базальными ганглиями, к которым относятся окуломоторные, моторные, ассоциативные, лимбические и ор-битофронтальные участки, координирующие главные области проекции каждой схемы. Все эти участки поражаются при болезни Паркинсо-на, что объясняет множественные симптомоа-тические проявления заболевания и в первую очередь движение, внимание и обучение.
Наиболее интенсивно был изучен моторный участок, который обычно оказывает тормозящее воздействие на широкий спектр двигательных систем, предотвращая их активность в ненужное время. Когда принимается решение совершить конкретное действие, ингибирова-ние снижается в отношении конкретной двигательной системы, способствуя его активации. Дофамин оказывает влияние облегчить высвобождение ингибирования, поэтому высокие
уровни функции дофамина, как правило, способствуют двигательной активности, в то время как низкие уровни активности дофамина (как это происходит при болезни Паркинсона) требуют больших усилий для совершения какого-либо движения. Таким образом, чистый эффект истощения дофамина заключается в способствовании гипокинезии, а также общем снижении двигательной отдачи.
В литературе существует несколько гипотез, пытающихся объяснить патогенез гибели нервных клеток при болезни Паркинсона. В частности, предлагается один из возможных механизмов, связанный с патологическим накоплением белка альфа-синуклеина, который связываясь с убиквитином в поврежденных клетках, образует нерастворимый внутриней-рональный белок, избыточное накапление которого сопровождается образованием телец Леви. Тельца Леви изначально проявляются в продолговатом мозге, обонятельной луковице и покрышке моста, причем на данном этапе заболевание протекает клинически бессимптомно. Однако по мере прогрессирования болезни, они обнаруживаются в черной субстанции, областях среднего мозга и базальных отделах переднего мозга, а на последней стадии -в неокортексе.
При болезни Паркинсона эти анатомические образования головного мозга являются главными объектами нейродегенеративных изменений. При лобно-височных дементных состояниях тельца Леви в больших количествах обнаруживаются в корковых зонах. Амилоидоз кортикальных сосудов, нейрофибриллярные клубки и старческие бляшки, характерные для болезни Альцгеймера встречаются редко, однако при проявлении деменции их количество начинает нарастать.
Другие механизмы нейродегенеративных процессов при болезни Паркинсона связывают с пониженной митохондриальной активностью, лизосомальной, протеосомальной и системной дисфункцией. При болезни Паркинсона происходит накопление железа в черной субстанции, которое во всех случаях, отмечается в сочетании с белковыми инклюзиями, что, вероятнее всего, может быть связано с окислительным стрессом, агрегацией белка и гибелью нейронов, но эти механизмы являются дискуссионными.
Избыточное накопление дофамина отме-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
чают преимущественно в мезэнцефально-корковой, мезэнцефально-лимбической и ниг-ростриарной системах. установлено, что при увеличении числа рецепторов и содержания дофамина в указанных анатомо-физиологических системах, ведет к развитию аффективных и психотических расстройств, в частности нарушения в нигростриарной системе способствует развитию паркинсонизма, причисляемого по мкб-10 к группе нейродеге-неративных заболеваний.
Гистоструктурные изменения коры мозга при болезни паркинсона выражаются в пикно-зе, или реже - дистрофии нейронов, избыточном накоплении в них липофусцина, периней-рональном отеке, наличии очагов разрежения, нарушении межнейрональных связей. указанные изменения выявляются в большей степени в поверхностных слоях коры с элементами де-миелинизации аксонов и дендритов, набухании и деформации миелина в виде колбовид-ных утолщений и вздутий по ходу нервного волокна. Отмечаются признаки сниженной реактивности микроглии, однако при этом дегенеративные изменения цитоархитектоники коры полушарий большого мозга отсутствуют.
Данные компьютерно-морфометрического и иммуногистохимического изучения связей дофаминэргической системы мозга, взятого с коротким постмортальным интервалом при болезни паркинсона, показало увеличение плотности синапсов на шипиках и стволах ден-дритов в v и vi слоях префронтальной коры, где наиболее высокие показатели плотности си-наптических контактов у больных репродуктивного возраста с преобладанием негативных расстройств. Избыточность синаптических контактов связана с генетическими нарушениями мозга и является важным патогенетическим фактором предрасположенности к болезни паркинсона.
Болезнь Альцгеймера [диагноз устанавливался в соответствии с критериями NINCDS-ADRDA, а также критериями «ДАТ» по классификации DSM-IV (American Psychiatry Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th ed. Washington American Psychiatry Association, 1994) и МКБ-10] по заключению экспертов ВОЗ признана наиболее частой причиной слабоумия, развивающегося в пожилом и старческом возрасте. В последнее десятилетие болезни Паркинсона, Альцгеймера и
Пика наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями относят к числу главных медико-социальных проблем, что обусловлено, с одной стороны, ростом численности старших возрастных групп населения, а с другой - особой тяжестью медико-социальных последствий заболевания [7,8].
Изучение этиопатогенетических основ болезни болезней Паркинсона, Альцгеймера и Пика ознаменовалось рядом серьезных достижений. В частности, были идентифицированы гены, ответственные за развитие так называемых семейных форм заболевания (ген предшественника амилоида и пресенилины 1 и 2), а также генетический фактор риска как ранних, так и поздних форм болезни Альцгеймера (4 изоморфный вариант гена аполипопротеи-на). Представлены доказательства генетической природы значительной части семейных случаев болезни Альцгеймера, однако роль генетических факторов в возникновении спорадических форм болезни, составляющих большинство (более 80%) случаев болезни Альцгеймера, остается неизвестной [14-16].
В последнее время пристальное внимание уделяется холинергической гипотезе патогенеза болезни Альцгеймера, основанная на холи-нергическом дефиците, поскольку в развитии когнитивных нарушений и тотального слабоумия (основного клинического проявления болезни Альцгеймера) важную роль играет дефицит центрального ацетилхолина. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, числом сенильных бляшек и нейрофибрилляр-ных клубков - основных морфологических признаков болезни Альцгеймера.
Последние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дефицит центральных холинергических систем может способствовать отложению в веществе головного мозга патологического белка бета-амилоида, обладающего нейротоксическими свойствами, избыточное количество которого обнаруживают в головном мозге у больных болезнью Альцгей-мера [3-6].
Таким образом, сложность патогенеза, многообразие висцеральных проявлений, трудность диагностики, малая эффективность терапии, большая смертность, свидетельствуют об актуальности проблем болезней Паркинсо-на, Альцгеймера и Пика и необходимости мно-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
гопрофильного их изучения. Актуальность заключается также в социально-экономической значимости указанных заболеваний и успехи в их диагностике, профилактике и лечении будут способствовать увеличению продолжительности жизни и повышению уровня здоровья населения.
Целью исследования представлялась морфометрическая оценка структурно-функциональных изменений нервных клеток (количества клеток, объема ядер, ядерно-цитоплазматических соотношений, содержания нуклеиновых кислот) различных областей коры мозга при болезни Паркинсона, Альцгей-мера и Пика со сравнительным сопоставлением результатов исследования.
Материалы и методы исследования. Объектом исследования послужил секционный материал головного мозга 44 трупов [19 мужчин (м), 25 женщин (ж)] в возрастном диапозо-не 46-75 лет, взятого с коротким постморталь-ным интервалом при болезни Паркинсона, Альцгеймера и Пика без клинических проявлений другой церебральной патологии. Секционный материал при болезни Паркинсона составил 18 случаев (8 м, 10ж) при болезни Альцгей-мера - 16 случаев (6 м, 10 ж), при болезни Пика - 10 случаев (5м, 5ж). В качестве контроля изучен судебно-медицинский секционный материал психически здоровых лиц аналогичного возраста 12 случаев (7 м, 5 ж).
Секционный материал фиксировался в 10% нейтральном формалине и смеси Рамон - и -Кахаля. Морфологическому исследованию подверглась черная субстанция, средний мозг и базальные отделы переднего мозга, неокор-текс, кора лобной, прецентральной, постцентральной, теменной, затылочной, височной областей головного мозга. Исследовались ам-монов рог вместе с субикулюм, островок с оградой, скорлупой и бледным шаром, зрительный бугор, гипоталамус, ножки мозга, средний и продолговатый мозг на уровне нижних олив, кора мозжечка вместе с зубчатым ядром, боковой желудочек с сосудистым сплетением. Наряду с изучением коры и подкорковых образований головного мозга и его мягкой мозговой оболочки, гистоструктурному исследованию подверглись также сердце, аорта, легкие, поджелудочная железа, печень, селезенка, почки, надпочечники, прямая кишка. Исследовались срезы, толщиной 5-8 мкм.
Для решения поставленных задач приме -нен ряд морфологических методов исследования: окраска гематоксилином и эозином; методы Ван-Гизона и Маллори, направленные на выявление склеротических изменений; для окраски нейрофибрилл применены традиционный метод Бильшовского и его модификация, предложенная Белецким; исследование миели-новых оболочек нервных волокон производилось по Шпильмейеру; состояние системы микроциркуляции и капиллярное кровенаполнение изучались по Бочерикову; по Браше идентифицировали РНК; окраска на липиды осуществлялась по Лизону. Амилоид (морфологический субстрат болезни Альцгеймера и демен-ций альцгеймеровского типа) окрашивали конго красным, дающим оранжево-желтую люминесценцию в ультрафиолетовых лучах и это свойство селективного красителя использовалось для выявления даже самых незначительных отложений амилоида. Срезы, окрашенные по Фельгену, а также крезиловым фиолетовым и метиленовым синим по Нисслю, изучались при помощи сетки Автандилова Г.Г. (1980) для получения следующих параметров:
а) определение числа ядер по формуле NiicmrNt/h+D, где N - число видимых ядер; h -толщина среза; D - диаметр ядра;
б) определение объема ядер по формуле V=4/3m5=nD?/6=0,523 D3, где V - объем; R - радиус; D - диаметр ядра;
в) определение ядерно-цитоплазматического соотношения с помощью точечного теста.
Исследования проводились с применением морфометрических методов, позволяющих, помимо подсчета количества клеток, размера ядер и других структурных характеристик, оценивать функциональное состояние нервных клеток. Важным представлялось определение содержания нуклеиновых кислот в нервных клетках различных областей коры мозга больных болезнью Паркинсона, болезнью Альцгей-мера и болезнью Пика. Для этой цели впервые применен метод плоидометрии, являющийся элементом доказательной медицины [1]. Суть метода заключается в обосновании возможности определения изменения количественного содержания ДНК в ядрах нервных клеток за счет микротелефотометрического измерения оптической плотности структур. Количество ДНК рассчитывается компьютером в единицах
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
плоидности относительно оптической плотности клеточных ядер малых лимфоцитов.
Окрашенные срезы, дополнительно исследовались при помощи программно-аппаратного комплекса обработки и анализа биомедицинских изображений «Имаджер-ЦГ», состоящего из микроскопа «Axiostar» фирмы Karl Zeiss, видеокамеры «Panasonic WV-CL920» соединенным с микроскопом, устройства оцифровки изображения «Flash Point» фирмы «Integral technologes inc.» с пакетом программного обеспечения и драйверами, соответствующими среде операционной системы Microsoft «Windows 95-98», компьютера на базе процессора Cyrix-2 с тактовой частотой процессора 300 МГц с операционной системой «Windows 98» и инсталлированным программным обеспечением «Автан-Сан» версия 2000, серийный №-7.
Полученные показатели обрабатывались с использованием статистической программы Microsoft Excel-2007, с помощью которой определяли среднюю арифметическую (Х), ошибку средней (Sx), коэффициент вариации (Cv), коэффициент достоверности разности средних величин (t), вероятность ошибки по распределению Стьюдента (р). Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Оценку достоверности определяли с использованием критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение. Макроскопически при болезни Паркинсона отмечается незначительная возрастная атрофия извилин мозга, умеренная внутренняя гидроцефалия, снижение средней массы мозга до 1230 г,, однако цифровые значения массы мозга при болезни Паркинсона в одних и тех же возрастных группах больных, в отличие от болезни Альцгеймера (1180 г) и болезни Пика (980 г), ниже, чем 1230 г не опускаются. Микроскопически в коре лобной области в одном поле зрения, количество сохранных нейронов наблюдается 4550, при болезни Альцгеймера - 18-20, при болезни Пика - 14-16 [8].
При всех указанных нейродегенеративных заболеваниях в цитоплазме нервных клеток обнаруживались конгофильные включения в том или ином количественном их выражении. При болезни Паркинсона конгофильные включения в сохранных нейронах выявлялись в 1/3 секционных случаев, при болезни Альцгеймера
- во всех случаях, при болезни Пика в 2/3 случаев.
Макроскопические изменения костей черепа и рельефа мозга при болезни альцгеймера по глубине и характеру проявлений несколько отличаются от болезни паркинсона и болезни пика. Эти изменения в основном сводятся к утолщению костей черепа и усиленному разрастанию пахионовых грануляций с признаками рассасывания теменных костей преимущественно по линии стреловидного шва. Важными признаками болезни альцгеймера являются также очаговая симметричная атрофия коры лобного и затылочного полюсов, теменных и височных долей в сочетании с помутнением оболочек мозга, плотно сращенных с костями свода черепа, уплощение и атрофия извилин, расширение и углубление борозд мозга «зияющие борозды». Указанные изменения в большей степени обнаруживались в секционных случаях женского пола (1: 4).
Гистоструктурные изменения головного мозга, подтверждающие диагноз болезни Альцгеймера, в основном выявлялись в наружных слоях коры и гиппокампе, который играет важную роль в процессах формирования памяти. При микроскопическом исследовании этих областей мозга на фоне прогрессирующей атрофии нервных клеток обнаруживались нейро-фибриллярные сплетения альцгеймеровского типа и сенильные бляшки, представленные дегенеративно-измененными нейронами, фрагментами аксонов и дендритов, содержащими конгофильные фибриллярные белки амилоида, расположенных чаще всего в перикарионе и аксональных отростках патологически измененных нейронов. Морфологически во всех случаях болезни Альцгеймера выявлялась характерная классическая триада: сенильные бляшки, альцгеймеровские нейрофибрилляр-ные сплетения и амилоидоз кортикальных сосудов мозга [6-8].
Микроскопическое исследования выявило преимущественно в коре лобных и височных долей мозга до 40 старческих бляшек в одном поле зрения и множество альцгеймеровских нейрофибриллярных сплетений, нередко рассеянных вокруг погибших нервных клеток. При окраске срезов по Нисслю, выявлялись участки значительного опустошения пирамидных клеток коры лобных, височных и затылочных долей мозга, разной степени выраженности с
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
признаками очаговой нейронофагии микро-глиоцитами Гортега.
В результате плоидометрического исследования в больших пирамидных клетках контрольной группы обнаруживались тетраплоид-ные ядра, показатель плоидности которых составил 2,8±0,06 - 3,1±0, 08 P<0,05. В отличие от контрольной группы, при болезни Паркинсона показатели плоидности были смещены в сторону снижения и составили 1,9±0,12 - 2,9±0,05 P<0,05. При болезни Альцгеймера в сохранных нервных клетках отмечено резкое уменьшение значений плоидности (1,3±0,07-1,5±0,22
P<0,05). В дегенеративно измененных нервных клетках, а также клетках с альцгеймеровскими изменениями нейрофибрилл, плоидометрия не представлялась возможной ввиду выраженной их деструкции. При болезни Пика величины плоидности клеток составили 1,5+0,16 -1,9+0,09.
Контрольные величины выразились в цифровых значениях 2,8±0,06 - 3,1±0, 08 P<0,05.
В атрофичных пирамидных клетках и мик-роглиоцитах гортега наблюдалась люминесценция амилоидположительных структур и выраженная золотистая аутофлуоресценция липофусцина, расположенных в зоне сениль-ных бляшек. цереброваскулярный амилоидоз проявлялся в виде яркой люминесценции стенок кортикальных сосудов.
Болезни Паркинсона, Альцгеймера и Пика морфологически характеризуются относительно схожими патоморфологическими признаками, различными лишь в своем количественном выражении. Это - наличие в ткани мозга амилоидных бляшек различной степени зрелости, образование в дегенеративно измененных пирамидных клетках альцгеймеровских нейрофибрил-лярных сплетений, являющихся маркером усиления темпа атрофических процессов в ткани мозга, и цереброваскулярный амилоидоз.
Ранние стадии пресенильной деменции характеризуются появлением в ткани мозга сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений альцгеймеровского типа. В поздних стадиях начинают превалировать распространенные равномерные атрофические изменения всей коры полушарий большого мозга с преимущественным поражением височных долей, неокортекса и гиппокампа, в которых нейроде-генеративные процессы проявляются особенно ярко. Подтверждением служат иммуногисто-
химические исследования с применением специфических антител, которые позволяют выявить аномально- фосфорилированные т-белки преимущественно в височных долях неокор-текса, являющиеся характерными маркерами деменций альгеймеровского типа. Показана зависимость между степенью развития церебрального амилоидоза и прогрессированием болезни паркинсона, альцгеймера и пика. установлено, что при болезни альцгеймера ами-лоидоз мозга выражен значительно сильнее, чем при других деменциях, в связи с чем, он является наиболее частой причиной глубокого слабоумия.
Полученные данные позволили выявить достоверное различие показателей плоидности нервных клеток при болезнях Паркинсона, Альцгеймера и Пика, имеющее важное дифференциально-диагностическое значение. При болезни Пика в отличие от других нейродеге-неративных болезней наблюдается исключительно глубокое, нередко асимметричное поражение целых долей мозга, доходящее до полного их разрушения. Этот феномен является подтверждением того, что в основе заболевания лежит совершенно особый патоморфоло-гический процесс, который выражается в глубокой атрофии клеток коры до почти полного их исчезновения с различной локализацией в зависимости от распространения процесса.
Теменные доли при болезни Пика атрофируются в меньшей степени, чем височные, поэтому симптоматика, которая может быть отнесена к теменной доле, всегда выступает недостаточно четко.
Существуют редкие формы болезни Пика (передний и задний варианты), характеризующиеся глубокой атрофией теменных областей головного мозга с уплощением и сморщиванием извилин, что нередко вызывает путаницу в клинической картине болезни Альцгеймера и болезни Пика. Поэтому при дифференциальной диагностике следует руководствоваться значительной неравномерной распространенностью атрофии при болезни Пика, т.е. вовлечением в процесс всей теменной доли. Поражения ядер зрительного бугра при болезни Альцгеймера выражены ярче, чем при болезни Пика.
При болезни Пика, вовлечение в атрофиче-ский процесс чечевичного ядра и хвостатого тела, нередко сопровождается возникновением симптомов экстрапирамидного характера. При
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2017 - Т. 24, № 3 - С. 135-144 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
этом хвостатое тело принимает форму узкой пластинки с разрастанием глии, сопровождающееся возникновением экстрапирамидного синдрома амиостатического характера.
В исходных состояниях болезни Пика можно отметить более частое, чем при болезни Альцгеймера, наступление паркинсоновского синдрома (поражение паллидума) и лучшую сохранность функций теменной и височной долей. Следует отметить, что большая часть страдающих болезнью Пика имеет пикническую конституцию, в связи с чем, кахексия в последний период болезни может не наступать.
Для болезни Пика характерна изначальная и преимущественная атрофия клеток верхних трех слоев коры полушарий большого мозга, которая позднее распространяется на все слои коры. Отмечается характерное «вспучивание» клеток в более сохранившейся коре и в стволовой части мозга, неравномерно захватывающее нейроплазму и образующее в ней аргентофиль-
Литература
1. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина, 2002. 240 с.
2. Автандилов Г.Г. Диагностическая медицинская плоидометрия. М.: Медицина, 2006. 192 с.
3. Закс Т.В., Брин В.Б., Беликова А.Т., Козырев К.М. Патогистологическая характеристика экспериментального амилоидоза у золотистых сирийских хомяков. Влияние мелаксена // Вестник новых медицинских технологий. 2012. Т. 19, № 3. С. 151-154.
4. Козырев К.М., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Мор-фобиохимические особенности ß-амилоидозов мозга у долгожителей // Вестник РАМН. 2002. № 7. С. 3-9.
5. Козырев К.М., Тутаева З.Р. Патогенез и клини-ко-морфологические особенности нейродегенера-тивных заболеваний у долгожителей различных климатических районов Северного Кавказа // Вестник новых медицинских технологий. 2005. № 3-4. С. 120-124.
6. Козырев К.М., Салбиев К.Д., Березов Т.Т. Мор-фобиохимические аспекты старческого амилои-доза (Монография). Владикавказ: Изд-во "ПРОЕКТ-ПРЕСС", 2006. 232 с.
ные шары. Наблюдается прогрессирующее де-миелинизация нервных волокон коры, значительное расширение периваскулярных пространств с образованием многочисленных мел-кокистозных щелей и полостей, отложение фибриллярных белков амилоида и липидогенного пигмента липофусцина. В стенках микроцирку-ляторного сосудистого модуля определяется слабо люминесцирующее амилоидное вещество.
Прогредиентные деструктивные изменения в миелинобразующем аппарате мозга проявляются сморщиванием и атрофией шванов-ских клеток, нарушением архитектоники мембран миелина. Выявляется своеобразная реакция миелина в виде шарообразных и веретенообразных вздутий с набуханием и разволокне-нием осевых цилиндров, фрагментацией и распадом их, что позволило высказать мнение о том, что болезнь Пика может быть связана с первичным повреждением миелина.
References
Avtandilov GG. Osnovy kolichestvennoy patologi-cheskoy anatomii [Osnovy kolichestvennoy patologi-cheskoy anatomii]. Moscow: Meditsina; 2002. Russian.
Avtandilov GG. Diagnosticheskaya meditsinskaya ploidometriya [Diagnostic medical ploidiometry]. Moscow: Meditsina; 2006. Russian. Zaks TV, Brin VB, Belikova AT, Kozyrev KM. Patogis-tologicheskaya kharakteristika eksperimental'nogo amiloidoza u zolotistykh siriyskikh khomyakov. Vliyanie melaksena [Pathohistological characteristics of experimental amyloidosis in golden Syrian hamsters. Effect of melaxen]. Vestnik novykh meditsins-kikh tekhnologiy. 2012;19(3):151-4. Russian. Kozyrev KM, Syatkin SP, Berezov TT. Morfobiokhimi-cheskie osobennosti p-amiloidozov mozga u dolgoz-hiteley [Morphobiochemical features of p-amyloidosis of the brain in long-livers]. Vestnik RAMN. 2002;7:3-9. Russian.
Kozyrev KM, Tutaeva ZR. Patogenez i kliniko-morfologicheskie osobennosti neyrodegenerativnykh zabolevaniy u dolgozhiteley razlichnykh klimati-cheskikh rayonov Severnogo Kavkaza [Pathogenesis and clinical and morphological features of neurode-generative diseases in long-livers of various climatic regions of the North Caucasus]. Vestnik novykh me-ditsinskikh tekhnologiy. 2005;3-4:120-4. Russian. Kozyrev KM, Salbiev KD, Berezov TT. Morfobiokhimi-cheskie aspekty starcheskogo amiloidoza (Monogra-fiya) [Morphobiochemical aspects of senile amyloidosis (Monograph)]. Vladikavkaz: Izd-vo "PROEKT-PRESS"; 2006. Russian.
Kozyrev KM, Berezov TT, Zaks TV. Strukturno-
7. Козырев К.М., Березов Т.Т., Закс Т.В. Струк-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
турно-функциональная характеристика некоторых областей головного мозга при шизофрении, болезни Альцгеймера и дементных состояний сосудистого генеза // Владикавказский медико-биологический вестник. 2009-2010. Т.1Х. С. 92-97.
8. Козырев К.М., Марзаганова З.А., Дзицоева П.А. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика болезни Пика и болезни Альцгеймера // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2013. № 1. Публикация 2-56. URL: http ://medtsu. tula.ru/VNMT/Bulletin/E2013 -1/4281.pdf (Дата обращения: 14.06.2013).
9. Кудинов А.Р., Кудинова Н.В., Кезля Е.В., Козырев К.М., Медведев А.Е., Березов Т.Т. Компенсан-торные механизмы обеспечения нейропластично-сти ткани мозга при альцгеймеровской нейроде-генерации. Роль изменения биохимических свойств белка амилоид-бета // Биомедицинская химия. 2012. Т. 58, № 4. С. 385-399.
10. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. МЕДпресс-информ, 2014. 384 с.
11. Casey G.Parkinson's disease: a long and difficult journey // Nurs N Z. 2013. Vol. 9 (7). P. 20-24. PMID 24195263.
12. Dimond P.F. No New Parkinson Disease Drug Expected Anytime Soon. GEN news highlights. GEN-Genetic Engineering & Biotechnology News, 2010
13. Emanuel W. «Davis Phinney foundation launches exercise-focused tools to help people live well with Parkinson's (PDF) (Press release). Davis Phinney foundation. Retrieved 2 April 2011.
14. fezlya E., Kozirev K., Koudinova N., Berezov T., Koudinov A.R. Alzheimer's amyloid beta peptide of amyloid plaques contributes to synaptic plasticity changes in aged APP transgenic mice. Neuroscience, 2010, Control/Tracking Number: 2010-S-5901-SfN.Activity:Scientific Abstrakt. Current Date/Time: 5/12/2010 5:23:11 PM.
15. fezlya E., Kozirev K., Koudinova N., Koudinov A.R., Berezov T. Plaque beta amyloid contributes to synaptic disfunction in aged mice overexpressing non-mutated human. 14th Congress of the European Federation of Neurological Societies, EFNS 2010. Ze-neva, Abstract: A-256-0005-02012.
16. Koudinov A.R., Koudinova N.V., Kezlia E.V., Kozirev K.M., Medvedev A. E., Berezov T.T. Compensatory Mechanisms to Heal Neuroplasticity Impairment under Alzheimer's Disease Neurodegeneration. I: The Role of Amyloid Beta and its' Precursor Protein // J. Biomedical Chemistry. 2012. Vol. 6. № 1. PP. 1-10.
17. Lees A.J. Unresolved issues relating to the shaking palsy on the celebration of James Parkinson's 250th
funktsional'naya kharakteristika nekotorykh oblastey golovnogo mozga pri shizofrenii, bolezni Al'tsgeyme-ra i dementnykh sostoyaniy sosudistogo geneza [Structural and functional characteristics of some areas of the brain in schizophrenia, Alzheimer's disease and dementia of vascular genesis]. Vladikav-kazskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2009-2010;IX:92-7. Russian.
Kozyrev KM, Marzaganova ZA, Dzitsoeva PA. Sravni-tel'naya kliniko-morfologicheskaya kharakteristika bolezni Pika i bolezni Al'tsgeymera [Comparative clinical and morphological characteristics of disease pick and alzheimer]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Elektronnoe izdanie [internet]. 2013[cited 2013 Jun 14];1[about 6 p. ]. Russian. Available from: http://medtsu.tula.ru/VNMT/ Bulle-tin/E2013-1/4281.pdf.
Кудинов АР, Кудинова НВ, Кезля ЕВ, Козырев КМ, Медведев АЕ, Березов ТТ. Компенсанторные механизмы обеспечения нейропластичности ткани мозга при альцгеймеровской нейродегенерации [Compensatory mechanisms for ensuring neuroplas-ticity of brain tissue in Alzheimer's neurodegeneration]. Роль изменения биохимических свойств белка амилоид-бета. Биомедицинская химия. 2012;58(4):385-99.
Levin OS, Fedorova NV. Bolezn' Parkinsona [Parkinson's disease]. MEDpress-inform; 2014. Russian. Casey G. Parkinson's disease: a long and difficult journey. Nurs N Z. 2013;19(7):20-4. PMID 24195263.
Dimond PF. No New Parkinson Disease Drug Expected Anytime Soon. GEN news highlights. GEN-Genetic Engineering & Biotechnology News; 2010. Emanuel W. Davis Phinney foundation launches exercise-focused tools to help people live well with Parkinson's (PDF) (Press release). Davis Phinney foundation. Retrieved 2 April 2011.
fezlya E, Kozirev K, Koudinova N, Berezov T, Koudinov AR. Alzheimer's amyloid beta peptide of amyloid plaques contributes to synaptic plasticity changes in aged APP transgenic mice. Neuroscience, 2010, Control/Tracking Number: 2010-S-5901-SfN.Activity:Scientific Abstrakt. Current Date/Time: 5/12/2010 5:23:11 PM.
fezlya E, Kozirev K, Koudinova N, Koudinov AR, Berezov T. Plaque beta amyloid contributes to synaptic disfunction in aged mice overexpressing non-mutated human. 14th Congress of the European Federation of Neurological Societies, EFNS 2010. Zeneva, Abstract: A-256-0005-02012.
Koudinov AR, Koudinova NV, Kezlia EV, Kozirev KM, Medvedev AE, Berezov TT. Compensatory Mechanisms to Heal Neuroplasticity Impairment under Alzheimer's Disease Neurodegeneration. I: The Role of Amyloid Beta and its' Precursor Protein. J. Biomedical Chemistry. 2012;6(1):1-10.
Lees AJ. Unresolved issues relating to the shaking palsy on the celebration of James Parkinson's 250th
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 3 - P. 135-144
birthday // Mov. Disord. 2007. 22 (Suppl 17). P. 327334. DOI: 10.1002/mds.21684. PMID 18175393.
18. Lewitt P.A., Rezai A.R., Leehey M.A. AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial // Lancet Neurol. 2011. Vol. 10 (4). P. 309-319. DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70039-4. PMID 21419704.
19. Lee M.S., Shin B.C., Kong J.C., Ernst E; Shin; Kong; Ernst. Effectiveness of acupuncture for Parkinson's disease: a systematic review // Mov. Disord. 2008. Vol. 23 (11). P. 1505-1515. DOI: 10.1002/mds.21993. PMID 18618661.
20. Nuytemans K., Theuns J., Cruts M., Van Broeck-hoven C. Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update // Human Mutation. 2010. Vol. 31 (7). P. 763-780. DOI: 10.1002/humu.21277. PMC 3056147. PMID 20506312.
21. Obeso J.A., Rodriguez-Oroz M.C., Goetz C.G. Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle // Nat. Med. 2010. Vol. 16 (6). P. 653-661. DOI: 10.1038/nm.2165. PMID 20495568.
22. Shulman J.M., De Jager P.L., Feany M.B. Parkinson's disease: genetics and pathogenesis // Annual review of pathology 2010. Vol. 6. P. 193-222. DOI: 10.1146/annurev-pathol -011110-130242. PMID 21034221.
birthday. Mov. Disord. 2007;22 (Suppl 17):327-34. DOI: 10.1002/mds.21684. PMID 18175393. Lewitt PA, Rezai AR, Leehey MA. AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a doubleblind, sham-surgery controlled, randomised trial. Lancet Neurol. 2011;10(4):309-19. DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70039-4. PMID 21419704.
Lee MS, Shin BC, Kong JC, Ernst E; Shin; Kong; Ernst. Effectiveness of acupuncture for Parkinson's disease: a systematic review . Mov. Disord. 2008;23(11):1505-15. DOI: 10.1002/mds.21993. PMID 18618661.
Nuytemans K, Theuns J, Cruts M, Van Broeckhoven C. Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update. Human Mutation. 2010;31(7):763-80. DOI: 10.1002/humu.21277. PMC 3056147. PMID 20506312.
Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG. Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle. Nat. Med. 2010;16(6):653-61. DOI: 10.1038/nm.2165. PMID 20495568.
Shulman JM, De Jager PL, Feany MB. Parkinson's disease: genetics and pathogenesis. Annual review of pathology 2010;6:193-222. DOI: 10.1146/annurev-pathol-011110-130242. PMID 21034221.
