CC BY
42
о
сл I
00
го
-О
.о.
К вопросу об использовании препаратов гидроксиэтилкрахмала в педиатрии
Е.Н.Серебрякова Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск
В статье рассматриваются проблемы эффективности и безопасности использования препаратов гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) в педиатрии. Немногочисленные исследования использования ГЭК у детей свидетельствуют о хорошей переносимости препаратов ГЭК у этой группы пациентов. В свете последних данных об увеличении риска смерти, кровотечения, почечной недостаточности в результате использования препаратов ГЭК, преимущества и риски, связанные с применением ГЭК у детей, требуют обсуждения.
Ключевые слова: гидроксиэтилкрахмал, дети, новорожденные, побочные эффекты.
Hydroxyethyl starch in pediatrics
E.N.Serebryakova South Ural State Medical University,
Chelyabinsk
The paper reviews efficacy and safety of Hydroxyet-hyl Starch (HES) in pediatrics. Few studies have shown that HES is well tolerated in children. Nevertheless risks and benefits of HES should be discussed, due to the latest data on increase in the risk of death, bleeding, renal failure as a result of HES administration.
Keywords: HES, children, newborns, side effects.
Изучение эффективности и профиля безопасности гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) как коллоидного плазмозамещающего средства началось в 70-е годы XX века в качестве альтернативы свежезамороженной плазме и альбумину, имеющим высокую стоимость и небезопасным в отношении передачи инфекционных заболеваний, а также препаратам на основе желатина и полимеров глюкозы, обладающим как рядом преимуществ, так и недостатками [1]. Препараты ГЭК в последнее десятилетие стали наиболее популярными синтетическими коллоидным плазмозамещающими растворами [2].
ГЭК является высокомолекулярным соединением на основе нативного крахмала (амилопектина), который подвергается расщеплению с целью получения молекул с определенной молекулярной массой и гид-
роксиэтилированию, при котором свободные гидро-ксильные группы замещаются гидроксиэтиловыми группами, что способствует уменьшению скорости гидролиза амилопектина сывороточной амилазой и увеличению длительности его пребывания в крови. Основными характеристиками препаратов ГЭК, оказывающими влияние на длительность и эффективность плазмозамещающего эффекта, являются концентрация, молекулярная масса и степень замещения гидроксильных групп гидроксиэтиловыми. Средой для ГЭК может быть изотонический раствор хлорида натрия либо сбалансированный раствор электролитов, идентичный физиологической концентрации электролитов в плазме. Обычно в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или сбалансированного раствора электролитов содержится 6 или 10 г ГЭК. По молекулярной массе ГЭК можно разделить на низкомолекулярные (менее 70 кДа), среднемоле-кулярные (130-270 кДа) и высокомолекулярные (более 450 кДа). Степень замещения гидроксильных групп гидроксиэтиловыми может быть низкой (0,4-0,5) и высокой (0,62-0,7). В частности, соотношение 0,5 означает, что на 10 гидроксильных групп приходится 5 гидроксиэтиловых. Препараты ГЭК с высокой молекулярной массой и высокой степенью замещения более длительное время сохраняются в кровеносном русле. К побочным эффектам препаратов ГЭК относят нефротоксичность, гипокоагуляцию, кожный зуд [3]. Высокая молекулярная масса и высокая степень замещения гидроксильных групп в препаратах ГЭК ассоциировалась с увеличением риска развития негативных побочных эффектов, поэтому использование в клинической практике препаратов ГЭК с высокой молекулярной массой и высокой степенью замещения было прекращено [4]. В работе N.Haase, Л.Регпег показано, что нет оснований утверждать, что новый препарат ГЭК с молекулярной массой 200 кДа и степенью замещения 0,4 (200/0,4) обладает более высоким профилем безопасности, чем препараты ГЭК предыдущих «высокомолекулярных» генераций [5].
Исследований по изучению эффективности и профиля безопасности синтетических коллоидов у детей, в том числе препаратов ГЭК, немного. Первые исследования препаратов ГЭК в 90-е годы у детей были небольшими по объему, и их результаты свидетельствовали о хорошей переносимости ГЭК у педиатрических пациентов хирургического профиля в различных возрастных группах, отсутствии негативных побочных эффектов и низкого риска кровотечений [6-8].
В рандомизированном контролируемом исследовании М.Раи1 et а1 с участием 64 детей в возрасте от 1 до 38 мес, нуждающихся в инфузионной терапии во время проведения урологических операций длительностью более 2 ч было проведено сравнение препарата ГЭК 70/0,5 с раствором Рингера, было показано, что препарат ГЭК является более эффективным плазмозамещающим средством, и препараты ГЭК возможно использовать в педиатрической популяции [9]. Рандомизированное двойное слепое пилотное исследование среднемолекулярного ГЭК с участием 26 новорожденных без патологии сердца, почек, гемостаза показало отсутствие негативного влияния ГЭК в дозе 10 мл/кг на уровень креатинина в сыворотке [10].
Сведения об авторе
Серебрякова Елена Николаевна - к.м.н. ассистент кафедры госпитальной педиатрии клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральского государственного медицинского университета Минздрава России»
В небольшом по объему проспективном рандомизированном слепом исследовании не получено данных, что ГЭК имеет преимущество перед солевым раствором при лечении гиповолемии у новорожденных [11].
Изучение влияния у 50 педиатрических пациентов хирургического профиля в дозе 10 мл/кг 6% ГЭК с молекулярной массой 130 кДА и степенью замещения 0,5 (130/0,5) на показатели тромбоэласто-граммы в сравнении с 4% желатином, показало сравнимые изменения. Факт влияния препаратов желатина на коагуляцию отсутствует [12].
Рандомизированное исследование влияния умеренных (10 мл/кг) доз ГЭК 130/0,5 у 42 педиатрических пациентов кардиохирургического профиля в возрасте от 6 до 10 лет в сравнении со свежезамороженной плазмой показало статистически значимое увеличение международного нормализованного соотношения в группе ГЭК, однако отсутствие различий в объеме кровопотери и потребности в трансфузии эритроцитов [13].
Европейское проспективное мультицентровое исследование безопасности 6% ГЭК 130/0,5 в средних дозах 11 (5-47) мл/кг у 316 педиатрических пациентов различного хирургического профиля с отсутствием патологии почек и системы гемостаза в возрасте от 0-12 лет показало, что вероятность серьезных побочных эффектов при использовании препаратов ГЭК менее 1%. Одним из выявленных побочных эффектов применения ГЭК было увеличение концентрации хлоридов и уменьшение анионного провала, что в принципе могло иметь клиническое значение. Уменьшение анионного провала в связи с применением ГЭК может маскировать первые признаки нарушения функции почек и сепсиса, а гипер-хлоремия может оказывать негативное влияние на артериальное давление, почечный кровоток, провоцировать тошноту и рвоту в послеоперационном периоде [3, 14]. В дальнейшем исследование было продолжено, в анализ были включены 1104 ребенка младше 12 лет. Профиль безопасности 6% ГЭК 130/0,5 в средних дозах был изучен у новорожденных и детей раннего возраста с вероятностью развития серьезных побочных эффектов менее 0,3% [15].
Проспективное рандомизированное исследование С.Напай et а1. с участием 119 детей, которые нуждались в проведении кардиохирургических операций, ставило перед собой целью сравнить 4% альбумина и ГЭК 130/0,4 как плазмозамещающие средства. В результате не было получено различий в объеме инфузионной терапии во время операции, объем кровопотери не отличался в обеих группах, потребность в трансфузиях эритроцитов была ниже в группе ГЭК, не получено различий в исходах. На основании этого был сделан вывод, что учитывая высокую стоимость альбумина, ГЭК 130/0,4 4% у детей с кардиохирургическими операциями является приемлемой альтернативой [16].
Таким образом, данные немногочисленных клинических исследований профиля безопасности и эффективности ГЭК у детей в целом показали удовлетворительные результаты. Вследствие небольшого количества исследований по использованию ГЭК у детей, систематические обзоры и данные метаана-лиза включают в себя выборки взрослых пациентов, либо детей включают в систематические обзоры и метаанализ наряду со взрослыми. Систематический обзор, проведенный в 2002 г., охватывающий исследования с 1974 по 2000 гг. с анализом эффективности и безопасности различных коллоидных средств у больных в критическом состоянии и у больных хи-
рургического профиля с включением 52 исследований с участием в них 2311 пациентов, не позволил выявить преимуществ в отношении эффективности и безопасности какого-либо коллоидного плазмоза-мещающего средства по отношению к любому другому, и, так как некоторые исследования были малочисленными и невысоко качества, для окончательного вывода, по мнению авторов, необходимы дополнительные исследования [17].
Оценка влияния ГЭК на функцию почек у больных различного профиля была проведена в систематическом обзоре A.B.Dart и соавт. в 2010 г., с включением в анализ 34 рандомизированных клинических испытания и 2607 пациентов. Авторами показано, что риск почечной недостаточности при использовании препаратов ГЭК выше у пациентов с сепсисом. Но данных, чтобы утверждать о различиях в профиле безопасности в отношении развития почечной недостаточности между различными препаратами ГЭК, недостаточно. [18].
У пациентов кардиохирургического профиля была показана безопасность использования ГЭК в систематическом обзоре X.Y. Shi и соавт. c включением в анализ 52 рандомизированных контролируемых исследования с участием 3234 пациентов [19]. В исследовании S.G. Raja и соавт. была проведена оценка степени кровопотери при использовании ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 у пациентов кардиохирургического профиля в 9 клинических исследованиях. Было показано, что кровопотеря при использовании ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 сопоставима [20]. В то же время в метаанализе R.J.Navickis и соавт. показано, что использование во время операции ГЭК у пациентов кардиохирургиче-ского профиля в сравнении с альбумином увеличивает риск кровотечения, потребности в трансфузиях и риск повторных операций по причине кровотечения [21]. В рандомизированном проспективном исследовании H.A. Gurbuz и соавт. не было выявлено отрицательного влияния ГЭК на функцию почек и потребность в трансфузиях у пациентов с проведенным аорто-коронарным шунтированием [22]. Также не было получено доказательств нарушения функции почек при использовании ГЭК 130/0,4 у хирургических больных в метаанализе C.Martin и соавт. [23].
Использование ГЭК в качестве средства экстренного восстановления объема циркулирующей крови у больных в критическом состоянии не может быть рекомендовано, так как ожидаемый вред перевешивает преимущества - такой вывод был сделан R.Za-rychanski и соавт. в систематическом обзоре и N.Haase, A.Perner в метаанализе [5, 24].
В метаанализе C.J.Wiedermann и соавт., который включал 13 клинических испытаний с участием 1131 пациента, была отмечена тенденция к увеличению уровня смертности у пациентов, получавших препараты ГЭК. Но, по мнению автора, необходимы крупномасштабные исследования, чтобы сделать окончательные выводы [25].
В систематическом обзоре T.C.Mutter и соавт. проведен анализ 42 клинических испытаний хорошего качества с участием 11 399 пациентов. В обзоре показано, что риск острой почечной недостаточности и потребности в проведении заместительной почечной терапии увеличен во всех группах пациентов, вне зависимости от молекулярной массы и степени замещения препарата ГЭК. Различия между пациентами с сепсисом и пациентами без сепсиса в отношении риска нарушения функции почек незначительные. Авторами сделан вывод, что не рекомендуется использовать препараты ГЭК в качестве плазмозамещающих растворов [26]. Важность индивидуального подхода при выборе плазмозамещающих средств с целью снижения риска появления негативных побочных эффектов отмечается рядом авторов [27, 28].
Данные систематических обзоров и метаанализа о тенденции к увеличению уровня смертности, увеличению риска острой почечной недостаточности и потребности в заместительной почечной терапии при использовании препаратов ГЭК стали поводом в июне 2013 г. для обсуждения в Европейском агентстве лекарственных средств (European Medicines Agency) вопроса об изъятии препаратов ГЭК из продажи до предоставления убедительных данных, что имеются группы пациентов, у которых преимущества использования ГЭК перевешивают риски. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA, США) рекомендует не использовать
о
сл I
00
н
е
ц а
ы н
нду р
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Коллоидный плазмозамещающий раствор на основе гидроксиэтилиро-ванного крахмала (ГЭК) - высокомолекулярного соединения, состоящего из полимеризованных остатков декстрозы. Источником получения ГЭК служит природный крахмал (амилопектин), в основном получаемый из клубней картофеля, зерен кукурузы восковой спелости, риса, пшеницы, который (крахмал) подвергается расщеплению с целью получения молекул с определенной молекулярной массой, а также гидро-ксиэтилированию, при котором свободные гидроксильные группы остатков декстрозы замещаются гидроксиэтиловыми группами по связям С2/С6. Последнее способствует уменьшению скорости гидролиза амилопектина сывороточной амилазой и увеличению длительности его пребывания в крови. Степень гидроксиэтилирования определяется показателем «степень замещения».
Средняя молекулярная масса и степень замещения для ГЭК являются наиболее важными факторами, которые определяют эффективность и длительность их объемозамещающего эффекта. За счет способности связывать и удерживать воду обладает способностью увеличивать ОЦК на 85-100 и 130-140% от введенного объема для 6 и 10% раствора соответственно (плазмозамещающее действие устойчиво сохраняется в течение 4-6 ч).
РЕФОРТАН® (Берлин-Хеми АГ, Германия) Гидроксиэтилкрахмал Раствор для инфузий 6%, 10%
Восстанавливает нарушенную гемодинамику, улучшает микроциркуляцию, реологические свойства крови (за счет снижения показателя ге-матокрита), уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов и препятствует агрегации эритроцитов.
Сходство структуры гидроксиэтилкрахмала со структурой гликогена объясняет его высокую переносимость и практическое отсутствие побочных реакций.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика и лечение гиповолемии и шока (вследствие острой кровопотери, в том числе интраоперационной, травмы, ожогов, сепсиса). Профилактика артериальной гипотензии при введении в общую анестезию, при проведении спинальной и эпидуральной анестезии. Нарушение микроциркуляции, острая нормоволемическая и терапевтическая гемодилюция, в том числе изоволемическая. Заполнение аппарата экстракорпорального кровообращения.
Разделы: Способ применения и дозы, Побочное действие, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
препараты ГЭК у пациентов с сепсисом, у пациентов в критических состояниях, у больных с операциями на открытом сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения из-за риска кровотечения. Препарат ГЭК должен быть отменен при первых признаках нарушения функции почек и коагулопатии. Также в июне 2013 г. было приостановлено использование препаратов ГЭК у пациентов в критических состояниях и после хирургических вмешательств в Великобритании [29-31].
Таким образом, вопрос о применении препаратов ГЭК в педиатрии остается открытым. Учитывая данные немногочисленных клинических испытаний, свидетельствующих в целом о хорошей переносимости препаратов ГЭК у детей с периода новорожденности, а также данные последних систематических обзоров и метаанализов, свидетельствующих о тенденции к увеличению уровня смертности и увеличения риска острой почечной недостаточности и потребности в проведении заместительной терапии, а также увеличению риска кровотечения у больных кардиохирурги-ческого профиля при использовании препаратов ГЭК, у детей препараты ГЭК должны использоваться в средних дозах при отсутствии нарушения функции почек и системы гемостаза. При первых признаках нарушения функции почек и коагулопатии препараты ГЭК должны быть отменены. Не следует, вероятно, использовать препараты ГЭК у детей с сепсисом и шоком - в таких случаях в качестве плазмозамещающего средства можно использовать кристаллоиды. Следует с осторожностью использовать препараты ГЭК у педиатрических пациентов кардиохирургического профиля. Ожидаемые преимущества от использования препаратов ГЭК у детей в каждом конкретном случае должны превышать вероятные риски.
Литература
1. Saudan S. Is the use of colloids for fluid replacement harmless in children? Curr Opin Anaeshesiol. 2010 Jun; 23 (3): 363-7.
2. Mitra S., Khandelwal P. Are all colloids same? How to select the right colloid? Indian J Anaesth. 2009 Oct; 53 (5): 592-607.
3. Bailey A.G., McNaull P.P., Jooste E., Tuchman J.B. Perioperative crystalloid and colloid fluid management in children: where are we and how did we get here?Anesth Analg. 2010 Feb 1; 110 (2): 375-90.
4. Argalious M.Y Colloid update. Curr Pharm Des. 2012; 18 (38): 6291-7.
5. Haase N., Perner A.Hydroxyethyl starch for resuscitation. Curr Opin Crit Care. 2013 Aug; 19 (4): 321-5.
6. Boldt J., Knothe C., Schindler E., Hammermann H., Dapper F., Hem-pelmann G. Volume replacement with hydroxyethyl starch solution in children. Br J Anaesth. 1993 Jun; 70 (6): 661-5.
7. Brutocao D., Bratton S.L., Thomas J.R., Schrader P.F., Coles P.G., Lynn A.M. Comparison of hetastarch with albumin for postoperative volume expansion in children after cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1996 Apr; 10 (3): 348-51.
8. Takahashi Y, Tatsuno K., Kikuchi T, Suzuki Y, Kasahara K., Furusawa T., Okada Y Open heart surgery without homologous blood transfusion for tetralogy of Fallot-use of hydroxyethyl starchdiminishes the necessity of protein transfusion.Nihon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. 1997 May; 45 (5): 694-9. Japanese.
9. Paul M., Dueck M., Joachim Herrmann H, Holzki J. A randomized, controlled study of fluid management in infants and toddlers during surgery: hydroxyethyl starch 6% (HES 70/0.5) vs lactated Ringer's solution.Paediatr Anaesth. 2003 Sep; 13 (7): 603-8.
10. Liet J.M., Bellouin A.S., Boscher C., Lejus C., RozO J.C. Plasma volume expansion by medium molecular weight hydroxyethyl starch in neonates: a pilot study. Pediatr Crit Care Med. 2003 Jul; 4 (3): 305-7.
11. Liet J.M., Kuster A., Denizot S., Caillaux-Varin G., Gras-Leguen C., RozO J.C. Effects of hydroxyethyl starch on cardiac output in hypotensive neonates: a comparison with isotonic saline and 5% albumin. Acta Paedi-atr. 2006 May; 95 (5): 555-60.
12. Osthaus W.A., Witt L., Johanning K., Boethig D., Winterhalter M., Huber D., Heimbucher C., Suempelmann R. Equal effects of gelatin and hydroxyethyl starch (6% HES 130/0.42) on modified thrombelastography in children. Acta Anaesthesiol Scand. 2009 Mar; 53 (3): 305-10.
13. Chong Sung K., Kum Suk P., Mi Ja Y, Kyoung Ok K. Effects of intravascular volume therapy using hydroxyethyl starch (130/0.4) on postoperative bleeding and transfusion requirements in children undergoing cardiac surgery: a randomized clinical trial. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Jan; 50 (1): 108-11.
14. Sumpelmann R., Kretz F.J., Gabler R., Luntzer R., Baroncini S., Osterkorn D., Haeger M.C., Osthaus W.A. Hydroxyethyl starch 130/0.42/6:1 for perioperative plasma volume replacement in children: preliminary results of a European Prospective Multicenter Observational Postauthorization Safety Study (PASS). Paediatr Anaesth. 2008 Oct; 18 (10): 929-33.
15. Sumpelmann R., Kretz F.J., Luntzer R., de Leeuw T.G., Mixa V., Gabler R., Eich C., Hollmann M.W., Osthaus W.A. Hydroxyethyl starch 130/0.42/6:1 for perioperative plasma volume replacement in 1130 children: results of an European prospective multicenter observational posta-uthorization safety study (PASS). Paediatr Anaesth. 2012 Apr; 22 (4): 371-8.
16. Hanart C., Khalife M., De Ville A., Otte F., De Hert S., Van der Linden P. Perioperative volume replacement in children undergoing cardiac surgery: albumin versus hydroxyethyl starch130/0.4. Crit Care Med. 2009 Feb; 37 (2): 696-701.
17. Bunn F., Alderson P., Hawkins V. Colloid solutions for fluid resuscitation. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (1): CD001319.
18. Dart A.B., Mutter T.C., Ruth C.A., Taback S.P. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20; (1): CD007594.
19. Shi X.Y, Zou Z., He XY, Xu H.T., Yuan H.B., Liu H. Hydroxyethyl starch for cardiovascular surgery: a systematic review of randomized controlled trials.Eur J Clin Pharmacol. 2011 Aug; 67 (8): 767-82.
20. Raja S.G., Akhtar S., Shahbaz Y, Masood A. In cardiac surgery patients does Voluven(R) impair coagulation less than other colloids? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2011 Jun; 12 (6): 1022-7.
21. Navickis R.J., Haynes G.R., Wilkes M.M. Effect of hydroxyethyl starch on bleeding after cardiopulmonary bypass: a meta-analysis of randomized trials. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012 Jul; 144 (1): 223-30.
22. Gurbuz H.A., Durukan A.B., Salman N., Tavlasoglu M., Durukan E., Ucar H. ., Yorgancioglu C. Hydroxyethyl starch 6%, 130/0.4 vs. a balanced crystalloid solution in cardiopulmonary bypass priming: a randomized, prospective study. J Cardiothorac Surg. 2013 Apr 8; 8: 71.
23. Martin C., Jacob M., Vicaut E., Guidet B., Van Aken H., Kurz A. Effect of waxy maize-derived hydroxyethyl starch 130/0.4 on renal function in surgical patients. Anesthesiology. 2013 Feb; 118 (2): 387-94.
24. Zarychanski R., Abou-Setta A.M., Turgeon A.F., Houston B.L., Mclntyre L., Marshall J.C., Fergusson D.A. Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2013 Feb 20; 309 (7): 678-88.
25. Wiedermann C.J., Joannidis M. Mortality after hydroxyethyl starch 130/0.4 infusion: an updated meta-analysis of randomized trials. Swiss Med Wkly. 2012 Jul 30; 142: w13656.
26. Mutter TC., Ruth C.A., Dart A.B. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney function. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 23; 7: CD007594.
27. Husedzinovi I., Ehrenfreund T., Hauptman A. Voluven-third generation plasma expander. Lijec Vjesn. 2010; 132: Suppl 1: 4-6.
28. Peng Z.Y, Kellum J.A. Perioperative fluids: a clear road ahead? Curr Opin Crit Care. 2013 Aug; 19 (4): 353-8.
29. PRAC recommends suspending marketing authorisations for infusion solutions containing hydroxyethyl starch 29. http://www.ema.euro-pa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/06/new s_detail_001814.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
30. Press release: MHRA suspends use of hydroxyethyl starch (HES) drips http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON287028
31. FDA Safety Communication: Boxed Warning on increased mortality and severe renal injury, and additional warning on risk of bleeding, for use of hydroxyethyl starch solutions in some settings http://www.fda.gov/Bio-logicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ucm358271.ht
m
О
CFi I
00
x
J
ro
-O X
.CP
