CC BY
60
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
© Н. А. Шабанова1, м. С. Зайнулина1-2, Н. А. Гордеев1, Е. С. Вашукова3
1 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова
2 НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН
3 Санкт-Петербургский государственный университет
К ВОПРОСУ О МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ И ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
УДК: 618.2-06-005.6/.7-08
■ Проведен анализ 90 случаев венозных тромбоэмболических осложнений, возникших при беременности и в послеродовом периоде. Группу контроля составили 105 женщин с физиологическим течением беременности и неотя-гощенным тромботическим анамнезом. В результате проделанной работы авторами были выделены группы риска по развитию тромбоэмболических осложнений при беременности, в этих группах определен алгоритм необходимого обследования, тактика медикаментозной и хирургической профилактики тромбо-эмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде.
■ Ключевые слова: беременность; тромбоэмболические осложнения; тромбофилия; низкомолекулярные гепарины; дипиридамол; каваклипирование.
Введение
На сегодняшний день венозные тромбоэмболические осложнения остаются ведущей причиной материнской смертности в экономически развитых странах [9]. По зарубежным данным, частота тромбозов у матерей составляет 2-5 случаев на 1000 родов, а смертность — 1 случай на 100 тыс. [8]. Летальность в России от тромбоэмболических осложнений составляет 1,5-2,7 на 10 тысяч родов [3].
При беременности риск развития венозных тромбоэмболи-ческих осложнений в 4-10 раз выше, нежели у небеременных женщин того же возраста [33, 35, 39], он повышается с началом беременности и становится максимальным в послеродовом периоде [20, 21, 31]. По-видимому, это связано с тем, что все классические компоненты триады Вирхова присутствуют даже при неосложненном течении беременности и родов. Так, происходит изменение венозного кровообращения в сосудах нижних конечностей, при этом скорость кровотока снижается практически на 50 % к 6-7 месяцам беременности и становится минимальной к 36 неделям. Кроме того, для физиологически протекающей беременности характерна адаптация системы гемостаза к появлению нового круга кровообращения (маточно-плацентарного) и предстоящей кровопотере в родах, что обеспечивается изменением всех звеньев системы гемостаза, проявляющимся склонностью к гиперкоагуляции. А именно, на протяжении беременности повышаются уровни и коагуляционная активность многих прокоагулянтных факторов, включая фактор XII, X, IX, УШ, V, VII, фактор Виллебранда и фибриноген. С другой стороны, происходит постепенное снижение антикоагулянтно-го потенциала крови: уменьшается концентрация протеина S, увеличивается резистентность к активированному протеину С [7, 13], снижается фибринолитическая активность крови. Кроме того, при абдоминальном родоразрешении и в ряде случаев при влагалищном наблюдаются травмы сосудов таза.
Наличие врожденных тромбофилических дефектов системы гемостаза, таких как дефицит антитромбина, протеина С и протеина S, генетический полиморфизм фактора V Лейден (FVL), протромбина G20210A, полиморфизм 675 4G^■5G в гене РАН, 455 G^А в гене фибриногена (FG), полиморфизм 677С^-Т в гене ме-тилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), а также полиморфизм генов тромбоцитарных рецепторов значительно повышают риск развития тромбоэмболических осложнений у их носителей.
Множество исследований посвящены изучению связи тромбофилии с развитием венозных тромбозов при беременности, однако многие моменты до сих пор остаются спорными. Robertson L. и коллеги [38] в систематическом обзоре, включающем 79 исследований для оценки риска развития венозных тромботических осложнений у 2526 беременных с наследственной тромбофилией, указывают на наличие достоверной взаимосвязи наследственной тромбофилии c повышенным риском развития тромбозов при беременности: наиболее высокий риск наблюдался при гомозиготном носительстве мутации фактора V Лейден (OR 34,40; 95 % CI, 9,86-120,05) и гомозиготном носительстве мутации G20210A в гене протромбина (OR 26,36; 95 % CI, 1,24-559,20). Вместе с тем гомозиготное носительство мутации MTHFR C677T не приводило к повышенному риску возникновения тромбозов при беременности.
В другом мета-анализе, выполненном Gerhardt A. и соавторами [29], также доказана взаимосвязь наследственной тромбофилии с повышением риска тромбоэмболических осложнений при беременности. При наличии Лейденовской мутации относительный риск (RR) тромбоэмболиче-ских осложнений составил 9,0 (95 % CI, 4,7-117,4), мутации в гене протромбина — 10,8 (95 % CI, 2,9-40,3), при недостаточности антитромбина — 6,2 (2,2-17,3), а при недостаточности протеина S — 3,2 (95 % CI, 1,3-8,0). При комбинации мутаций фактора V Лейден и протромбина относительный риск возрос до 69.
При исследовании первичных венозных тромбозов, возникших во время беременности или в послеродовом периоде, Martinelli I. и коллеги [20] приводят данные по относительному риску тромбозов, сопоставимые с данными Gerhardt A. для мутации FVL — 10,6 (95 % CI, 5,6-20,4), но значительно более низкие относительно риска для гетерозиготного носительства мутации G20210A в гене протромбина — 2,9 (95 % CI, 1,0-8,6).
Причем, если роль АФС, мутаций FV Leiden, протромбина G20210A и MTHFR C677T в патогенезе развития акушерских и тромботических осложнений при беременности в настоящее время широко исследуется, то относительно роли других полиморфизмов (в гене FG, PAI-1, а также генах тром-боцитарных рецепторов: GPIIIa, GPIa, GPIb, GPIba) появляются только единичные публикации.
Хотя распространенность генетических тром-бофилий в мире составляет порядка 15 % в общей популяции, и может быть обнаружена по одним данным практически в 50 % случаев гестацион-ных тромбозов [18, 34], а при расширенном генетическом анализе до 100 % [4], тем не менее венозный тромбоэмболизм встречается в среднем
только в 1 случае на 1000 беременностей [25, 32]. Таким образом, наличие тромбофилии само по себе не всегда приводит к развитию тромботи-ческих осложнений при беременности. В связи с этим важным является вопрос о том, какие факторы способствуют реализации наследственной тромбофилии в виде нарушений коагуляции, и какие факторы обеспечивают компенсацию и состояние здоровья при ее наличии.
Цель исследования
Выделить группы риска по развитию тромбо-эмболических осложнений при беременности, в этих группах определить алгоритм необходимого обследования, тактику медикаментозной и хирургической профилактики тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде.
Материалы и методы
Нами был произведен ретроспективный анализ 90 случаев возникновения венозных тромбозов, связанных с беременностью: 60 случаев различных тромботических осложнений при беременности и 30 в послеродовом периоде.
Контрольную группу составили 105 женщин с физиологически протекающей беременностью и не отягощенным тромботическим анамнезом.
Методом полимеразной цепной реакции с использованием технологии биочипов выявляли мутации в гене фактора V ^V Leiden), мутации 20210 G^-А в гене протромбина, полиморфизм 675 4G^5G в гене PAI-1, полиморфизм 455 G^-А в гене фибриногена, полиморфизм 1565Т^-С в гене глико-протеина GPIIIa, полиморфизм 677С^Т в гене ме-тилентетрагидрофолатредуктазы. На сегодняшний день технология биочипов занимает лидирующую позицию среди подходов, применяемых для анализа генетического полиморфизма и мутаций.
В обеих группах выяснялось наличие или отсутствие личного и семейного тромботическо-го анамнеза (инсульты, инфаркты, тромбозы, ТЭЛА у кровных родственников) как дополнительных факторов риска развития тромбозов при беременности.
Верификация диагноза венозного тромбоза у пациенток основной группы производилась с учетом клинико-лабораторных показателей системы гемостаза (оценивались данные коагу-логического исследования крови по 12 параметрам, показатели Д-димера, гомоцистеина, агре-гационной активности тромбоцитов), а также с использованием наиболее оптимального диагностического метода при беременности — дуплексного ультразвукового ангиосканирования с цветным допплеровским картированием (ЦДК).
Рис. 1. Оригинальные каваклипсы Гордеева Н. А.
С его помощью также отслеживался в динамике процесс формирования, нарастания, лизиса и организации тромба, обтурации или реканализа-ции сосудистого русла.
Для лечения венозных тромбоэмболических осложнений применялась активная антикоагуля-ционная и антиагрегационная противотромбо-тическая терапия, дозы препаратов подбирались индивидуально, в зависимости от показателей системы гемостаза. Антиагрегационная терапия проводилась назначением препаратов курантила в дозе 25-75 мг 3 раза в сутки и/или тромбо-асса в дозе 50-100 мг в день. В качестве антикоагуля-ционной терапии применялись препараты низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин, клексан, фрагмин). Длительность применения и доза препаратов подбирались в зависимости от веса тела пациентки, клинической картины и темпа нормализации показателей системы гемостаза. Критерием эффективности применения противотромботиче-ских препаратов выступали молекулярные маркеры тромбофилии — ТАТ, F1+2 протромбина, Д-димер, агрегация тромбоцитов. Эти маркеры позволяют корригировать дозу антикоагулянтных и антиагрегантных препаратов и подбирать индивидуально адекватную терапию. Повышение уровня Д-димера и продуктов деградации фибрина указывает на значительное повышение активности системы фибринолиза в ответ на внутрисосудистое свертывание крови. Также в ряде случаев мониторинг антикоагулянтного эффекта НМГ проводился по определению анти-Ха активности.
При выявлении у пациенток основной группы высокого риска развития ТЭЛА проводился комплекс профилактических мероприятий по предотвращению тромбоэмболических осложнений, включая хирургические методы. 15 пациенткам с венозными тромбозами было выполнено кавакли-пирование нижней полой вены.
Каваклипса выполнена из титановой проволоки диаметром 0,8-1 мм, имеет прямую нижнюю ножку длиной приблизительно 5-6 см и верхнюю ножку с четырьмя зубцами — волнами. Высота и ширина зубцов равна 4-5 мм, позволяющих разделить просвет нижней полой вены на четы-
ре равных промежутка, не создающих градиента давления венозного оттока проксимальнее и дис-тальнее местонахождения устройства и надежно защищающих от прохождения даже мелких тром-боэмболов (рис. 1).
В случае необходимости каваклипирования при сроке беременности до 32 недель либо в послеродовом периоде — использовался внебрюшинный доступ к инфраренальному отделу нижней полой вены путем выполнения параректального разреза справа по Ленандеру. В более поздние сроки беременности выполнялось кесарево сечение и каваклипирование как один из этапов хирургической операции.
Произведена оценка ближайших и отдаленных результатов лечения данных больных.
Статистическая обработка производилась при помощи программы Statistica 6.1 (USA) с использованием критерия х2.
Результаты собственных исследований и их обсуждение
В основной группе тромбозы в системе нижней полой вены составили 94,44 % случаев, в то время как в системе верхней полой вены только 5,56 %, что полностью соответствует литературным данным [2].
Тромбозы глубоких вен (ТГВ) голени, илиофе-моральные тромбозы, тромбозы тазовых вен, ТГВ верхних конечностей, метротромбофлебиты наблюдались в 46,67 % случаев (у 42 женщин), тромбозы поверхностных вен (ТПВ) голени, бедра, верхних конечностей — в 41,11 % (у 37 женщин), тромбозы геморроидальных узлов — в 4,44 % (у 4 женщин). Тромбозами одновременно нескольких локализаций (сочетание глубоких и поверхностных тромбозов, и/или тромбозов геморроидальных узлов) страдали 7 женщин — 7,78 %.
Тромбозы, возникшие в первом триместре беременности, составили 28,33 %, во втором триместре 26,67 % и в третьем триместре — 45 % соответственно, что еще раз подтверждает данные о повышении риска тромботических осложнений с первого триместра беременности, при этом максимальный риск наблюдается в третьем триместре беременности.
Таблица 1
Распределение полиморфизмов ДНК у пациенток с венозными тромбозами и в контрольной группе
Контрольная группа, n = 105 Основная группа, n = 90
Абс. % Абс. %
1691(G/G) 103 98,1 76 84,44
FVL 1691(G/A) 2 1,90 14 15,56***
1691(A/A) 0 0 0 0
677(C/C) 59 56,19 44 48,89
MTHFR 677(C/T) 37 35,24 34 37,78
677(T/T) 9 8,57 12 13,33
675(5G/5G) 27 25,72 15 16,67
PAI-1 675(4G/5G) 34 32,38 39 43,33
675(4G/4G) 44 41,90 36 40
1565(T/T) 71 67,62 60 66,66
GPIIIa 1565(T/C) 32 30,47 26 28,89
1656(C/C) 2 1,90 4 4,45
20210(G/G) 99 94,29 84 93,33
Protr 20210(G/A) 6 5,71 5 5,56
20210(A/A) 0 0 1 1,11
455(G/G) 61 58,10 49 54,45
FG 455(G/A) 36 34,29 33 36,67
455(A/A) 8 7,62 8 8,89
*** — p < 0,001 по сравнению с контрольной группой.
В нашем исследовании частота встречаемости наследственной тромбофилии у женщин с тромбозами при беременности и в послеродовом периоде составила 100 %, что превышает частоту тромбофилии в других аналогичных исследованиях, где оценивались только 3 генетических полиморфизма: FV Leiden, мутация протромбина G20210A и MTHFR C677T. Однако полиморфизмы, предрасполагающие к тромбофилии, обнаружились и у здоровых женщин, соматический и акушерский анамнез которых не был отягощен.
Оценивая частоту генетических полиморфизмов в двух исследуемых группах, была обнаружена статистически достоверная разница только по мутации фактора V Leiden (p<0,001), которая составила 15,56 % в группе с тромбозами, что превысило в 8 раз частоту таковой в контрольной группе. Таким образом, была выявлена достоверная взаимосвязь между наличием мутации фактора V Лейден и повышением риска развития тромботических осложнений при беременности и в послеродовом периоде, что соответствует данным ряда исследований [20, 29, 33, 38].
Нами было проведено сравнение частоты сочетания тромбофилических полиморфизмов в исследуемых группах и выявлено, что у женщин основной группы частота сочетаний различных тромбофи-лических полиморфизмов значительно превышала таковую в контрольной группе (табл. 2).
Обнаружено статистически достоверное преобладание трех и более полиморфизмов у женщин с тромботическими осложнениями при беременности и в послеродовом периоде (44,45 %) по сравнению с
женщинами с физиологическим течением беременности (26,67 %) (р < 0,01). Выявление четырех тромбофилических полиморфизмов в основной группе было отмечено в 10 % случаев, то время как в контрольной группе лишь в 3,81 %. Наличие же пяти тромбофилических полиморфизмов было обнаружено только в основной группе и составило 3,33 %. Следовательно, можно говорить о выявлении достоверной взаимосвязи между наличием мульти-генной тромбофилии и развитием тромботических осложнений, связанных с беременностью.
Проанализировав различные сочетания генов (табл. 3), мы пришли к выводу, что наиболее неблагоприятным является сочетание мутации фактора V Лейден с другими генетическими полиморфизмами, а также сочетание полиморфизмов MTHFR+FG и MTHFR+PAI-1+FG, что позволяет отнести данное сочетание в группу высокого риска по развитию тромботических осложнений.
В исследовании РаЫ^ег I. и коллег [36], включающем 109 женщин с предшествующими венозными тромбозами в анамнезе, было показано, что беременность ассоциирована более чем с троекратным временным повышением риска рецидива тромбоэмболических осложнений, без учета генетической тромбофилии. По нашим данным, у 15,12 % пациенток основной группы был отягощен личный тромботический анамнез и практически у 70 % семейный (инсульты, инфаркты, тромбозы, ТЭЛА у кровных родственников). Следовательно, врачу следует всегда, наряду с акушерским и общесоматическим анамнезом, выяснять тромботи-ческий анамнез как личный, так и семейный.
Таблица 2
Частота встречаемости мультигенных форм наследственной тромбофилии
Количество полиморфизмов Контрольная группа, п = 105, % Основная группа, п = 90, %
Один полиморфизм 22,86 14,44
Два полиморфизма 46,67 41,11
Три и более полиморфизмов, из них: Четыре Пять 26,67 3,81 0 44,45** 10 3,33
** — р < 0,01 по сравнению с контрольной группой.
Таблица 3 Частота встречаемости различных сочетаний мультигенных форм наследственной тромбофилии
Сочетания генов Контрольная группа, п = 105, % Основная группа, п = 90, %
FVL+MГHFR 1,90 7,78
FVL+PAI-1 0,95 12,22**
FVL+Protr 0 3,33
FVL+FG 0 4,45*
FVL+ GPШa 0 6,67*
MTHFR+PAI-1+FG 9,52 20*
MГHFR+FG 14,29 26,67*
MTHFR+PAI-1+GPШa 9,52 14,45
GPШa+FG+PAI-1 6,66 12,22
GPШa+MГHFR 11,42 17,78
GPШa+PAI-1 20,95 28,89
* — р < 0,05 по сравнению с контрольной группой; ** — р < 0,01 по сравнению с контрольной группой.
С учетом полученных данных мы не рекомендуем всем беременным с наследственной тромбофилией рутинную фармакологическую профилактику в течение всей беременности и послеродового периода, а вместо этого должна быть проведена индивидуальная оценка факторов риска, с учетом вида тромбофилии, числа присутствующих тромбофилических полиморфизмов, наличия или отсутствия предшествующих эпизодов венозного тромбоэмболизма в анамнезе, а также наличия дополнительных факторов риска; и, самое главное, с учетом показателей параметров гемостаза. Динамический контроль свертывающей системы крови должен осуществляться один раз в 2-3 недели или чаще, в зависимости от тяжести нарушений свертывания, на протяжении всей беременности с целью своевременной коррекции нарушений гемостаза.
Профилактика тромбоэмболических осложнений подразумевает: первичную профилактику развития тромбозов при беременности и в послеродовом периоде и вторичную профилактику ТЭЛА, что включает раннее выявление и адекватное лечение венозных тромбозов. Конечно, первичная профилактика является наиболее предпочтительной и в первую очередь должна осуществляться в ситуациях высокого риска развития тромбоэмболических осложнений с учетом данных коагулогического исследования.
С целью лечения венозных тромбоэмболиче-ских осложнений пациенткам основной группы применялась антикоагуляционная и антиагрега-ционная противотромботическая терапия. Дозы препаратов подбирались индивидуально, в зависимости от показателей системы гемостаза.
Антиагрегационная терапия проводилась с применением препаратов дипиридамола (куран-тил) и ацетилсалициловой кислоты (тромбо-асс). Курантил ингибирует фосфодиэстеразу, в результате чего возрастает концентрация плазменного аденозина, происходит подавление функции тромбоцитов и вазодилатация. Препарат реализует свои антиагрегантные и антипротекторные свойства через воздействие на эндотелий сосудов, повышая синтез простациклина и оксида азота. Начальная доза курантила составляла 25 мг 3 раза в сутки, прием препарата возможен в течение всей беременности, по показаниям проводилось увеличение дозы до 75 мг 3 раза в сутки.
Ацетилсалициловая кислота (тромбо-асс) угнетает активность циклооксигеназы, в результате чего подавляется продукция ТхА2, вместе с тем сохраняется продукция простациклина. Препарат быстро проникает через плаценту, концентрация в тканях плода выше, чем в плазме матери. В рандомизированном исследовании на беременных с антифосфолипидным синдромом [30] было показано, что назначение низких доз аспирина
(50-150 мг в день) является безопасным во II и III триместрах беременности. Безопасность применения более высоких доз или назначения препарата в первом триместре беременности остается под сомнением [9]. Мы применяли тромбо-асс во втором и третьем триместрах беременности с отменой не позднее 36-й недели беременности.
Антикоагуляционная терапия проводилась с использованием гепаринов, поскольку применение гепаринов для профилактики и лечения венозного тромбоэмболизма является золотым стандартом при беременности. Препараты не проникают через плаценту и не секретируются в грудное молоко. По сей день гепарин остается препаратом первого выбора при тромботических состояниях: он эффективно предотвращает как рецидив тромбоза, так и тромбоэмболические осложнения. Применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) имеет целый ряд преимуществ: НМГ обладают более высокой биодоступностью (90 % по сравнению с 30 % соответственно), обладают большим периодом полувыведения и пролонгированным действием, более предсказуемым и стабильным антикоагуляционным эффектом. Одним из немаловажных преимуществ применения НМГ является снижение потенциального риска кровотечений до 2 % [19]. Кроме того, риск развития такого грозного осложнения, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения, при применении НФГ достигает ~3 % и значительно снижается при применении НМГ (0-0,16 %) [19]. Нами не было отмечено ни одного случая развития связанной с тромбозом тромбоцитопении среди женщин основной группы, проходящих лечение НМГ. Что же касается риска развития остеопороза, который при длительном применении профилактических доз НФГ достигает 2,2 % [11], доказано, что НМГ меньше связываются с остеобластами, значительно меньше активируют остеокласты, что снижает риск остеопенических осложнений при применении НМГ до 0,04 % [19]. В нашем исследовании данных осложнений гепа-ринотерапии зафиксировано не было.
Учитывая механизм действия НМГ и результаты их применения в широкой клинической практике, мы поддерживаем точку зрения большинства исследователей об отсутствии необходимости в лабораторном контроле при использовании НМГ в терапевтических и тем более в профилактических дозах, кроме случаев беременных с экстремальными показателями веса тела (менее 50 кг или более 90 кг) или женщин с другими отягощающими факторами (с нарушением функции почек или с повторными тромбоэмболическими осложнениями), что предрасполагает к повышенному риску [17].
Мониторинг антикоагулянтного эффекта НМГ в данных ситуациях мы проводили по определению анти-Ха-активности, целью которого являлось достичь пика анти-Ха через 3 часа после инъекции 0,5-1,2 ед/мл. В соответствии с мировыми рекомендациями [22, 41] рутинный подсчет количества тромбоцитов также не проводился, кроме случаев применения нефракционированного гепарина.
Профилактика тромбоэмболических осложнений с использованием НМГ при необходимости продолжалась на протяжении всей беременности. Ретроспективный анализ Greer I. A. и Nelson-Piercy C. [19] показал, что использование НМГ является эффективным и бережным методом профилактики и лечения венозных тромбозов при беременности. Наши данные подтверждают точку зрения, что беременные с тромботическими осложнениями в антенатальном периоде должны получать подкожное введение НМГ в течение всей беременности и минимум 6 недель после родов [15, 17, 24, 27, 37, 40]. Упрощенная терапевтическая схема НМГ является удобной и позволяет лечение вне стационара. Женщины были обучены проводить инъекции сами, что позволило вести таких пациенток на дому до родов.
Для избежания нежелательного эффекта антикоагулянтов во время родов введение НМГ было прекращено с началом родовой деятельности. Во время планированных родов применение НМГ приостанавливалось за 24 ч до индукции родов или кесарева сечения.
Относительно редким, но крайне опасным осложнением с частым фатальным исходом у больных с тромбозами вен является тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Летальность при нелеченной тромбоэмболии легочной артерии составляет 20-35 %, в случаях своевременной постановки диагноза и адекватного лечения эта цифра снижается до 10 %. Тромбоэмболическое поражение ствола и крупных ветвей легочной артерии — массивная тромбоэмболия — в 60-70 % случаев приводит к смертельному исходу, нередко в первые же минуты после ее развития; тромбоэмболия сегментарных и долевых ветвей заканчивается гибелью пациентов в 6-7 % случаев; при поражении мелких ветвей легочной артерии летальные исходы редки. Однако даже несмертельные формы ТЭЛА оставляют после себя крайне тягостные последствия: легочную гипертензию, сердечно-легочную недостаточность и др.
Венозный тромбоз любой локализации может осложниться развитием ТЭЛА. Наиболее эмболоо-пасной его локализацией является бассейн нижней полой вены (НПВ). При тромбозе подвздошно-бедренного сегмента риск ТЭЛА составляет 4050 %, при тромбозе вен голеней 1-5 % [6].
Различают две основные разновидности эм-болоопасных венозных тромбов: сегментарный флотирующий тромб в венозной магистрали, который при потере точки фиксации целиком превращается в эмбол, и распространенный ок-клюзивный тромбоз с флотирующей верхушкой, которая представляет опасность как потенциальный эмбол. Характерным для эмбологенных тромбов является то, что флотирующая их часть располагается в интенсивном потоке крови, который препятствует его адгезии к стенке сосуда и создает условия для легкого отрыва и миграции в легочное артериальное русло. При обнаружении данного осложнения появляется необходимость проведения комплекса профилактических мероприятий по предотвращению тромбоэмболиче-ских осложнений, включая хирургические.
Способы хирургической профилактики ТЭЛА условно можно разделить на 2 большие группы: интравенозная профилактика (установка кава-фильтров) и экстравенозная (наружное венозное каваклипирование).
Имплантация кавафильтра является надежным средством профилактики тромбоэмболии легочной артерии. Абсолютными показаниями для введения фильтра в НПВ являются: эмболоопас-ные (флотирующие) тромбы нижней полой вены, подвздошной и бедренной вен, осложненные или неосложненные ТЭЛА, когда прямое вмешательство на венах невозможно или нецелесообразно; массивная тромбоэмболия легочной артерии; повторные ТЭЛА, источник которых не установлен. К настоящему времени создано более 100 моделей кавафильтров и доставляющих их устройств.
В 1998 г. Décousus H. показал, что установление кава-фильтров приводит к снижению частоты развития ТЭЛА, однако риск развития ТЭЛА у лиц с постоянными кавафильтрами в последующем становится даже выше, чем у лиц без их установки [6].
В связи с этим показания к установке постоянных кавафильтров значительно сузились. Разработано много различных видов кава-фильтров, в т. ч. и временные, съемные, которые можно устанавливать только на момент опасности массивной ТЭЛА. Удаляют временные кава-фильтры после достижения эффекта от мероприятий, направленных на устранение опасности эмболии и при отсутствии клинических и инструментальных признаков эмболической окклюзии.
В литературе описываются случаи установки временных кавафильтров женщинам с тромбозами при беременности с целью предотвращения тромбоэмбо-лических осложнений во время родов или кесарева сечения [14, 28]. Но данное устройство должно быть удалено в течение 10 дней, и, соответственно, дан-
ный метод не подходит для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений [26].
Работы последних лет свидетельствуют о продолжающихся попытках внедрения эндове-нозных устройств нового типа и в то же время оживленных дебатах по поводу показаний к их применению. Авторы большинства работ склоняются к выводу об ограничении показаний, особенно в плане использования указанных способов вне стен специализированных флебологи-ческих центров. К числу основных недостатков установки кавафильтров относят опасность таких поздних осложнений, как тромбоз нижней полой вены, травматизация стенки вены с возникновением паравенозных гематом, перфорация аорты, повреждение внутренних органов, фрагментация кавафильтров и др. [10, 12, 16]. Кроме того, компрессия беременной маткой в течение данной или последующей беременности может повышать риск развития осложнений [26]. Kroger K. и Rudofsky G. [23] описывают случай развития рецидивирующего тромбоза НПВ, общей подвздошной вены с обеих сторон и правой почечной вены после родов у 32-летней пациентки, через 7 лет после установки постоянного кавафильтра.
Другим надежным методом профилактики тромбоэмболии легочной артерии является кли-пирование — наложение клемм на участки нижней полой вены оригинальными каваклипсами. Данный метод был разработан и внедрен в практику д. м. н. Гордеевым Н. А. на базе СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова [1, 5].
Имеется собственный положительный опыт применения каваклипирования нижней полой вены с целью профилактики тромбоэмболиче-ских осложнений при беременности и в послеродовом периоде. 15 пациенткам основной группы была применена данная методика: 11 каваклипс было установлено при беременности или во время операции кесарева сечения и 4 каваклипсы в послеродовом периоде. Показанием для хирургической профилактики ТЭЛА явилось наличие флотирующих тромбов, диагностированных по результатам ультразвукового дуплексного сканирования с ЦДК. Помимо хирургической профилактики все больные получали консервативную терапию, включающую применение антикоагулянтов (гепарин и НМГ), антиагрегантов (ку-рантил и тромбо-асс) и венотоников (детралекс, флебодиа-600, антистакс и др.).
В результате проведенной терапии у всех наблюдаемых больных в послеоперационном периоде не было отмечено каких-либо осложнений, а именно: эпизодов ТЭЛА, ухудшения венозного возврата из системы нижней полой вены, гематом в зоне операции или тромбоза НПВ на уровне кава-
клипсы. При адекватной консервативной терапии к 7-10 дню лечения клинически было выявлено заметное снижение интенсивности отека нижней конечности и по данным повторного УЗДС появления признаков быстрой реканализации тромбов. При изучении отдаленных результатов лечения данных больных в течение одного года наблюдения отмечена реканализация тромбов до 75-90 % их просвета, без повреждения створок клапанов глубоких вен нижних конечностей.
Преимуществами экстравенозной профилактики ТЭЛА являются: отсутствие опасности смещения препятствия эмболом, рецидивов эмболии, простота осуществления (отсутствие необходимости в рентгенангиохирургическом оборудовании). Кроме того, нет прямого контакта каваклипсы с кровью и эндотелием стенки сосуда, что способствует профилактике тромбообразования в послеоперационном периоде. Имплантация устройства может быть осуществлена малотравматичным внебрюшинным доступом, имеется возможность контроля за наличием флотирующего тромба в просвете нижней полой вены или ее притоков, что позволяет уточнить уровень наложения каваклип-сы, необходимость и возможность тромбэктомии.
Заключение
С целью своевременной профилактики тром-боэмболических осложнений женщинам, относящимся к группе высокого риска, скрининг на наличие тромбофилии должен быть проведен еще до наступления беременности, а если этого не было выполнено как можно раньше при беременности.
К группам высокого риска по развитию тром-боэмболических осложнений при беременности следует отнести:
1. Женщин, имеющих тромбоэмболические осложнения в личном и семейном анамнезе, особенно при беременности или на фоне приема КОК.
2. Беременных с наличием сопутствующей экс-трагенитальной патологии сердца, сосудов, эндокринных органов.
3. Беременных старшей возрастной группы (более 35 лет), а также с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Обследование в группе риска должно быть
комплексным и включать обследование на генетические и приобретенные тромбофилии, определение содержания антифосфолипидных антител, антител к р2-гликопротеину, волчаночного антикоагулянта, содержания гомоцистеина, естественных антикоагулянтов (антитромбина, нарушения в системе протеина С), выявление признаков активации тромбоцитарного звена гемостаза и прямых маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови.
По результатам анализа на наследственную тромбофилию к группе высокого риска возникновения тромбозов, связанных с беременностью, следует отнести женщин с мультигенной тромбо-филией, особенно сочетанием мутации фактора V Лейден с другими генетическими полиморфизмами, а также одновременным сочетанием полиморфизмов MTHFR+FG и MTHFR+PAI-1+FG.
Женщинам из групп высокого риска по развитию тромбоэмболических осложнений при беременности следует проводить динамический контроль показателей свертывающей системы крови один раз в 2 недели на протяжении всей беременности. При выявлении отклонений от нормальных показателей системы гемостаза необходимо проводить патогенетическую профилактику: антиагреганты (курантил и тромбо-асс), антикоагулянты (предпочтительнее использование НМГ), а также поливитамины, содержащие витамины группы В и фолиевую кислоту.
В случае необходимости хирургической профилактики ТЭЛА, возможно применение кава-клипирования системы нижней полой вены как надежного и безопасного метода профилактики тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде.
Работа выполнена при поддержке Государственного контракта Федерального агентства по науке и инновациям 02.512.11.2275
Литература
1. ГордеевН. А. Хирургическая профилактика тромбоэмболии легочной артерии при подвздошно-бедренных флеботром-бозах: дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 1997. — 254 с.
2. Кириенко А. И., Матюшенко А. А., Андрияшкин В. В. Тромбоз в системе нижней полой вены // Флебология / ред. В. С. Савельев. — М.: Медицина, 2001. — С. 208-279.
3. Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Акиньшина С. В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике: молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: руководство для врачей. — М.: МИА, 2007. — 1064 с.
4. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии: руководство для врачей / А. Д. Макацария [и др.]; ред. А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. — М.: Триада-Х, 2008. — 152 с.
5. Фуревич Б. И. Диагностика и лечение эмбологенных подвздошно-бедренных флеботромбозов и профилактика их осложнений: дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 154 с.
6. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis / Decousus H. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 338. — P. 409-415.
7. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy / Clark P. [et al.] // Thromb. Hae-most. — 1998. — Vol. 78. — P. 1166-1170.
8. Anderson F. A. Jr., Spencer F. A. Rick factors for venous thromboembolism // Circulation. — 2003. — Vol. 107, N 23, suppl. 1. — P. 16-19.
9. BauersachsR. M. Treatment of venous thromboembolism during pregnancy // Thrombosis Research. — 2009. — Vol. 123, suppl. 2. — P. 45-50.
10. Caval umbrella causing obstructive uropathy / Flanagan D. [et al.] // Postgrad. Med. J. — 1996. — Vol. 72, N 8. — P. 235-237.
11. Dahlman T. Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1993. — Vol. 168. — P. 1265-1270.
12. Duodenal perforation by a greenfield filter: endoscopic diagnosis / Bianchini AU. [et al.] // Am. J. Gastroenterol. —
1997. — Vol. 92. — P. 686-687.
13. Functional and immunologic protein S levels are decreased during pregnancy / Comp PC. [et al.] // Blood. — 1986. — Vol. 68. — P. 881-885.
14. Geary M., Lamont R. Retrievable inferior vena cava filter for thrombolic disease in pregnancy // Br. J. Obstet. Gynaecol. —
1998. — Vol. 105, N 9. — P. 1039.
15. Gillis A., Shushan A., Eldor A. Use of low molecular weight heparin for prophylaxis and treatment of thromboembolism in pregnancy // Int. J. Gynecol. Obstet. — 1992. — Vol. 39. — P.297-301.
16. Goldman H. B., Hanna K., Dmochowski R. R. Ureteral injury secondary to aninferior vena caval filter // J. Urol. — 1996. — Vol. 156, N 5. — P. 1763.
17. Greer I., Hunt B. J. Low molecular weight heparin in pregnancy: current issues // Br. J. Haematol. — 2005. — Vol. 128. — P.593-601.
18. Greer I. A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 1258-1265.
19. Greer I. A., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembo-lism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy // Blood. — 2005. — Vol. 106. — P. 401-407.
20. Inherited thrombophilia and first venous thromboembolism during pregnancy and puerperium/ Martinelli I. [et al.] // Thromb. Haemost. — 2002. — Vol. 87. — P. 791-795.
21. James A. H., Tapson V. F., Goldhaber S. Z. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 193. — P. 216-219.
22. KeelingD., Davidson S., WatsonH. The Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Hae-matology. The management of heparin-induced thrombocy-topenia // Br. J. Haematol. — 2006. — Vol. 133. — P. 259-269.
23. KrogerK., Rudofsky G. Recurrent thromboses in a 32-years-old pregnant patient with permanent vena cava filter // Vasa. — 1995. — Vol. 24. — P. 385-388.
24. Low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnancy: case series / Rodie V. A. [et al.] // BJOG. — 2002. — Vol. 109. — P. 1020-1024.
25. Macklon N. S., Greer I. A. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: The Scottish experience // Scott. Med. J. — 1996. — Vol. 41. — P. 83-86.
26. Massive pulmonary embolism during pregnancy successfully treated with recombinant tissue plasminogen activator / Gregory S. [et al.] // Archives of internal medicine. — 2002. — Vol. 162, N 11. — P. 1221-1227.
27. Monreal M. Long-term treatment of venous thromboembolism: the place of low molecular weight heparin // Vessels. — 1997. — Vol. 3. — P. 18-21.
28. Neill A. M., Appleton D. S., Richards P. Retrievable inferior vena caval filter for thromboembolic disease in pregnancy // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1997. — Vol. 104, N 12. — P. 1416-1418.
29. Prothrombin and factor V mytations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium / Gerhardt A. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 374-380.
30. Rai R., Regan L. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment // Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 100, N 6. — P. 1354.
31. Ray J. G., Chan W. S. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation // Obstet. Gynecol. Surv. — 1999. — Vol. 54. — P. 265-271.
32. Rick factors for pregnancy-associated venous thromboembo-lism / McColl M. D. [et al.] // Thromb. Haemost. — 1997. — Vol. 78. — P. 1183-1188.
33. Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophillia / Martinelli I. [et al.] // Thromb. Haemost. — 2001. — Vol. 86. — P. 800-803.
34. Rosendaal F. R. Venous thrombosis: a multicausal disease // Lancet. — 1999. —Vol. 353. — P. 1167-1173.
35. Simioni P. Thrombophilia and gestational VTE // Thrombosis Research. — 2009. — Vol. 123, suppl. 2. — P. 41-44.
36. Temporary increase in the rick for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism / Pabin-ger I. [et al.] // Blood. — 2002. — Vol. 100. — P. 1060-1062.
37. Thomson A. J., Walker I. D., Greer I. A. Low molecular weight hep-arin for the immediate management of thromboembolic disease in pregnancy // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 1904.
38. Thrombophilia in pregnancy: a systematic rewiew / Robertson L. [et al.] // Br. J. Haematol. — 2006. — Vol. 132. — P. 171-196.
39. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study / Heit J. A. [et al.] // Ann. Intern. Med. — 2005. — Vol. 143. — P. 697-706.
40. Venous thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy and Pregnancy: American College of Chest Physicians. Evidence Based Clinical Practice Guidelines / Bates S. M. [et al.] // Chest. — 2008. — Vol. 133, suppl. 6. — P. 844S-886S.
41. Warkentin T. E., Greinacher A. Heparin-induced thrombocy-topenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. — 2004. — Vol. 126, suppl.3. — P. 311-337.
Статья представлена И. М. Кветным, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,
Санкт-Петербург
MEDICAMENTARY AND SURGICAL PREVENTION OF THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS DURING PREGNANCY
N. A. Shabanova, M. S. Zainulina, N. A. Gordeev, E. S. Vashukova
■ Summary: We analized 90 cases of venous thromboembolism during pregnancy and postpartum period. Control group comprised of 105 women with uncomplicated pregnancy and
■ Адреса авторов для переписки-
Шабанова Надежда Александровна — аспирант, врач акушер-гинеколог. Кафедра акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского Медицинского государственного университета им. акад. И. П. Павлова. 197022, г. Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, 6-8. E-mail: [email protected] ЗайнулинаМарина Сабировна — д. м. н., доцент, заместитель директора по лечебной работе НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН. Кафедра акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8. E-mail: [email protected] Гордеев Николай Александрович — д. м. н., доцент кафедры факультетской хирургии. Санкт-Петербургский медицинский государственный университет им. акад. И. П. Павлова. 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8. E-mail: [email protected] Вашукова Елена Сергеевна — аспирант кафедры генетики и селекции биолого-почвенного факультета. Санкт-Петербургский государственный университет. 1990343, Санкт-Петербург, Унверситетская наб., 7/9.
negative history of thrombotic events. According to the results of the study authors developed inclusion criteria for risk groups of venous thromboembolism in pregnancy and determined the algorithm of screening, medicamentary, and surgical prophylaxy of thromboembolic complications during pregnancy and postpartum period in this groups.
■ Key words: pregnancy; venous thromboembolism; thrombophilia; low-molecular weight heparin; dipyridamole, cavaclipping.
Shabanova Nadezda Aleksandrovna — post-graduate student,
doctor, obstetrician and gynecologist. Department of Obstetrician and
Gynecology, St. Petersburg State Medical University. Saint-Petersburg,
Lev Tolstoy str., 6/8. E-mail: [email protected]
Zainulina Marina Sabirovna — doc. med. sc., professor assistant, deputy
director. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology,
RAMS. St. Petersburg State Medical University. Saint-Petersburg, Lev
Tolstoy str., 6/8. E-mail: [email protected]
Gordeev Nikolay Aleksandrovich — professor assistant Department
of Faculty Surgery, surgen. Department of Obstetrician and Gynecology,
St. Petersburg State Medical University.
Saint-Petersburg, Lev Tolstoy str., 6/8. E-mail: [email protected] Vashukova Elena Sergeevna — Ph.D. student, department of genetics and selection. St. Petersburg State University. 199034, University Emb.,7/9, St.Petersburg, Russia.
ТРОМБО ACC
®
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА 50/100 мг
Против инфаркта и инсульта!
Тромбо АСС всем:
♦ у кого болит сердце
♦ у кого атеросклероз
♦ кто перенес инфаркт или инсульт
♦ кому за сорок
Таблетка Тромбо АСС покрыта
кишечнорасгворимой оболочкой и не повреждает слизистую желудка
Тромбо АСС имеет
специально разработанную кардиологическую дозировку
Тромбо АСС доступен каждому
LANNACHER
