CC BY
83
«Бюллетень радиационной медицины», 1960 год, № 1а, стр. 57-65
К вопросу о секреторной, моторной и гемопоэтической функции желудка у больных хронической лучевой болезнью
Дощенко В.Н.
Исследованы секреторная, моторная и гемопоэтическая функции печени у 250 больных хронической лучевой болезнью. Выявлено снижение секреторной функции у части больных до гистаминрезистентной ахлоргидрии, а также протеолитической и гемопоэтической функций желудка. Эти нарушения коррелировали с дозой облучения и выраженностью гематологического и неврологического синдромов. Выделены три периода в динамике этих нарушений. Даны лечебно-профилактические рекомендации.
To the question of secretory, motor and blood-forming stomach function in patients with chronic radiation sickness
Doshchenko V.N.
Secretory, motor and blood-forming function of the liver was studied in the group of 250 patients with chronic radiation sickness. In a part of the patients decrease in secretory function up to histamine - resistant achlorhydrya as well as in proteolytic and blood-forming function of the stomach was found. There was correlation between the damages were and radiation dose as well as degree of expression of haematologic and neurologic syndromes. Dynamics of the changes had three periods. Therapeutic and prophylactic recommendations were given.
В клинической картине лучевой болезни одно из ведущих мест занимают изменения со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности желудка.
Имеется обширная литература, освещающая главным образом морфологические изменения в слизистой желудка при острой лучевой болезни [3,
11, 24, 25, 27, 28, 30]. Менее полно изучены в эксперименте функциональные изменения со стороны желудка.
Существование обширных связей желудка с центральной нервной системой и системой крови, роль желудка в обмене веществ делают актуальным изучение желудочной секреции у больных хронической лучевой болезнью. Однако в этом направлении проведены лишь единичные клинические исследования [2, 10, 12, 14, 18, 20-23, 26, 29]. В этих работах указывается на угнетение секреторной функции желудка, снижение протеоли-тической активности желудочного содержимого у больных хронической лучевой болезнью.
Нами была обследована группа больных хронической лучевой болезнью; наблюдение проводилось на здравпункте, амбулаторно и в стационаре.
У всех больных однократно и у части повторно исследовали желудочную секрецию фракционным способом с кофеиновым пробным завтраком с прибавлением метиленовой сини.
У больных с полной ахлоргидрией проведена гистаминовая проба и определена протеолитичес-кая способность желудочного содержимого. У части больных с разной степенью тяжести хронической лучевой болезни определяли гемопоэтиче-скую активность желудочного содержимого методом крысоретикулоцитарной реакции.
Фракционное исследование с кофеиновым возбудителем секреции и гистаминовую пробу выполняли по общепринятой методике. Протео-литическую способность желудочного содержимого определяли по способу Метта.
Крысоретикулоцитарную реакцию (проба Зингера) проводили следующим образом. У белых крыс весом 150-200 г, находящихся на однородной диете, трехкратно определяли уровень рети-кулоцитов в периферической крови. В опыт отбирали крыс, у которых не было резких колебаний уровня ретикулоцитов. Подопытным крысам подкожно вводили профильтрованное и нейтрализованное желудочное содержимое от обследуемых больных в количестве 1 см3. На протяжении последующих 4-5 дней вновь подсчитывали количество ретикулоцитов. Желудочное содержимое от одного больного вводили одновременно двум крысам. При увеличении числа ретикулоцитов у этих животных более чем на 100% реакцию оценивали как положительную; при меньшем возрастании
среднего уровня ретикулоцитов или при возрастании в 2 раза, но только у одной из подопытных крыс, - как слабоположительную, при сохранении прежнего уровня ретикулоцитов у обеих крыс - как отрицательную.
В качестве контроля основной методики было обследовано фракционным методом с кофеиновым завтраком 50 практически здоровых лиц.
Подавляющее большинство больных (3/4) было в возрасте от 20 до 30 лет, около 1/4 из них составляли женщины. Все обследованные работали в неблагоприятных условиях со значительным превышением предельно допустимых уровней внешнего излучения с возможностью поступления в организм небольших количества а- и в-активных веществ. Стаж работы в данных условиях составлял у большинства больных от
1 до 5 лет.
По данным индивидуального фотоконтроля, обследованные были разделены на 6 групп в зависимости от суммарной дозы внешнего у-облуче-ния. У половины больных доза облучения составляла 201-400 р. Помимо этого, нами учитывались и так называемые «среднегодовые дозы».
Радиометрическое исследование кала и мочи выявило наличие а- и в-активных веществ. В частности, у всех обследованных в суточном количестве мочи и кала (суммарно) обнаруживали в-активность в количестве 1 -10 тыс. расп/мин.
Кроме основного повреждающего воздействия внешнего излучения, в воздухе помещений, где работали обследуемые, содержались различные химически активные вещества - окислы азота, йод, фтористые соединения, эфир, металлическая ртуть. Однако концентрация указанных веществ была небольшая, и возможность токсического воздействия их с достаточной достоверностью исключается.
При динамическом наблюдении на здравпункте и клиническом обследовании в стационаре у подавляющего большинства больных была диагностирована хроническая лучевая болезнь II степени, у небольшой части лиц - I и III степени.
Результаты клинических наблюдений
Жалобы диспептического характера предъявляла лишь небольшая часть больных. Наиболее часто больные указывали на нарушение аппетита (у 1/4 обследованных), в то время как отрыжка, тошнота, боли в эпигастральной области, поносы имели место лишь в единичных случаях. Также маловыраженными оказались объективные данные при обычном клиническом обследовании органов пищеварения. Отклонения были выявлены у 1/6 больных (небольшое увеличение печени, су-
хость и обложенность языка, болезненность при пальпации в эпигастральной области).
У подавляющего большинства лиц, обследованных невропатологом, отмечены изменения со стороны нервной системы, характерные для хронической лучевой болезни.
При многократном исследовании периферической крови у всех больных, за исключением нескольких человек, выявлялась лейкопения различной степени выраженности, у большинства -умеренная тромбоцитопения. Снижение гемоглобина, чаще с повышением цветового показателя до 0,9-1,0, встречалось лишь у тяжелобольных.
При исследовании функций желудка по указанной выше методике выявлено значительное угнетение секреторной функции, замедление эва-куаторной деятельности желудка, нарушение про-теолитической и гемопоэтической активности желудочного содержимого.
У 1/3 обследованных выявлена ахлоргидрия, в то время как лиц с повышенной кислотностью желудочного содержимого было в три раза меньше. В контрольной группе ахлоргидрия встречалась в 3 раза реже, а повышение кислотности - в 3 раза чаще, чем в основной группе обследованных.
Была отмечена зависимость степени угнетения секреторной функции от суммарной и среднегодовой дозы. Так, у лиц с минимальными среднегодовыми дозами ахлоргидрия встречалась менее чем в 1/3 случаев, у лиц же с максимальными среднегодовыми дозами ахлоргидрия имела место почти у половины больных.
Угнетение секреторной функции при одинаковой среднегодовой дозе возрастало с увеличением стажа работы. Оно зависело также и от ритма облучений.
При одинаковой' суммарной дозе ахлоргидрия у аппаратчиков отмечена в 2 раза чаще, чем у слесарей. Это различие может быть объяснено неодинаковым ритмом облучений. Аппаратчики подвергались ежедневному систематическому переоблучению (0,3-1,0 р, реже 2-3 р за один рабочий день), в то время как слесари на фоне облучения в толерантных дозах (0,05 р в день) изредка подвергались массивным облучениям (10-15 р за один рабочий день).
Зависимости угнетения секреторной функции от интенсивности выведения в-активных веществ с мочой и калом не наблюдалось.
Глубина секреторных нарушений коррелировала с выраженностью и характером изменений со стороны нервной системы. У больных с более ранними и менее глубокими изменениями нервной системы (синдром нарушения нервно-сосудистой регуляции и астенический синдром) наряду с ахлоргидрией, которая чаще была функциональной, имело место и повышение кислотности.
Среди больных с органическим поражением нервной системы ахлоргидрия встречалась у половины обследованных, при этом чаше она была гистаминрезистентной.
У больных со сниженной кислотностью стойкая выраженная лейкопения встречалась в 4 раза чаще, чем у лиц с нормальной и повышенной кислотностью; аналогичная зависимость отмечена и в отношении частоты тромбоцитопении.
Помимо угнетения секреторной функции, оцениваемой по величине кислотности на кофеин, а у части больных - на гистамин, были отмечены следующие отклонения.
У 1/3 больных с максимальными среднегодовыми дозами секреция оказалась повышенной натощак и сниженной после пробного завтрака (наличие так называемой «спонтанной активности секреторного аппарата»).
Более чем у половины больных с максимальным облучением реакция на кофеин отсутствовала или была снижена; иными словами, у этих больных наблюдались секреторные кривые тормозного или астенического типа (рис. 1 и 2).
Рис. 1. Тормозной тип кривой кислотности у больной Г.:
1 - нормальная кривая общей кислотности (по Черноруцкому): 2 - нормальная кривая кислотности по свободной НС! (по Черноруцкому); 3 - кривая общей кислотности у данной больной; 4 - кривая кислотности по свободной НС! у данной больной
Рис. 2. Астенический тип кривой кислотности у больной С. Обозначения те же, что и на рис. 1
Эвакуация жидкого пробного завтрака у половины обследованных оказалась замедленной.
У части больных проведено наблюдение за эвакуаторной деятельностью рентгенологическим методом. Несмотря на то, что в этой группе у половины больных имела место резко сниженная кислотность и ахлоргидрия, ни в одном случае эвакуация не была ускорена. Выраженная задержка эвакуации, гипотония желудка и вялая перистальтика имели место почти у половины обследованных.
В желудочном содержимом часто отмечалась значительная примесь слизи, реже крови и желчи.
Р е з у л ь т а т ы г и с т а м и н о в о й п р о б ы. Количество желудочного содержимого после гистамина по сравнению с секрецией на кофеин существенно не возрастало. У половины обследованных гистаминовая проба оказалась отрицательной. Среди больных с положительной реакцией на гистамин преобладали лица с легкой формой заболевания.
П р о б а М е т т а. Протеолитическая способность желудочного содержимого оказалась сниженной у больных с ахлоргидрией и нормальной -при сохраненной секреции соляной кислоты. Отчетливо корреляции результатов пробы Метта с уровнями облучения выявлено не было.
К р ы с о р е т и к у л о ц и т а р н а я р е а к ц и я. У всех обследованных с высокими дозами облучения реакция была отрицательной. Заболевание у этой группы лиц характеризовалось глубоким поражением нервной системы и системы крови и у трех больных закончилось летально. У 1/3 лиц с относительно невысокими дозами облучения реакция была положительной.
Р е з у л ь т а т ы д и н а м и ч е с к о г о н а б л ю д е н и я. Повторное обследование секреторной функции производилось обычно с интервалами в 1-2 года. У 1/4 больных с меньшей тяжестью общих клинических проявлений лучевой болезни было констатировано улучшение секреторной и моторной функции желудка, которое происходило параллельно улучшению всех остальных показателей.
У половины обследованных, несмотря на повторное систематическое лечение, существенной динамики не выявлено. Сохранялась стойкая ахлоргидрия. Следует отметить, что эта группа в отличие от предыдущей характеризовалась более выраженными проявлениями хронической лучевой болезни, в том числе и со стороны желудочнокишечного тракта.
У небольшой части больных произошло снижение секреторной функции, иногда до ахлоргид-рии (у семи больных). Одновременно наблюдалось ухудшение и в общем течении заболевания.
Приведенные данные полностью совпадают с экспериментальными исследованиями [5, 6, 14,
17, 19], а также с результатами клинических наблюдений [10, 20-23].
Проведенные наблюдения позволяют говорить, что изменения функций желудка при хронической лучевой болезни развиваются в определенной последовательности, которая схематично может быть представлена в виде следующих периодов:
I п е р и о д - начальные нестойкие функциональные нарушения. В этом периоде наряду со снижением кислотности может наблюдаться и ее повышение. Характерно замедление эвакуаторной деятельности желудка. Ахлоргидрия, как правило, нестойкая и неглубокая. Гемопоэтическая функция желудка не нарушена. Диспептические жалобы встречаются редко. Вывод больных из условий лучевого воздействия и комплексное лечение в этой фазе наиболее эффективны.
II п е р и о д - более выраженные функциональные нарушения с возникновением начальных органических изменений. Для этого периода характерно нарастание угнетения секреторной функции, чаще встречается гистаминрезистентная ахлоргидрия, возникает снижение гемопоэтиче-ской активности желудочного содержимого. Клинические симптомы нарушения пищеварения наблюдаются редко.
Больные в этот период подлежат безусловному выводу из зоны лучевого воздействия. Терапевтические мероприятия дают эффект лишь при длительных и повторных курсах комплексного лечения.
III п е р и о д - стойкие функциональные и отчетливые органические изменения. Угнетение секреторной функции встречается в этом периоде у большинства больных. Ахлоргидрия, как правило, гистаминрезистентная, крысоретикулоцитар-ная реакция отрицательная. Появляются клинические симптомы нарушения пищеварения (отрыжка, тошнота, гастрогенные поносы).
Указанные явления развиваются чаще при суммарных дозах облучения не меньше 400-500 р в поздние сроки хронической лучевой болезни (через 2-3, а иногда 4-5 лет после первых симптомов заболевания).
Терапия таких больных малоэффективна, поэтому усилия врачей должны быть направлены на профилактику возникновения подобных проявлений (своевременный вывод больных из условий лучевого воздействия, систематическое лечение в
I и II периодах болезни).
В патогенезе поражения желудка при лучевом воздействии следует учитывать непосредственное действие радиации на секреторный эпителий, а также выпадение или извращение регулирующего влияния нервной системы на желудочнокишечный тракт. О наличии морфологических изменений в слизистой желудка свидетельствуют данные исследования В.К.Лемберга [15].
Непосредственное действие радиации на слизистую оболочку желудка имеет известное значение, что показано в экспериментах с введением в желудок баллонов с в-активными веществами и в клинике при облучении области желудка с терапевтическими целями. Однако тканевая доза в этих условиях в десятки и сотни раз превышала ту, которая могла иметь место у обследованных больных. Поэтому роль прямого действия радиации на слизистую в данном случае отходит на второй план. Кроме того, было бы неверно связывать эффект при местном действии только с так называемой «радиочувствительностью эпителия» и не учитывать воздействия на нервные окончания, сосуды и другие компоненты слизистой желудка. Участие нервных сплетений желудка в генезе секреторных нарушений при лучевом воздействии показано в работах С.Р.Перепелкина [19]. Роль токсемии при лучевой болезни показана в работах П.Д.Горизонтова [7].
Развитие поражения желудка у наблюдавшегося контингента больных мы связываем в первую очередь с выпадением или ослаблением регулирующего влияния нервной системы и с нарушением ее трофического влияния на желудочнокишечный тракт. Это представление подкрепляется рядом литературных данных, а также собственными исследованиями.
В работах К.М.Быкова, И.Т.Курцина и др. [1, 13] показана в эксперименте связь желудка с корой головного мозга. Эти физиологические исследования подтверждены многочисленными клиническими наблюдениями (угнетение секреторной функции при травмах черепа, психических заболеваниях, зависимость секреторной деятельности от функционального состояния коры головного мозга и т.д.).
С другой стороны, исследованиями ряда авторов [4, 8, 9, 16] показаны как выраженные нарушения корковой динамики, так и функциональные и морфологические изменения в различных отделах центральной нервной системы при лучевом воздействии.
Указанные моменты в известной мере обосновывают представление о значении нервнорефлекторных механизмов и в генезе поражения желудка у больных хронической лучевой болезнью.
Высокая спонтанная секреторная активность при отсутствии реакции на кофеин, лабильность секреторной функции при исследовании в динамике и наличие четкой корреляции глубины поражения нервной системы и степени угнетения секреции, показанные в данной работе, также подкрепляют представление о нервно-рефлекторном генезе этих нарушений.
Некоторую роль, особенно у больных с максимальной интенсивностью облучений, играло, возможно, и непосредственное действие радиации на желудок.
Патогенез секреторных нарушений у обследованных больных может быть представлен следующим образом:
1. Местные физико-химические изменения во всех тканях как следствие ионизации при тотальном облучении и попадании радиоактивных элементов внутрь организма являются определенными раздражителями для рецепторов нервной системы.
2. Изменения функционального состояния рецепторов и нервных сплетений желудка, а также других органов и систем ведут к нарушению функций желудка вследствие выпадения физиологического регулирующего влияния коры головного мозга и высших вегетативных центров на деятельность внутренних органов.
3. Вслед за функциональными нарушениями развиваются и деструктивные, некробиотические и в первую очередь атрофические процессы в железистом аппарате желудка, особенно у больных с максимальными дозами воздействия. Они обусловлены, прежде всего, нарушениями трофической функции нервной системы и кровоснабжения желудка и, наконец, в какой-то степени являются результатом непосредственного страдания клеточных элементов и подавления процессов физиологической регенерации эпителия.
Исходя из представлений о патогенезе, лечебные мероприятия должны проводиться в зависимости от периода и тяжести заболевания.
В I периоде показан высококалорийный разнообразный стол с достаточным или несколько повышенным содержанием белков высокой биологической ценности. Заместительная терапия (натуральный желудочный сок и др.) уместна лишь для больных с резко сниженной кислотностью и нарушением аппетита. Этим же лицам показаны средства, повышающие секреторную функцию желудка (витамин В1, инсулин, никотиновая кислота).
Основное значение следует придавать выводу из условий лучевого воздействия, комплексному общеукрепляющему и гемопоэтическому лечению.
Во II периоде при тех же требованиях к особенностям пищевого рациона большее значение приобретают заместительная терапия, средства, направленные на стимуляцию секреторной функции; показано применение пиридоксина, фолиевой кислоты, витамина В12. Лечебные мероприятия следует проводить длительными, повторными курсами.
В III периоде заместительную терапию у больных с ахлоргидрией следует проводить непрерывно, даже при отсутствии выраженных клинических симптомов нарушения пищеварения. Большое значение следует придавать витамину В12 и различным препаратам печени (камполон, анти-анемин и др.). Стол должен быть механически щадящим, с некоторым ограничением жира и включением таких продуктов, как творог, простокваша, кефир.
Выводы
1. Анализ результатов проведенного исследования позволяет констатировать выраженные нарушения функций желудка у больных хронической лучевой болезнью.
Наиболее характерными были следующие изменения: повышение секреции и кислотности натощак, снижение реактивности на кофеиновый раздражитель или полное ее отсутствие, снижение кислотности после пробного завтрака, замедление эвакуации жидкого пробного завтрака, значительная примесь слизи в желудочном содержимом, снижение протеолитической способности желудочного содержимого.
2. Специфичность указанных изменений подтверждается сравнительной редкостью их у лиц контрольной группы, живущих в том же городе и^имеющих аналогичные условия питания, а также отчетливой корреляцией выявленных изменений с величиной, интенсивностью, ритмом внешнего у-облучения и с основными клиническими синдромами лучевого заболевания (гематологический и неврологический синдромы).
3. Корреляции между уровнем выведения в-активных веществ и выраженностью угнетения секреторной функции желудка отметить не удалось.
4. Глубокое угнетение секреторной функции с возникновением гистаминрезистентной ахлоргид-рии было характерно для работников, подвергавшихся наибольшему переоблучению.
5. У больных, преимущественно с тяжелой формой болезни, отмечено нарушение гемопоэти-ческой функции желудка, на что указывают отрицательные результаты крысоретикулоцитарной реакции.
6. Нарушения секреторной, моторной и гемо-поэтической функций часто встречаются при хронической лучевой болезни. Эти нарушения отражаются на деятельности других органов и систем
и, таким образом, составляют определенное патогенетическое звено хронического лучевого заболевания; они имеют большое значение в диагностике, оценке прогноза и выборе средств комплексной терапии.
7. Механизм развития указанных нарушений, по нашему представлению, включает местное действие лучевого фактора на эпителий, нервные окончания и нервные сплетения желудка, а также выпадение регулирующего влияния коры головного мозга и высших вегетативных центров на деятельность желудка.
Ведущее значение в возникновении патологических реакций со стороны желудка принадлежит нарушению регуляторных и трофических влияний нервной системы на этот орган.
8. Удается выделить три периода в развитии этих патологических реакций:
I период - начальные нестойкие функциональные нарушения, характеризующиеся лабильностью отдельных тестов с тенденцией к нормализации их после прекращения лучевого воздействия.
II период - более выраженные функциональные нарушении с возникновением начальных органических изменений у больных. В этом периоде чаще встречается стойкая ахлоргидрия, отмечаются более выраженные отклонения со стороны периферической крови и нервной системы.
III период - стойкие функциональные и отчетливые органические изменения. У большинства больных в этом периоде отмечено глубокое угнетение секреторной функции, почти у всех нарушена гемопоэтическая функция желудка. Большинство обследованных имеет стойкие органические изменения со стороны нервной системы.
9. Характер, глубину и последовательность нарушений секреторной, моторной и гемопоэти-ческой функций желудка следует учитывать при разработке схемы комплексного лечения хронической лучевой болезни.
Литература
1. Быков К.М. Кора головного мозга и внутренние органы. Медгиз, 1954.
2. Блех П.Л., Черепанова Г.Н. Клиника и терапия различных форм лучевых поражений. М., 1958.
3. Ганшина А.И. Изменение сосудистой стенки в первые три недели после лучевого воздействия. Рукопись, 1950.
4. Глазунов И.С. Журнал невропатологии и психиатрии, 1955, вып. 3.
5. Гликсон Э.Б. Реактивность желудочных желез при детальном рентгеновском облучении. Рукопись, 1949.
6. Гликсон Э.Б. Об изменении желудочной секреции при тотальном рентгеновском облучении на собаках. Рукопись, 1950.
7. Горизонтов П.Д. В сб.: Патологическая физиология острой лучевой болезни. Медгиз, 1958, стр. 5.
8. Григорьев Ю.Г. Вестник рентгенологии и радиологии, 1954, № 5, 3.
9. Гуськова А.К. Неврологические синдромы хронической лучевой болезни. Диссертация докторская. М., 1956.
10. Канаревская А.А. Материалы к изучению патогенеза расстройств секреторной функции желудка. Рукопись, 1958.
11. Краевский Н.А. Очерки патологической анатомии лучевой болезни. Медгиз, 1957.
12. Куршаков Н.А. Развитие лучевой болезни и патогенетическая терапия. Рукопись, 1954.
13. Курцин И.Т. Новый метод функциональной диагностики заболеваний желудка у человека. Изд-во АМН СССР, 1953.
14. Лаптева-Попова М.С. Материал к патогенезу лучевых поражений в свете гематологических данных. Диссертация. М., 1955.
15. Лемберг В.К. Патологическая анатомия некоторых форм исходов хронической лучевой болезни. Рукопись, 1958.
16. Ливанов М.Н. Нарушение корковых функций и отражение этих нарушений в развитии лучевой бо-
лезни. Бюллетень радиационной медицины, 1956, № 3, 3.
17. Миронова Г.В., Савина Н.А. Гемопоэтический фактор в слизистой желудка собаки после воздействия разных видов и доз радиации. Рукопись, 1953.
18. Никифорова Е.П., Еманова Е.А., Заботина А.Я. Динамика изменений функции желудочно-кишечного тракта у лиц, ранее работавших на радиохимическом производстве. Рукопись, 1947.
19. Перепелкин С.Р. Нарушения секреторной функции и процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте у собак при лучевой болезни. VIII Всесоюзный съезд физиологов, биохимиков и фармакологов. Тезисы докладов, 1955.
20. Рынкова Н.Н. Нарушение функций желудка при лучевой интоксикации. Рукопись, 1953.
21. Рынкова Н.Н. Нарушение функций желудка и патогенетическая терапия при лучевой болезни. Рукопись, 1953.
22. Рынкова Н.Н. Секреторные нарушения желудка при хронической лучевой болезни. Бюллетень радиационной медицины, 1956, № 4.
23. Рынкова Н.Н. В кн.: Труды конференции, посвященной 45-летию научной деятельности проф. Н.А.Куршакова. М., 1958.
24. Тагунова Г.А. Исследование морфологических изменений в желудочно-кишечном тракте при воздействии различных видов ионизирующих излучений. Рукопись, 1953.
25. Шиходыров В.В. Изменение желудочно-кишечного тракта при общем однократном облучении рентгеновскими лучами. Рукопись, 1951.
26. Яковлева В.И., Лукашева В.И. В кн.: Вопросы клиники лучевой болезни. М., 1956.
27. Bloom W. Histopathology of irradiation from external and internal sources. New York-Toronto-London, 1948.
28. Ellinger T. Radiology, 1943, 40, N 1, 62.
29. Кullandеr J. Acta radiologica, 1947, 28.
30. Tullis J. Amer. Journ. Pathol., 1949, 25, 5.
