CC BY
215
На допомогу пед1атру
УДК 616-018.2-007.17-053.2:546.46
ЧУРИЛИНА A.B., МОСКАЛЮК О.Н., ЧАЛАЯЛ.Ф., ЯКУБЕНКО ЕЛ, ЭРЛИХМАН K.M. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
К ВОПРОСУ О РОЛИ МАГНИЯ В ФОРМИРОВАНИИ ДИСПЛАЗИИ
СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Резюме. Статья посвящена проблеме дисплазий соединительной ткани у детей. Освещены современные представления о структуре, функциях соединительной ткани и роли магния в формировании дисплазии соединительной ткани. Рассмотрены основные внешние и висцеральные проявления дисплазии соединительной ткани. Ключевые слова: соединительная ткань, дисплазия соединительной ткани, магний.
Системная дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — распространенное состояние, которое имеет различные фенотипические и висцеральные проявления, характеризуется особенностями метаболизма и является фоном для развития воспалительных, аутоиммунных, дегенеративных изменений в различных органах [1, 2]. В настоящее время дисплазия соединительной ткани рассматривается как нарушение структуры соединительной ткани в эмбриональный и постнатальный периоды вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, которое приводит к расстройству гомеостаза на тканевом, органном, организменном уровнях с про-гредиентным течением [2, 9, 10]. По данным Т.И. Каду-риной (2000), ДСТ — это полиорганная и полисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которой лежит генетический дефект синтеза или/и катаболизма компонентов внеклеточного матрикса [3].
Известно около 200 видов наследственной патологии, обусловленной нарушениями метаболизма соединительной ткани [1]. Широкий спектр патологических состояний, обусловленных структурными нарушениями соединительной ткани, определяется сложностью строения и многообразием ее функций.
Современная наука рассматривает соединительную ткань как совокупность различных видов тканей, объединенных общностью происхождения и строения. Она составляет около 50 % всей массы тела, образует опорный каркас (скелет), наружные покровы, сухожилия, хрящи, связки, строму органов, а также формирует внутреннюю среду организма, через которую все структурные элементы получают питательные вещества и отдают продукты метаболизма [3]. Соединительная ткань делится на собственно соединительную ткань, хрящевую и костную. Собственно соединительная ткань, в свою очередь, делится на волокнистую ткань и соединительную ткань со специальными свойствами. К последней относятся ретикулярная, жировая, пигментная и слизистая ткани. Волокнистая соеди-
нительная ткань в зависимости от содержания волокнистых структур может быть рыхлой и плотной. Для плотной соединительной ткани характерно преобладание волокнистых структур и прежде всего коллагеновых волокон, ориентация которых в пространстве определяет деление волокнистой соединительной ткани на оформленную и неоформленную. Рыхлая соединительная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества. К клеточным элементам рыхлой соединительной ткани относятся фибро-бласты, макрофаги, плазмоциты, тканевые базофилы, адипоциты, пигментоциты, клетки адвентиция, а также лейкоциты, которые мигрируют из крови [4].
Межклеточное вещество состоит из волокнистых структур (коллагеновые, эластические, ретикулярные волокна) и основного вещества. Основное (аморфное) вещество представлено водой, белками, липидами, полисахаридами, минеральными веществами (Mg, Ca, ^ №). Одним из основных видов волокон соединительной ткани являются коллагеновые волокна, которые состоят преимущественно из коллагена — фибриллярного белка, являющегося главным компонентом экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. В настоящее время известно 20 типов коллагена [5]. Синтез коллагена кодируется определенными генами (в геноме человека их 50) [6].
Фибробласты — наиболее многочисленный и функционально значимый клеточный тип, ответственный за поддержание структурной целостности волокнистой соединительной ткани. Фибробласты — это основные клетки — продуценты межклеточного вещества. Они синтезируют как основные волокнистые структуры, в том числе и коллаген, так и основные компоненты аморфного вещества [1]. Помимо этого фибробласты участвуют в синтезе коллагеназ — ферментов, разрушающих коллаген.
Ремоделирование (то есть деградация или протеолиз) коллагеновых волокон (внеклеточного матрикса — ВКМ) производится посредством матриксных металлопротеи-наз (ММП). В геноме человека присутствуют не менее
97
www.pediatric.mif-ua.com
200 ММП-подобных генов, включая собственно ММП (25 генов). Активность индивидуальных ММП может регулироваться взаимодействиями со специфическими тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП-белки). Для каждой специфической ММП существует специфический ТИМП-белок. Специфические ММП, которые ремоделируют коллагеновые волокна, удаляя основные структурные опоры соединительной ткани, известны под названием «коллагеназ» [7, 8].
Таким образом, соединительная ткань и, в частности, ее внеклеточный матрикс — сложнейшая многокомпонентная система. В биохимическом аспекте высокая степень организованности и упорядоченности межклеточного матрикса выражается специфическими количественными соотношениями образующих его биополимеров. Любые отклонения от этих специфических соотношений не могут не повлечь за собой нарушения структуры и функций соединительной ткани.
В этом аспекте представляют интерес изучение механизмов гомеостаза магния и его роль в формировании отдельных компонентов соединительной ткани.
Среди катионов, присутствующих в организме человека, ион магния (Mg2+) находится на четвертом месте по распространенности (после натрия, калия и кальция). Магний необходим для адгезии и миграции клеток, энергетического метаболизма, транскрипции ДНК, стабильности РНК, белкового синтеза. Магний является коферментом более чем в трехстах белковых структурах. С физиологической точки зрения до 53 % магния концентрируется в костной ткани, дентине и эмали зубов и около 20 % — в тканях с высокой метаболической активностью (мозг, сердце, мышцы, надпочечники, почки, печень). Только 10 % всего магния в организме человека находится вне клеток, и 90 % магниевых ионов концентрируется внутри клеток в форме Mg2+-ATФазы (30 % в митохондриях, 50 % в цитозоле и 10 % в ядре) [9—11]. Уменьшение количества ежедневно принимаемого магния может компенсироваться возрастающей адсорбцией магния в кишечнике и уменьшением выделения его через почки. Эти процессы транспорта магния регулируются рядом гормонов, включая антидиуретический гормон, глюкагон, кальцитонин, гормон паращитовидной железы (паратгормон) и инсулин [12].
Биодоступность магния в организме регулируется рядом генов, среди которых наиболее важны TRPM6 и TRPM7. Белок TRPM6 (англ. transient receptor potential cation channel 6) является ионным каналом, транспортирующим двухвалентные катионы. TRPM6 специфически взаимодействует с другим магний-проницаемым каналом — TRPM7, что приводит к сборке функциональных комплексов TRPM6/TRPM7 на поверхности клетки [13]. Мутации в TRPM6 могут приводить к гипомагнезии и вторичной гипокальциемии [14]. TRPM7 ответственен за дефицит магния, связанный с эмоциональным стрессом под действием катехоламинов [15].
При гипомагнезии увеличивается экспрессия и другого гена ионного транспортера SLC41A1 (сольват-транспортер типа 41.1): в эксперименте у мышей на безмагниевой диете экспрессия мРНК гена SLC41A1 увеличивается в почках, кишечнике и сердце [16].
Регулирует обмен магния и кальция магний-чувствительный рецептор плазматической мембраны (ген CASR), который экспрессируется в паращитовидной железе и в почечных канальцах. Благодаря высокой чувствительности к небольшим изменениям в концентрациях циркулирующих кальция и магния CASR действует как сенсор (датчик), реагирующий на концентрацию катионов, и играет существенную роль в поддержании катионного гомеостаза [17].
Наиболее общий эффект воздействия магния на любую ткань заключается в том, что ионы магния необходимы для стабилизации некодирующих РНК. Дефицит магния приводит к увеличению числа дисфункциональных молекул тРНК, таким образом снижая и замедляя общую скорость белкового синтеза. Помимо тРНК магний также стабилизирует небольшие ядерные РНК (так называмые snRNA) [18]. Следовательно, дефицит магния в соединительной ткани приведет к замедлению синтеза всех структурных молекул (включая протеогликаны, гликозаминогликаны, коллагены и эластин). Поскольку синтез структурных молекул, столь необходимых для восстановления соединительной ткани, замедляется, то процессы восстановления также тормозятся, и это приводит к ухудшению механических характеристик ткани.
Ионы магния могут модулировать активность соответствующих биосинтетических ферментов. Например, гиалуронансинтетазы HAS1, и HAS3 содержат ион
магния в активном центре. Также известно, что действие ингибиторов гиалуронидаз (ферментов, деградирующих гиалуронан) зависит от концентрации ионов магния [19]. Таким образом, дефицит магния может приводить к снижению активности гиалуронансинтетаз и в то же время к повышению активности гиалуронидаз (так как ингибиторы перестают действовать при недостатке магния). Оба эти процесса приведут к ухудшению механических свойств нитей гиалуронана и к частичной деградации аморфного вещества, образующего основу внеклеточного матрикса.
Эксперименты на животных подтверждают влияние магния на биологическую активность ММП. У мышей с искусственно вызванным дефицитом магния стенка аорты была значительно тоньше, чем у контрольных животных. Специфическая окраска двух основных типов волокон (коллагена и эластина) показала существенные структурные изменения обоих компонентов. Эти изменения коррелировали с повышением общей активности матричных металлопротеиназ ММР2 и ММР9 [20]. В клетках гладкой мускулатуры сосудов у крыс добавление магния уменьшало общую активность ММР2 прямо пропорционально дозе магния [21].
Данные, приведенные выше, позволяют предположить, что дефицит магния должен приводить к повышению активности ММП (в частности, коллагеназ), которые начинают деградировать структурные компоненты ВКМ (прежде всего коллаген) с более высокой скоростью.
Эффекты магния на соединительную ткань не ограничиваются коллагеном и коллагеназами. Микрофибриллы и эластин — основные компоненты эластических волокон. Деградация волокон эластина может значительно возрастать (в 2—3 раза) в присутствии магния [22].
утробье ^¿Г/ребёнка
5(26) • 2010
На допомогу пед!атру
Дефицит магния способствует более низкой активности эластаз и большей концентрации эластических волокон.
Трансглутаминаза — фермент, формирующий поперечные глутамин-лизиновые сшивки, соединяющие вместе цепи эластина, активизируется кальцием и ин-гибируется магнием [23, 24]. Магний может ингибиро-вать медь-зависимую лизилоксидазу ^ОХ) [25], также участвующую в поперечной сшивке цепей эластинов и/или коллагенов. Следовательно, дефицит магния может приводить к активации поперечной сшивки коллагенов и эластинов, и этот процесс, наряду с увеличением активности ММП, приведет к своего рода грануляриза-ции соединительной ткани, расслоению на этакие «пластинки», состоящие из наполовину деградированных молекул коллагенов, что в результате приводит к уменьшению механической прочности.
Таким образом, имеющиеся данные позволяют сделать вывод, что наиболее вероятные механизмы воздействия дефицита магния на соединительную ткань — это: 1) усиление деградации коллагеновых волокон, 2) синтез дефектного коллагена из-за нарушения структуры и сборки коллагеновых волокон, 3) нарушение соотношения коллагеновых и эластических волокон в сторону увеличения последних, 4) замедление синтеза всех структурных молекул соединительной ткани. Следовательно, магнию принадлежит существенная роль в формировании нормальной структуры соединительной ткани, и нарушение гомео-стаза магния является одним из этиологических факторов формирования дисплазии соединительной ткани.
В настоящее время выделено множество фенотипиче-ских признаков ДСТ и микроаномалий, которые условно можно разделить на внешние, определяемые при физи-кальном обследовании, и внутренние, то есть признаки ДСТ со стороны внутренних органов и центральной нервной системы. Ежегодно увеличивается количество регистраций микроаномалий и морфогенетических вариантов у детей, которые в отличие от пороков находятся около границ вариантов нормального строения органов и незначительно нарушают их функции.
К наиболее характерным внешним фенотипическим признакам ДСТ относятся [1—3]: долихоцефалия, асимметрия черепа; эпикант, узкие глазные щели, радиально-лакунарный тип радужки, голубые склеры; асимметрия ушей, низкое расположение ушей, оттопыренные уши, малые или приросшие мочки, неправильная форма завитков, дарвинов бугорок, отсутствие козелка; «готическое» небо, умение сворачивать язык в трубочку; аномалии прикуса, рост зубов вне зубного ряда, множественный кариес; деформации грудной клетки (воронкообразная, килевидная, плоская), гипомастия; сколиоз, сглаженность грудного кифоза, усиление поясничного лордоза; короткие или кривые мизинцы, утолщение ногтевых фаланг, IV палец кисти длиннее II, признак запястья, Х-или О-образное искривление ног, II палец стопы длиннее I, «сандалевидная» 1-я межпальцевая щель стопы; умение приводить I палец к предплечью, переразгибание V пястно-фалангового сустава на 90°, переразгибание локтевых или коленных суставов более 10°, умение коснуться ладонями пола при разогнутых коленях, дорсальное сгибание стопы более 45°, плоскостопие; тонкие во-
лосы, повышенная ломкость ногтей, келлоидные рубцы, необъяснимые стрии, обилие родинок, очаги гипер- или депигментации, гипертрихоз, подкожные узелки; геман-гиомы, телеангиэктазии.
Висцеральными маркерами ДСТ являются [1—3]:
1) сердечно-сосудистая система: а) предсердия и меж-предсердная перегородка — пролабирующий клапан нижней полой вены, увеличенная евстахиева заслонка более 10 мм, открытое овальное окно, небольшая аневризма межпредсердной перегородки, аномальные трабекулы в правом предсердии, пролабирующие гребенчатые мышцы в правом предсердии; б) трикуспидальный клапан — смещение септальной створки в полость правого желудочка в пределах 10 мм, дилатация правого атриовентрикуляр-ного отверстия, пролабирование трикуспидального клапана; в) легочная артерия — дилатация ствола легочной артерии, пролабирование створок клапана легочной артерии; г) аорта — погранично узкий корень аорты, погранично широкий корень аорты, дилатация синусов Валь-сальвы, двустворчатый аортальный клапан, асимметрия створок аортального клапана, пролабирование створок аортального клапана; д) левый желудочек — деформация выносящего тракта желудочка с систолическим валиком в верхней трети межжелудочковой перегородки, продольная трабекула в полости левого желудочка, поперечная трабекула в полости левого желудочка, диагональная тра-бекула в полости левого желудочка, небольшая аневризма межжелудочковой перегородки; е) митральный клапан — пролабирование митрального клапана, эктопическое крепление хорд передней створки клапана, эктопическое крепление хорд задней створки клапана, нарушенное распределение хорд передней створки клапана, нарушенное распределение хорд задней створки клапана, дополнительные группы папиллярных мышц, аномальное расположение основания папиллярных мышц; 2) бронхоле-гочная система: поликистоз легких, первичная эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс, трахеобронхиальная дискинезия; 3) пищеварительная система: висцероптоз, деформация и/или гипотензия желчного пузыря, недостаточность баугиниевой заслонки; 4) мочеполовая система: нефроптоз, атопия почки и/или мочевыводящих путей, аномалия половых органов.
В настоящее время известно около 200 видов наследственной патологии, обусловленной нарушениями соединительной ткани. Их объединяют в две группы дисплазий: дифференцированные и недифференцированные соединительнотканные дисплазии. Первая группа включает в себя заболевания соединительной ткани, имеющие определенный тип наследования и четкую симптоматику (синдромы Марфана, Элерса — Данлоса и др.). Вторая группа включает в себя множество вариантов аномалий соединительной ткани без четкой очерченной симптоматики и носит название «недифференцированная дисплазия соединительной ткани» (НДСТ).
По данным Е.В. Земцовского [7], под недифференцированными (неклассифицируемыми) дисплазиями соединительной ткани следует понимать нарушения структуры и функции соединительной ткани, по своим фенотипическим и клиническим проявлениям не укладывающиеся в уже известные моногенные наследствен-
www.pediatric.mif-ua.com
99
ные расстройства соединительной ткани и иные диспла-стические синдромы и фенотипы.
Синдром дисплазии соединительной ткани проявляется внешними фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани в сочетании с диспластическими изменениями соединительной ткани и клинически значимой дисфункцией одного или нескольких внутренних органов [1—3].
Оценка комплекса выявленных внешних фенотипи-ческих признаков дает возможность заподозрить висцеральные проявления дисплазии соединительной ткани уже на стадии объективного клинического обследования ребенка. Внимания требуют даже единичные внешние маркеры, так как при недифференцированном синдроме дисплазии соединительной ткани они сочетаются с различными висцеральными проявлениями дисплазии соединительной ткани. Дети даже с единичными качественно значимыми внешними фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани требуют тщательного инструментального обследования для выявления аномалий внутренних органов. Нарушения гомеостаза магния играют существенную роль в формировании дисплазии соединительной ткани, что необходимо учитывать в лечении детей с этой патологией.
Список литературы
1. Земцовский Э.В. Надо ли пытаться дифференцировать т.н. недифференцированные дисплазии соединительной ткани?// Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. — 2008. — № 1. — С. 67-74.
2. Омельченко Л.И., Николаенко В.Б. Дисплазия соединительной ткани у детей//Doctor. — 2004. — № 1. — C. 44-47.
3. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии. Клиника, диагностика, лечение, диспансеризация. — СПб. : Невский диалект, 2000. — 270с.
4. Губський Ю.1. Бiологiчна хiмiя. — Кшв — Тернопшь: Укрмед-книга, 2000. — 507с.
5. Simon D.B., Lu Y, Choate K.A. et al. Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellular Mg2+ resorption // Science. — 1999. — Vol. 285, № 5424. — P. 103-106.
6. Meij I.C., Koenderink J.B., Van Bokhoven H. et al. Dominant isolated renal magnesium loss is caused by misrouting of the Na(+), K(+)-ATPase gamma-subunit//Nat. Genet. — 2000. — V. 26, № 3. — P. 265-266.
7. Cauwe B, Van den Steen P.E., Opdenakker G. The biochemical, biological, and pathological kaleidoscope of cell surface substrates processed by matrix metalloproteinases // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. — 2007. — Vol. 42, № 3. — P. 113-185.
8. Malemud C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview // Front Biosci. — 2006. — Vol. 11, № 1696. — P. 1696-1701.
Чурилна A.B., Москалюк O.M., ЧалаЛ.Ф., Якубенко О.Д., Ерл!хман K.M.
Аонецький нацюнальний медичний уиверситет ¡м. М. Горького
ДО ПИТАНИЯ ПРО РОЛЬ МАГЖЮ У ФОРМУВАНН ДИСПЛАЗИ СПОЛУЧНОТ ТКАНИНИ
Резюме. Стаття присвячена проблемi дисплазш сполучно! тканини у дней. Освплеш сучасш уявлення про структуру, функцп сполучно! тканини й роль магшю у формуванш дисплази сполучно! тканини. Розглянуп основш зовшшш та вюцеральш прояви дисплази сполучно! тканини.
Kro40Bi слова: сполучна тканина, дисплаз1я сполучно! тканини, магнш.
100 -
9. Спасов А.А. Магний в медицинской практике. — Волгоград, 2000. — 272 с.
10. Senni K., Foucault-Bertaud A., Godeau G. Magnesium and connective tissue//Magnes Res. — 2003. — Vol. 16, № 1. — P. 70-74.
11. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. — М.: ПротоТип, 2006. — 234 с.
12. Quamme G.A., de Rouffignac C. Epithelial magnesium transport and regulation by the kidney // Front Biosci. — 2000. — № 5. — P. D694-D711.
13. Chubanov V., Waldegger S., Mederos y Schnitzler M. Disruption of TRPM6/TRPM7complex formation by a mutation in the TRPM6 gene causes hypomagnesemia with secondary hypocalcemia//Proc. Natl. Acad Sci USA.. — 2004. — Vol. 101, № 9. — P. 2894-9.
14. Schlingmann K.P., Weber S., Peters M. et а1 Hypomagnesemia with secondary hypocalcemia is caused by mutations in TRPM6, a new member of the TRPM gene family // Nat. Genet. — 2002. — Vol. 31, № 2. — P. 166-170.
15. Wang Z, Hu S.Y., Lei D.L. Effect of chronic stress on PKA and P-CREB expression in hippocampus of rats and the antagonism of an-tidepressors Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban // Nat. Genet. — 2006. — Vol. 31, № 5. — P. 767-771.
16. Goytain A., Quamme G.A. Functional characterization of human SLC41A1, a Mg2+ transporter with similarity to prokaryotic MgtE Mg2+ transporters // Physiol. Genomics. — 2005. — Vol. 21, № 3. — P. 337342.
17. Nagase T., Murakami T., Tsukada T. et al. A family of autosomal dominant hypocalcemia with a positive correlation between serum calcium and magnesium: identification of a novel gain offunction mutation (Ser(820)Phe) in the calcium-sensing receptor// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87, № 6. — P. 2681-2687.
18. Van Venrooij W.J. Autoantibodies against small nuclear ribonucleo-protein components// J. Rheumatol. Suppl. — 1987. — № 14. — P. 78-82.
19. Mio K., Carrette O, Maibach H.I. et al. Evidence that the serum inhibitor of hyaluronidase may be a member of the inter-alpha-inhibitor family// J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 42. — P. 32413-32421.
20. Pages N., Gogly B, Igondjo-Tchen S. et al. Structural alterations of the vascular wall in magnesium-deficient mice. A possible role of gelatinases A (MMP-2) and B (MMP-9) // Magnes Rus. — 2003. — Vol. 16, № 1. — P. 43-48.
21. Yue H., Lee J.D., Shimizu H. et al. Effects of magnesium on the production of extracellular matrix metalloproteinases in cultured rat vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis. — 2003. — Vol. 166, № 2. — P. 271-277.
22. Lefebvre F., Graves P.V. et al. Magnesium enhances human pancreatic elastase digestion of 125I-labeled elastin // Experientia. — 1985. — Vol. 41, № 5. — P. 628-631.
23. Ahvazi B, Boeshans K.M., Rastinejad F. The emerging structural understanding of transglutaminase 3 // J. Struct. Biol. — 2004. — Vol. 147, № 2. — P. 200-207.
24. Ahvazi B, Boeshans K.M., Idler W. et al. Roles of calcium ions in the activation and activity of the transglutaminase 3 enzyme// J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 26. — P. 23834-23841.
25. Gacheru S.N., Trackman P.C., Shah M.A. et al. Structural and catalytic properties of copper in lysyl oxidase// J. Biol. Chem. — 1990. — Vol. 265, № 31. — P. 19022-19027.
Получено 21.09.09 □
Churilina A.V., Moskalyuk O.N., Chalaya L.F., Yakubenko Ye.D., Erlikhman K.M.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Ukraine
THE ROLE OF MAGNESIUM IN CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA FORMING
Summary. The article is devoted to the problem of connective tissue dysplasia in children. The modern ideas about structure, functions of connective tissue and role of magnesium in connective tissue dysplasia forming are considered. The basic external and visceral features of connective tissue dysplasia are described. Key words: connective tissue, connective tissue dysplasia,
magnesium.
