CC BY
32
К ВОПРОСУ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
А.С. Колбин
Санкт-Петербургский государственный университет Alex.kolbin@mail.ru
Резюме: Авторами проведен систематический обзор данных литературы за период с 1990 по 2013 гг., посвященных изучению нежелательных реакций при применении терапевтических белков. Методология настоящей работы была основана на поиске публикаций, представленных в международных базах данных. Применяли критерии включения и исключения. В итоге, в настоящий анализ вошли исследования, в которых описывали нежелательные реакции на биопрепараты, относящихся к группе иммунодепрессантов и противоопухолевых средств. Показаны различия между биопрепаратами и малыми молекулами в частоте нежелательных реакций, структуре и тяжести их проявлений. Так, наиболее частными нежелательными реакциями при применении биопрепаратов были иммунологические реакции и инфекции. Высока вероятность возникновения злокачественных опухолей. В выводах и рекомендациях обсуждена классификация нежелательных реакций, возможность ее применения для биопрепаратов, показана роль фармаконадзора.
Ключевые слова: фармаконадзор, биопрепарат, безопасность, нежелательнные реакции и явления.
ON THE QUESTION OF ADVERSE REACTIONS TO ADMINISTRATING BIOLOGICAL MEDICINES A.S. Kolbin
Saint Petersburg State University
Abstract: The authors have conducted a systematic review of literature data as of the period 1990-2013, related to studying adverse reactions of therapeutic proteins or biopreparations. The methodology of the present research was based on finding publications in international databases. Inclusion and exclusion criteria were applied. As a result the present analysis comprises the studies, describing the adverse reactions of biopreparations classified as immunosuppressors and antitumor agents. It shows the differences between biopreparations and small molecules in terms of adverse reactions frequency, the structure and the severity of their symptoms. Immunological reactions and infections are the most frequently occurring adverse biopreparation reactions. There is a high risk of malignant tumors occurrence. The conclusions and recommendations describe the classification of adverse reactions, the risk of their occurance when administrating biopreparations, the role of pharmacovigilance.
Key words: pharmacovigilance, biopreparation, safety, adverse reactions and events.
Первые биопрепараты, в частности, терапевтические белки и моноклональные антитела (МА), начали широко использовать в клинической медицине в 50-е годы прошлого столетия [1]. В настоящее время области применения МА крайне многообразны — эндокринология, онкология, ревматология, онкогематология и гематология. В тоже время, вопросы фармакобезопасности данных средств, а именно частота и структура нежелательных реакций (НР) ими вызываемых, остаются не всегда ясными и формируют у многих экспертов настороженность.
Целью настоящего анализа литературы был поиск информации, касающейся НР и нежелательных явлений, возникающих при применении МА.
Был проведен систематический анализ публикаций за период с 1990 по 2013 гг. на предмет выявления исследований, посвященных изучению НР при применении МА. Поиск производили в системах MEDLINE, Cochrane Library и EMBASE. Ключевым словам и словосочетаниями были: «biologics», «pharmacovigilance», «biopharmaceutical», «safety pro-
file of biologicals», «adverse drug reactions of biopharmaceuticals» и др.
РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА
Согласно мнению целого ряда экспертов, особую роль для МА играет пострегистрационный этап наблюдения — фармаконадзор [2]. Именно на этом этапе и было показано (ранее теоретически предположено), что НР, вызываемые МА, существенно отличаются от таковых малых молекул [3]. Было установлено, что основными НР действительно являются иммунологические реакции (НР типа B), инфекции (тип С) и новообразования (тип D) [4].
Опухоли (НР типа D). Касаемо данной проблемы в 2006 году был проведен мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (РКИ). Авторы использовали базы данных EMBASE, MEDLINE, Cochrane Library, электронную базу абстрактов ежегодных научных совещаний Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism) и Американ-
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology) [5]. На том историческом этапе наиболее полная информация была для двух препаратов, относящихся к антителам к фактору некроза опухоли (анти-ФНО) — ремикейду и хумире. Средства назначали в течение 12 недель и более пациентам с ревматоидным артритом. В результате, злокачественные новообразования значительно чаще были у пациентов, получавших высокие дозы по сравнению с пациентами, которые получали низкие дозы препаратов анти-ФНО. Данные этого мета-анализа, а также ряда других, послужили тому, что в 2009 году FDA вынудило производителей анти-ФНО (ин-фликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб) внести дополнительную информацию в инструкции по их применению. Изменения касались предупреждения о риске развития раковых заболеваний у детей и подростков, принимающих эти средства для лечения ювенильного ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона и других воспалительных заболеваний. Анализ данных раковых заболеваний у детей и подростков, принимавших препраты анти-ФНО, показал риск развития онкологических заболеваний в среднем после 30 месяцев лечения. Около половины выявленных заболеваний — лимфомы [6].
Иммунологические реакции (НР типа В). Действительно, экспертами еще в самом начале появления МА было высказано мнение, что состав и молекулярный вес белков будут провоцировать иммунологические реакции, т.е. выработку антител против вводимых протеинов, распознаваемых макроорганизмом как чужеродные. В 2002 году был опубликован один из первых крупных обзоров литературы, посвященный иммуногенности [7]. Авторы проанализировали данные за 12 лет, относящиеся к этой проблеме (1990—2002 гг.). Было показано, что все экзогенные белки, в том числе терапевтические, обладают способностью вызывать образование антител в организме человека. Частота образования антител варьировала между белками и между исследованиями (в зависимости от методов, используемых авторами для анализа и возможностям лаборатории в целом). Иммуногенность МА зависела от многих факторов, в том числе генетического фона пациента, вида основного заболевания (для управления которым принимали лекарство), типа белка (человеческого или животного), пути введения препарата, продолжительности лечения. По данным этих авторов, частота иммуногенности для инсулинов составила примерно 44%; для гормонов роста — 16%; для эритропоэтинов — 1 на 10 000 пациентов; для VIII фактора — 35%; для рекомбинантных интерферонов — 2%; для интерлекинов — 20% [7].
Авторы отмечают, что существенное влияние на иммуногенность также оказывали технология производства, обработки и хранения БП (потенциальный
риск загрязнения, который может принести изменения в трехмерной структуре белка путем окисления или образования агрегатов). Позднее эти же авторы более подробно изучали клинические проявления иммуногенности терапевтических белков [8]. Показано, что образование антител к БП приводило к классическим иммунным реакциям — от потери эффективности до иммунных системных эффектов, таких как аллергия, анафилаксия или сывороточная болезнь, в том числе с неблагоприятным исходом.
Инфекции (НРтипа С). Инфекции — еще одно неблагоприятное явления наиболее часто диагностируемое на фоне приема БП (возможно классифицировать как тип С). Первый систематический поиск литературы был проведен в 2005 году [5]. Включали РКИ двух анти-ФНО (инфликсимаб и адалимумаб), которые пациенты с ревматоидным артритом принимали в течение 12-ти недель и более. В результате было показано, что частота развития серьезных оппортунистических инфекций в группе БП была статистически значимо выше, чем при приеме препаратов малых молекул. Позднее был проведен еще один систематический обзор литературы [9]. Использовали базы данных PUBMED, ЕМВЛ8Е, Кокранов-ской библиотеки и базы данных тезисов (Американского колледжа ревматологии и Европейской лиги против ревматизма). В анализ включили двадцать РКИ с 6879 пациентами, из которых 745, 1960, 2062 и 2112 пациентов получали ритуксимаб (антитела к В-лимфоцитам), абатацепт (блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов), анакинра (рекомбинантный антагонист рецептора интерлейкина-1) и плацебо соответственно. В целом не было выявлено статистически значимого увеличения риска развития серьезной инфекции в группе антител к В-лифоцитам и блокатора ко-стимуляции Т-лимфоцитов по сравнению с плацебо. В тоже время, высокие дозы рекомбинантного антагониста рецептора интерлейкина-1 приводили к увеличению риска инфекций.
Для того чтобы определить частоту инфекций у пациентов с ревматологическими заболеваниями, получающим препараты анти-ФНО в сравнении с традиционной терапией, было проведено проспективное обсервационное исследование [10]. Данные были получены из национального регистра больных ревматическими заболевании Великобритании: 7664 больных получили препараты анти-ФНО и 1354 — традиционную терапию малыми молекулами. В анализ включили все случаи инфекции, в том числе серьезные. Показано, что в период с 2001 по 2005 гг. было зарегистрировано 525 оппортунистических инфекций в группе пациентов, получивших препараты анти-ФНО и 56 — в группе сравнения. В результате авторы посчитали, что при приеме препаратов анти-ФНО была статистические значимо увеличена частота серьезных инфекций кожи и мягких тканей.
ПОЛНОМАСШАБНЫЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ
Пожалуй, первое масштабное исследование НР терапевтических белков было проведено в 2010 году. Данные были получены из международной базы данных неблагоприятных явлений (VigiBa.se), поддерживаемой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) за период 1995-2008 гг. [3]. В анализ не включали информацию относительно вакцин и анатоксинов. Терапевтические белки были разделены на несколько классов: моноклональные антитела, цитокины, ферменты, факторы роста, интерферо-ны. В результате было включено 191004 сообщений о НР. Обнаружено, что две трети всех неблагоприятных явлений были зарегистрированы для 5-ти лекарств: этанерцепт (блокатор рецепторов) — 20,3%, интерферона-бета-1а — 15,6%, инфликсимаб (антитела) — 11,6%, терипаратид (блокатор рецепторов) — 10,7%, адалимумаб (антитела) — 9,0%. Сравнение профиля безопасности БП с контрольной группой из ММ (гормоны) показало, что НР терапевтических белков наиболее часто трактовали как «инфекции» (8,7%) и «новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные» (2,3%), и редко как «психические расстройства», «сосудистые расстройства». Таким образом, наиболее частыми НР были типы С и D.
Одно из последних исследований, посвященное проблеме безопасности терапевтических белков, в сравнении с малыми молекулами, было проведено Н. ЕЬЬеге и соавт. в 2013 году [11]. Авторы проанализировали НР, выявленные на пострегистрационном этапе жизненного цикла лекарств, которые принадлежали к одной АТХ группе «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы» (Ъ') и были одобрено в Европейском Союзе в 1995—2011 гг. Общая частота НР между терапевтическими белками и химическими средствами не отличалась — 361 и 386 эпизодов соответственно. В тоже время, из общего числа НР, для БП статистически значимо чаще, по сравнению с ММ, были характерны новообразования (20% против 2%, р <0,01) и тяжелые инфекции (22% против 9%, р <0,01). Из 38 эпизодов инфекций в 58% они были документированы на фоне приема препаратов анти-ФНО. В подгруппе противоопухолевых средств, нарушения иммунной системы встречали так же чаще для биопрепаратов, чем для малых молекул — 6% против 1% соответственно (р = 0,04). Из семи инфекций, четыре были связаны с ритуксимабом. Кроме того, из 35 НР классифицируемых как новообразованиями, 85% возникли именно на анти-ФНО.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ
Терапевтические белки в настоящее время являются важнейшим элементом лечения различных тяжелых, а иногда и жизненоугрожающих заболеваний.
Мы ограничили наше исследование в области наиболее интересной группы БП — моноклональными антителами и их разновидностями. Из всех НР, описываемых для данных белков лучше всего изучены их иммунологические реакции и инфекции. В основном это касается препаратов анти-ФНО у ревматологических пациентов. Инфекции в группе больных с он-когематологическими заболеваниям изучены плохо. Такие НР, как потенциальная канцерогенность, изучена недостаточно. Связано это скорее всего с тем, что канцерогенность крайне сложно проследить и диагностировать с помощью причинно-следственных позиций. Прослеживается четкая тенденция — при анализе РКИ с помощью мета-анализов частота НР значимо ниже, чем при обсервационных исследованиях реальной клинической практики. По крайней мере, это абсолютно ярко видно при анализе такого явления, как инфекции.
Учитывая особый профиль НР для терапевтических белков некоторые эксперты предлагают изменить классическую классификацию неблагоприятных явлений. Исторически сложилось так, что НР классифицируют в виде четырех типов — А, B, С и D. Это классификация имеет ряд ограничений и все более часто подвергается критике [12]. Целый ряд авторов предлагает новые классификации для БП, в основу которых положены иммунологические реакции [13]. Так, предлагают выделить пять различных типов, а именно: клинические реакции, обусловленные высоким уровнем цитокинов (тип альфа), гиперчувствительность из-за иммунной реакции против биологических агентов (тип бета), синдром иммунного и цитокинового дисбаланса (тип гамма), симптомы перекрестной реактивности (тип дельта), симптомы, непосредственно не влияющие на иммунную систему (тип эпсилон).
Вторым стратегическим подходом является изменение традиционных мер регистрации и мониторинга безопасности терапевтических белков. Особенно это важным видится в новых Директивах Евросоюза, в которых существенно расширяется область ответственности фармаконадзора [14]. В частности, указан перечень лекарств, подлежащих дополнительному пострегистрационному мониторингу. К таким продуктам будут относиться все новые субстанции и биологические продукты, включая биоаналоги. Новшеством является то, что в информационном листе таких продуктов будет стоять черный перевернутый треугольник, а их перечень будет постоянно обновляем и доступен в сети интернет.
Особую роль большинство экспертов отводят так называемому управлению рисками (risk management plan (RMP)) [15]. Под управлением рисками понимают совокупность деятельности и мероприятий в области фармаконадзора, направленных на выявление, предотвращение и уменьшение рисков, связанных с лекарствами. Основой — является план управления
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
рисками, который включает характеристику потенциальных рисков, этапы фармаконадзора, оценку необходимости в дополнительных мероприятиях для уменьшения рисков [11].
ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ
Безусловно, для терапевтических белков необходима оптимизированная система фармаконадзора с планированием НР или их управлением (управление рисками).
Возможно, для интерпретации НР биологических средств необходимо разработать новую классификацию неблагоприятных явлений, в основу которых будут положены механизмы иммунологического ответа макроорганизма.
Особую настороженность вызывает рост отечественных биоаналогов в практическом здравоохранении России. На фоне ясного понимания во врачебной среде того, что биоаналог — это не дженерик химического соединения, а зачастую абсолютно новый биологический препарат, РФ сталкивается с уникальной проблемой. При крайне слабой собственной системе фармаконадзора, информацию о неблагоприятных явлениях зарегистрированных в РФ лекарств мы получаем благодаря данным наших зарубежных коллег, так как именно эти же оригинальные лекарственные средства применяют и в других странах. Собственная ситуация нам практически не известна. В этом необходимо признаться. При внедрении российских биоаналогов, учитывая
ЛИТЕРАТУРА___________________________________________________
1. www.bio.org
2. Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K., Leufkens H.G. Pharmacovigilance of biopharmaceuticals: challenges remain. Drug Saf. 2009; 32(10): 811-817.
3. Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K., Meyboom R.H.,et al. Mapping the safety profile of biologicals: a disproportionality analysis using the WHO adverse drug reaction database, VigiBase. Drug Saf. 2010; 33(10): 865-78.
4. Giezen T.J., Mantel-Teeuwisse A.K., Straus S.M., et al. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union. JAMA. 2008;300(16):1887-1896.
5. Bongartz T., Sutton A.J., Sweeting M.J., et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006;295(19):2275-2285.
6. www.fda.gov
7. Schellekens H. Immunogenicity of therapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin Ther. 2002;24(11):1720.
8. Schellekens H. Factors influencing the immunogenicity of therapeutic proteins. Nephrol Dial Transplant. 2005;20 Suppl 6:vi3-9.
9. Salliot C., Dougados M., Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis. 2009; 68(1): 25-32.
то, что более их нигде в мире не применяют, мы получаем «ящик Пандоры». Что будет происходить с пациентами, какие НР будут развиваться, предугадать невозможно, а мониторировать их пока в РФ не представляется возможным. Вероятно, ситуация изменится и на систему фармакобезопасности наконец то обратят внимание лица, принимающие решения в системе здравоохранения. Хотелось бы, что бы это было профильное министерство, а не ведомства, решающие задачи по строительству заводов, поддержки фармацевтических кластеров, а также влияющих на государственные закупки. Кажется, в их функциональные обязанности не входят вопросы по предоставлению населению РФ эффективных и безопасных лекарственных средств с надеждой на увеличение продолжительности жизни граждан (не забывая о ее качестве).
Ограничение исследования. Из настоящего обзора были изначально исключены данные по вакцинам, сывороткам, иммуноглобулинам и анатоксинам. Нам видится крайне интересным анализ НР инсулинов, особенно в свете современной российской тенденции замены оригинальных средств на биоаналоги. В анализ практически не вошли данные по интерферонам и интерлейкинам. Основная причина заключается в том, что мы опирались на международные базы данных, начиная в основном с 90-х годов, в то время как данные о НР интерферонов были к этому времени уже опубликованы. Скорее всего, это будет наш следующая работы.
10. Dixon W.G., Watson K., Lunt M., et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum.
2006; 54(8): 2368-76.
11. Ebbers H.C., Al-Temimi E., Moors E.H., et al. Differences Between PostAuthorization Adverse Drug Reactions of Biopharmaceuticals and Small Molecules. BioDrugs. 2013 DOI 10.1007/s40259-013-0012-y.
12. Aronson J.K. Adverse drug reactions: history, terminology, classification, causality, frequency, preventability. Stephens' Detection and evaluation of adverse drug reactions, pp. 1- Wiley Ltd, New York (2011).
13. Pichler W.J. Adverse side-effects to biological agents. Allergy. 2006; 61(8): 912-20.
14. Колбин A.C., Бурбелло A.T., Загородникова K.A. Фармаконадзор в Российской Федерации и в Объединенной Европе в свете новой директивы Евросоюза. Ждут ли нас изменения? // А.С. Колбин, А.Т. Бурбелло, К.А. Загородникова / Ремедиум. 2012. №8 (186). 8-14.
15. Shankar G., Pendley C., Stein K.E. A risk-based bioanalytical strategy for the assessment of antibody immune responses against biological drugs. Nat Biotechnol. 2007; 25(5): 555-61.
