CC BY
94
Am 7universum.com
UNIVERSUM:
МЕДИЦИНА И ФАРМАКОЛОГИЯ
К ВОПРОСУ О КЛИНИЧЕСКОМ ЗНАЧЕНИИ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ENOS И AGTR2 У ПАЦИЕНТОВ С ИНФАРКТОМ МИОКАРДА, СТАБИЛЬНОЙ И НЕСТАБИЛЬНОЙ ФОРМАМИ СТЕНОКАРДИИ
Поздняков Николай Олегович
аспирант кафедры клинической фармакологии Ярославского государственного медицинского университета, 150000, РФ, г. Ярославль, ул. Революционная, 5 E-mail: _ pozdnyakov. niko@yandex. ru
Мирошников Алексей Евгеньевич
канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии с курсом ИПДО Ярославского государственного медицинского университета,
150000, РФ, г. Ярославль, ул. Революционная, 5
Е-mail: miraleff@mail.ru
Поздняков Станислав Олегович
ассистент кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Ярославского государственного медицинского университета,
150000, РФ, г. Ярославль, ул. Революционная, 5
E-mail: stsniaper@yandex. ru
Поздняков Н.О., Мирошников А.Е., Поздняков С.О. К вопросу о клиническом значении полиморфизмов генов eNOS и AGTR2 у пациентов с инфарктом миокарда, стабильной и нестабильной формами стенокардии // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2016. № 1-2 (24) . URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/2953
TO THE QUESTION OF CLINICAL VALUE OF ENOS AND AGTR2 GENE POLYMORPHISMS AT PATIENTS WITH THE MYOCARDIAL INFARCTION, STABLE AND UNSTABLE FORMS OF STENOCARDIA
Nikolay Pozdnyakov
Postgraduate student of the department of clinical pharmacology
of Yaroslavl medical state university, 150000, Russia, Yaroslavl, Revolutsionnaya street, 5
Aleksei Miroshnikov
Candidate of Medical Sciences, Assistant of the department of clinical pharmacology
of Yaroslavl medical state university, 150000, Russia, Yaroslavl, Revolutsionnaya street, 5
Stanislav Pozdnyakov
Assistant of the department of nervous diseases with medical genetics and neurosurgery of Yaroslavl medical state university, 150000, Russia, Yaroslavl, Revolutsionnaya street, 5
АННОТАЦИЯ
Ишемическая болезнь сердца является одной из основных причин смертности населения. Морфологическим субстратом ИБС в большинстве случаев является атеросклероз, в основе которого могут лежать структурные полиморфизмы генов eNOS и AGTR2. Цель - изучить распространенность генов eNOS и AGTR2 у пациентов с ИБС и влияние данных генов на связь с ишемической болезнью сердца.
В исследовании приняли участие 100 пациентов в возрасте от 36 до 86 лет (63,7±11,4) с разными формами ИБС: стабильная и нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда. Определение полиморфизмов генов производилось методом ПЦР в реальном времени на анализаторе нуклеиновых кислот IQ 5 Bio-Rad. Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 10.0. В результате исследования выявлено, что достоверное отличие частоты встречаемости полиморфизма гена AGTR2 по гетерозиготной аллели между группами пациентов со стабильной стенокардией и пациентов, перенесших инфаркт миокарда; полиморфный вариант АА гена AGTR2 ассоциирован с более ранним началом ИБС по сравнению с аллелями GG и GA; мутация гена
eNOS совместно с факторами риска: курение и отягощенная кардиальная наследственность - имеет связь с более ранним дебютом ИБС.
ABSTRACT
Coronary heart disease (CHD) is a major cause of mortality. Morphological substrate of CHD in most cases is atherosclerosis, which is based on structural genes polymorphism eNOS and AGTR2. The aim of the study was to study the prevalence of eNOS and AGTR2 genes in patients with coronary artery disease and the association of these genes with coronary heart disease.
The study involved 100 patients aged 36 to 86 years (63.7 ± 11.4) with different forms of CHD: stable and unstable angina, myocardial infarction. Determination of gene polymorphisms was performed by real-time PCR analyzer of nucleic acids IQ 5 Bio-Rad. Statistical analysis was performed using Statistica 10.0. The study found that there is significant difference of the frequency of AGTR2 gene polymorphism in heterozygous alleles between groups of patients with stable angina and patients with myocardial infarction; a polymorphic variant of the gene AGTR2 AA is associated with earlier onset of coronary heart disease compared with alleles GG and GA; eNOS gene mutation in conjunction with the risk factors: smoking and cardiac burdened heredity, has a connection with the earlier onset CHD.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, полиморфизм генов, eNOS, AGTR2.
Keywords: coronary heart disease, gene polymorphism, eNOS, AGTR2.
Актуальность: ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из основных причин смертности населения во многих странах мира. Российская Федерация занимает лидирующее место в Европе по уровню смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [13]. Известно, что в большом проценте случаев к развитию ССЗ приводит артериальная гипертензия, которая занимает ведущее место среди заболеваний системы кровообращения [16], а также
гипертонические кризы [8], легочные заболевания [2]. По данным Росстата от 2014 г., ИБС стала причиной смерти для более чем 500 тыс. человек.
Течение ИБС зависит от многих обстоятельств: факторов риска,
возрастных особенностей пациентов [6], половой принадлежности [5] и психологических особенностей [14], генетических полиморфизмов, приверженности к лечению [7; 15], рациональности фармакотерапии, базирующейся на использовании данных доказательной медицины [9; 12].
Согласно современным представлениям, морфологическим субстратом ишемической болезни сердца в большинстве случаев является атеросклероз -следствие эндотелиальной дисфункции [1; 10], в основе которой могут лежать полиморфизмы генов эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), рецептора ангиотензина II 2 типа (AGTR2). Продукты кодирования данных генов являются одними из основных регуляторов тонуса сосудистой стенки. На тонус эндотелия могут влиять разные вещества, как эндогенные: ацетилхолин, норадреналин, оксид азота, так и поступающие извне, например, лекарственные вещества: сосудистые препараты, НПВС, которые могут являться причиной ухудшения течения ИБС [18], снижения эффективности терапии.
Эндотелиальная NO-синтаза вырабатывает оксид азота, который обеспечивает вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии и агрегацию тромбоцитов, оказывает антипролиферативное, антиапоптическое и антитромботическое действие [4], а также модулирует высвобождение вазоактивных медиаторов, ингибирует адгезию лейкоцитов, участвует в регуляции ремоделирования сосудистой стенки, подавляет экспрессию провоспалительных генов, адгезию и агрегацию тромбоцитов, ингибирует миграцию и пролиферацию ГМК [3].
Рецептор AT2, впервые обнаруженный в эмбриональных тканях, является частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвующей в регуляции кровообращения и сосудистого тонуса, а также обладает широким спектром функций: от участия в регуляции апоптоза до вазодилатации, с привлечением механизмов увеличения продукции оксида азота [11; 17].
Таким образом, экспрессия этих генов имеет взаимозависимые эффекты, осуществляемые через синтез оксида азота, что при их мутации может значительно изменить эффекторный ответ.
Цель - изучить распространенность генов eNOS и AGTR2 у пациентов с ИБС и влияние данных генов на связь с ишемической болезнью сердца.
Методы. В исследовании приняли участие 100 пациентов из стационаров больниц г. Ярославля, обоего пола, в возрасте от 36 до 86 лет (63,7±11,4). Пациенты, в зависимости от заболевания, были распределены на 3 подгруппы: пациенты со стабильной стенокардией, пациенты с нестабильной стенокардией и пациенты с инфарктом миокарда. Демографические данные пациентов представлены в табл. 1. Средняя продолжительность болезни в группе пациентов со стабильной стенокардией - 13,0±15,0; с нестабильной
стенокардией - 3,9±4,7; с инфарктом миокарда- 7,4±11,4.
Определение полиморфизмов генов производилось методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-Time PCR) на анализаторе нуклеиновых кислот IQ 5 Bio-Rad в генетической лаборатории НУЗ «ДКБ на ст. Ярославль ОАО «РЖД». Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 10.0. Расчет достоверности распространенности аллелей рассчитывали с помощью хи-квадрата.
Таблица 1.
Демографические данные пациентов, участвующих в исследовании
n Возраст Стабильная стенокардия Нестабильная стенокардия Инфаркт миокарда (ОИМ+ПИКС)
Мужчины 58 58,9±10,7 9 (9%) 15 (15) 34 (32%)
Женщины 42 70,5±8,4 22 (22%) 8 (8%) 12 (12%)
Всего 100 31 23 46
Результаты. Полиморфизм гена eNOS представлен в большей степени гетерозиготными мутациями в группах пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией, в то время как для гена AGTR2 характерно гомозиготное распределение аллелей во всех группах пациентов.
Частота встречаемости аллелей гена eNOS в подгруппе пациентов с инфарктом миокарда составляет GG - 63,1 %, GT - 30,4 %, TT - 6,5 %, со стабильной стенокардией GG - 45,2 %, GT - 51,6 %, TT - 3,2 %, с нестабильной стенокардией GG - 56,5 %, GT - 43,5 %, TT - 0 %.
Частота встречаемости аллелей гена AGTR2 в подгруппе пациентов с острым инфарктом миокарда составляет GG - 45,7 %, GA - 15,2 %, AA -39,1 %, со стабильной стенокардией GG - 29,1 %, GA - 41,8 %, AA - 29,1 %, с нестабильной стенокардией GG - 39,1 %, GA - 17,4 %, AA - 43,5 %.
Достоверное отличие частоты встречаемости полиморфизма гена AGTR2 выявлено по гетерозиготной аллели между группами пациентов со стабильной стенокардией и пациентов, перенесших инфаркт миокарда (р<0,05). Проведенный анализ ассоциации различных вариантов полиморфизма гена AGTR2 выявил, что наличие аллелей AA и GA достоверно связано с возрастом дебюта стенокардии, в то же время подобный анализ не выявил данной связи с полиморфизмом гена eNOS. Отмечено, что пациенты с полиморфным вариантом АА имеют более ранний дебют стенокардии (53±11,0 лет) в сравнении с пациентами, имеющими вариант GG (54±16,8 лет) или GA (60,5±11,8 лет).
По результатам данного исследования не было выявлено ассоциации гена eNOS с дебютом ИБС. Однако при увеличении выборки пациентов до 129 человек, регрессионный анализ выявил, что наличие мутации гена eNOS, курения и отягощенной кардиальной наследственности влияет на более раннее начало стенокардии (b=-0,64, b=-0,35, b=-0,69 соответственно)
Выводы:
1. Выявлено достоверное отличие частоты встречаемости полиморфизма гена AGTR2 по гетерозиготной аллели между группами пациентов со стабильной стенокардией и пациентов, перенесших инфаркт миокарда (41,8 % и 15,2 % соответственно, р<0,05).
2. Полиморфный вариант АА гена AGTR2 ассоциирован с более ранним началом ИБС по сравнению с аллелями GG и GA (GG - 54±16,8 лет, GA -60,5±11,8 лет, AA - 53±11,0 лет).
3. Мутация гена eNOS совместно с факторами риска: курение
и отягощенная кардиальная наследственность имеет связь с более ранним дебютом ИБС (p<0,05).
Список литературы:
1. Антропова О.Н., Осипова И.В., Кондаков В.Д. Эндотелиальная дисфункция как ранний маркёр атеросклероза у мужчин с профессиональным стрессом //Архивъ внутренней медицины. - 2014. - № 1. - С. 66-69.
2. Баво М., Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г. Клинико-экономический анализ ведения больных с хронической обструктивной болезнью легких // Фарматека. - 2009. - № 19. - С. 64-68.
3. Гречушников В.Б., Гречушникова Д.В. Биологическая роль оксида азота как медиатора воспаления в гастродуоденальной патологии, ассоциированной с helicobacter pylori // Лечебное дело. - 2013. - № 2. - С. 46-49.
4. Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Такоева Е.А. и др. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 4. - С. 198-204.
5. Курочкина О.Н., Спасский А.А., Хохлов А.Л. Течение инфаркта миокарда с позиций гендерных различий: результаты ретроспективного исследования // Проблемы женского здоровья. - 2012. - Т. 7, № 3. - С. 18-23.
6. Курочкина О.Н., Хохлов А.Л., Богомолов А.Н. Возрастные особенности клинического течения инфаркта миокарда // Клиническая геронтология. -2012. - № 5. - С. 26-29.
7. Курочкина О.Н., Хохлов А.Л., Копылова Д.А. и др. Медикаментозная терапия больных, перенесших инфаркт миокарда: врачебные назначения и приверженность пациентов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2012. - № 4 (44). - С. 90-93.
8. Лилеева Е.Г., Хохлов А.Л. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе // Качественная клиническая практика. - 2006. - № 1. - С. 46-50.
9. Лисенкова Л.А., Хохлов А.Л. Опыт работы клинического фармаколога в Ярославле // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2004. -№ 11. - С. 18.
10. Никитин Ю.П., Николаев К.Ю., Рагино Ю.И. и др. Эндотелиальная дисфункция, гипертония, атеросклероз. - Новосибирск: Издательство СО РАН, 2014.
11. Сизова Ж.М. Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина в оптимизации фармакотерапии артериальной гипертонии у больных, перенесших инсульт // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -
2013. -№ 9. - С. 678-681.
12. Стародубов В.И., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л. и др. Оценка медицинских технологий. Международный опыт / под редакцией академика РАМН В.И. Стародубова и кандидата экономических наук И.Н. Каграманяна. - М., 2012.
13. Сычев Д.А., Кукес В.Г. Отечественный опыт применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина: реальная возможность для российского врача // Consilium medicum. - 2013. - № 10. - С. 111-115.
14. Хохлов А.Л., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. Взаимосвязь показателей качества жизни и особенностей психологического статуса с клиническими проявлениями метаболического синдрома // Качественная клиническая практика. - 2006. -№ 2. - С. 19-23.
15. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С. и др. Культура безопасной лекарственной терапии. - Ярославль, 2011. - С. 131.
16. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Сравнительная оценка органопротективных свойств фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией // Consilium Medicum. - 2008. - Т. 10, № 11. - С. 30-35.
17. Gendron L., Payet M.D., Gallo-Payet N. The angiotensin type 2 receptor of angiotensin II and neuronal differentiation: from observations to mechanisms // Journal of Molecular Endocrinology. - 2003. - № 31. - С. 359-372.
18. Levy R., Pillai L., Burnett B. et al. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with osteoarthritis of the knee - a subset analysis // Advances in Therapy. - 2010. - Vol. 27, № 12. - С. 953-962.
References:
1. Antropova O.N., Osipova I.V., Kondakov V.D. Endotelialny dysfunction as an early marker of atherosclerosis at men with a professional stress. Arhiv vnutrennej mediciny [Archive of internal medicine]. 2014, no. 1, pp. 66-69. (In Russian).
2. Bavo M., Khokhlov A.L., Lileeva E.G. The Clinical-economic analysis of maintaining patients with a chronic obstructive pulmonary disease. Farmateka [Pharmateca]. 2009. no. 19, pp. 64-68. (In Russian).
3. Grechushnikov V.B., Grechushnikova D. V. Biological role of nitrogen oxide as inflammation mediator in the gastroduodenal pathology associated with helicobacter pylori. Lechebnoe delo [Medical business]. 2013, no. 2, pp. 46-49. (In Russian).
4. Dzugkoev S.G., Mozhaeva I.V., Takoeva E.A., Dzugkoeva F.S., Margieva O.I. Mechanisms of development of endotelialny dysfunction and prospect of correction. Fundamental'nye issledovanija [Basic researches]. 2014, no. 14, pp. 198-204. (In Russian).
5. Kurochkina O.N., Spasskij A.A., Khokhlov A.L. The course of a myocardial infarction from positions of gender distinctions: results of retrospective research. Problemy zhenskogo zdorov'ja [Problems of female health]. 2012, Vol. 7, no. 3. pp. 18-23. (In Russian).
6. Kurochkina O.N., Khokhlov A.L., Bogomolov A.N. Age features of a clinical course of a myocardial infarction. Klinicheskaja gerontologija [Clinical gerontology]. 2012, no. 5, pp. 26-29. (In Russian).
7. Kurochkina O.N., Khokhlov A.L., Kopylova D.A., Bogomolov A.N. Medicamentous therapy of the patients who had a myocardial infarction: medical appointments and commitment of patients. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta [Bulletin of the Volgograd state medical university]. 2012. no. 4 (44), pp. 90-93. (In Russian).
8. Lileeva E.G., Khokhlov A.L. Pharmacoepidemiological research of treatment and prevention of hypertensive crises at a pre-hospital stage. Kachestvennaja klinicheskaja praktika [Good clinical practice]. 2006, no. 1, pp. 46-50. (In Russian).
9. Lisenkova L.A., Khokhlov A.L. Experience of the clinical pharmacologist in Yaroslavl. Problemy standartizacii v zdravoohranenii [Standardization problems in health care]. 2004, no. 11. p. 18 (In Russian).
10. Nikitin Ju.P., Nikolaev K.Ju., Ragino Ju.I., Maljutina S.K., Zhuravskaja Je.Ja. Endotelialnaya dysfunction, hypertension, atherosclerosis. Izdatel'stvo SO RAN [Publishing house of the Siberian Branch of the Russian Academy of Science], 2014. (In Russian).
11. Sizova Zh.M. Possibilities of antagonists of receptors of angiotensin in optimization of pharmacotherapy of an arterial hypertension at the patients who had a stroke. Racional'naja Farmakoterapija v Kardiologii [Rational Pharmacotherapy in Cardiology ], 2013. No. 9. pp. 678-681. (In Russian).
12. Starodubov V.I., Kagramanjan I.N., Khokhlov A.L., Loshakov L.A., Borisenko O.V., Korobov N.V., Javorskij A.N. Assessment of medical technologies. International experience. Moscow, 2012. (In Russian).
13. Sychev D.A., Kukes V.G. Domestic experience of application of farmakogenetichesky testing for personalisation of dispensing of a varfarin: real opportunity for the Russian doctor. Consilium Medicum [Consilium Medicum]. 2013, no. 10, pp. 111-115. (In Russian).
14. Khokhlov A.L., Zhilina A.N., Bujdina T.A. Interrelation of indicators of quality of life and features of the psychological status with clinical manifestations of a metabolic syndrome. Kachestvennaja klinicheskaja praktika [Good clinical practice]. 2006, no. 2, pp. 19-23. (In Russian).
15. Khokhlov A.L., Javorskij A.N., Ignat'ev V.S., Sinicina O.A., Stepanov I.O., Voronina E.A., Mel'nikova Ju.E. Kul'tura bezopasnoj lekarstvennoj terapii [Culture of safe drug therapy]. Yaroslavl, 2011. p. 131. (In Russian).
16. Shunikova M.I., Khokhlov A.L., Sosnin A.Ju. Comparative assessment the organoprotective of properties of a fozinopril, amlodipin and metoprolol at patients with an arterial hypertension. Consilium Medicum [Consilium Medicum]. 2008, Vol. 10, no. 11, pp. 30-35. (In Russian).
17. Gendron L., Payet M.D., Gallo-Payet N. The angiotensin type 2 receptor of angiotensin II and neuronal differentiation: from observations to mechanisms. Journal of Molecular Endocrinology. 2003, no. 31, pp. 359-372.
18. Levy R., Pillai L., Burnett B., Khokhlov A., Kopenkin S., Bart B., Ermolova T., Mazurov V., Kantemirova R., Bell M., Caldron P. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with osteoarthritis of the knee -a subset analysis. Advances in Therapy. 2010, Vol. 27, no. 12. pp. 953-962.
