CC BY
225
К вопросу о безопасности ингаляционных и интраназальных глюкокортикостероидов
Н.А. Вознесенский
Ингаляционные и интраназальные (И/ИН) глюкокортикостероиды (ГКС) произвели революцию в лечении бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР), став препаратами первого выбора в базисной терапии этих заболеваний [1, 2]. Не вызывает сомнений, что они обладают гораздо более высоким терапевтическим индексом по сравнению с эквипотентны-ми дозами пероральных ГКС и намного безопаснее последних благодаря низкой системной биодоступности. Однако представление об отсутствии системных побочных эффектов (ПЭ) у И/ИН ГКС оказалось ошибочным. Широко используемые таблицы эквипо-тентных доз ингаляционных ГКС создали мнение об их практически полной взаимозаменяемости, тогда как между препаратами этого класса есть существенные различия. Прежде всего, это касается различий между более старыми (беклометазона дипропионат, буде-сонид, триамцинолона ацетонид) и относительно новыми (флутиказона пропионат, мометазона фуроат) ГКС, которые наряду с усилением лечебного действия могут приводить и к более выраженным системным ПЭ. Различиям в характеристиках И/ИН ГКС и их системной безопасности посвящена работа B.J. Lipworth и C.M. Jackson “Безопасность ингаляционных и интраназальных кортикостероидов. Уроки, необходимые в новом тысячелетии” [3], основные положения которой представлены в настоящей публикации.
Различия между представителями класса И/ИН ГКС обусловлены многими факторами, среди которых одну из первых ролей играют их фармакокине-
Николай Арнольдович Вознесенский - канд. мед. наук, зав. лабораторией неинвазивных методов диагностики НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ.
тические характеристики. Оптимальные свойства И/ИН ГКС включают:
• высокое сродство и активность в отношении ГКС-рецепторов;
• адекватную и длительную депозицию в месте терапевтического действия при минимальной депозиции в ротоглотке;
• высокую степень инактивации при первом прохождении через печень;
• быструю системную элиминацию;
• низкий уровень системного распределения в тканях;
• низкую системную биоактивность в терапевтических дозах.
Безусловно, не существует препарата, который удовлетворял бы всем этим критериям, а любое повышение терапевтического эффекта может сопровождаться усилением ПЭ. Эти критерии несколько отличаются у ингаляционных и интраназальных ГКС: медленная абсорбция высоколипо-фильных препаратов (флутиказона пропионат, мометазона фуроат) является преимуществом в легких, но не в носу, где они подвергаются быстрому мукоцилиарному клиренсу. На терапевтический индекс влияют и другие факторы: так, специфическая эстери-фикация будесонида в легочной ткани пролонгирует его действие [4].
В клинике применяются в основном следующие И/ИН ГКС: бек-лометазона дипропионат (БДП), буде-сонид, мометазона фуроат (МФ), три-амцинолона ацетонид (ТА), флутиказона пропионат (ФП).
В России эти препараты доступны под торговыми марками:
Ингаляционные ГКС: БДП - альде-цин, беклазон, беклофорте, бекотид; будесонид - бенакорт, будесонид, пульмикорт; ФП - фликсотид.
Интраназальные ГКС: БДП - альде-цин, беконазе, насобек; будесонид -бенарин, тафен назаль; МФ - назо-некс; ФП - фликсоназе.
Будесонид и ФП также входят в состав комбинированных препаратов (симбикорт и серетид).
ГКС-активность
В порядке уменьшения местной активности (по вазоконстрикторному тесту Макензи) и сродства к ГКС-ре-цепторам легких человека И/ИН ГКС располагаются следующим образом: ФП > МФ > будесонид > БДП > ТА [5]. В других тестах сравнительная активность ГКС может оказаться несколько иной: например, ФП сильнее ингибирует образование цитокинов, чем бу-десонид, но не превосходит его по воздействию на выброс эйкозаноидов [6, 7]. Кроме того, результаты исследований активности ГКС in vitro (в статических условиях) могут отличаться от клинических, где концентрация препарата изменяется. Если при инкубации ГКС-чувствительных клеток при постоянной концентрации ФП был в 6 раз активнее будесонида, то при импульсной экспозиции будесонид был активнее ФП [8].
В клинической практике на активность ГКС влияет множество факторов, поэтому в клинических исследованиях трудно продемонстрировать такую же иерархию их активности. Дозы ГКС, применяемые в клинической практике, в основном располагаются на плоской части кривой “доза-ответ”, поэтому скорее всего для больных с легкими и среднетяжелыми формами БА эффект от повышения активности препарата минимален [9]. В клинике для сравнения терапевтической эффективности ГКС более чувствителен способ обратного титрования, позволяющий установить минимальную эффективную поддерживающую дозу. В исследовании с обратным титрованием дозы была показана терапевтическая эквивалентность ФП и будесонида, вводимых через порошковые ингаляторы (ПИ) [10].
Рис. 1. Системная биодоступность различных ингаляционных ГКС (схема) [3].
Рис. 2. Системная биодоступность различных интраназальных ГКС (схема) [3].
Системная биодоступность
При ингаляции с использованием дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) лишь около 20% номинальной дозы достигает легких, а 80% оседает в ротоглотке и затем проглатывается. Абсорбированная в кишечнике часть дозы затем подвергается в печени инактивации (“эффект первого прохождения”) в различной степени: ТА - 80-90%, буде-сонид - 90%, ФП и МФ - 99% [3].
Может показаться, что системная биодоступность препаратов, которые почти полностью инактивируются печенью (ФП и МФ), в 10 раз меньше, чем будесонида, а значит, они настолько же безопаснее. Однако в легких и в полости носа также происходит абсорбция активного неизмененного препарата в системный кровоток, причем эта часть дозы не подвергается первичной инактивации [11], за исключением БДП, который метаболи-зирует в одинаковой степени в печени и в легких, образуя как активные, так и неактивные производные [12]. Схематически системная биодоступность различных ингаляционных ГКС представлена на рис. 1 (при одинаковой номинальной дозе 200 мкг и легочной депозиции 20%). Как следует из схемы, в системный кровоток суммарно попадет 56 мкг неизмененного вещества для препаратов с 90% первичной инактивацией в печени (будесонид и ТА) и 41,6 мкг - для препаратов с 99% инактивацией в печени (ФП и МФ), причем большая часть поступает из легких, а не из кишечника. Таким образом, расчетная системная биодоступность “новых” ингаляционных ГКС (ФП и МФ) окажется всего на 25% меньше, чем у будесонида и ТА.
При интраназальном введении ГКС быстрый мукоцилиарный клиренс переносит препарат из носа в ротоглотку, где значительная часть введенной дозы проглатывается. Системная биодоступность различных интраназаль-ных ГКС представлена на рис. 2 (предполагается одинаковый уровень интра-назальной депозиции - 30%). Расчеты показывают, что в системный кровоток суммарно попадет 61,4 мкг ФП или МФ, что лишь на 17% меньше, чем в случае будесонида или ТА (74 мкг).
Более высокая липофильность ин-траназального ГКС уменьшает его рас-
творимость в воде и увеличивает процент препарата, удаленного назоцили-арным клиренсом до проникновения в клетки-мишени. Таким образом, высокая липофильность может стать недостатком, снижающим эффективность интраназального ГКС, так как препарат должен раствориться и адсорбироваться клетками слизистой носа для того, чтобы связаться с рецептором.
В ряде исследований показано, что при АР менее липофильные препараты (будесонид) проявляют более высокую клиническую эффективность, чем ФП или МП [13, 14].
Влияние ингаляционного устройства
На системную биодоступность ингаляционных ГКС влияет тип и эффек-
Ґ---
АпшсферА. Пульмонология и аллергология 2*2005 51
«лммг. аЬповрІїеге-рІї. ги
ФП, МФ: Будесонид, ТА:
Большой объем Малый объем
распределения распределения
Высокая Низкая
липофильность липофильность
Рис. 3. Распределение между плазмой крови и тканями ГКС с различной липо-фильностью (схема) [3].
тивность ингаляционного устройства (ДАИ, ДАИ со спейсером, ПИ, небулай-зер). Соотношение между системной биодоступностью (т.е. вероятностью системных ПЭ) и противоастматичес-кой (противовоспалительной) эффективностью зависит от нескольких факторов. Это не только степень первичной инактивации ГКС и легочная депозиция, но и распределение частиц между крупными и мелкими дыхательными путями, а также альвеолами.
Так, легочная депозиция будесо-нида при использовании ПИ Турбуха-лер оказалась в 2 раза выше (30%), чем при использовании ДАИ (15%), тогда как в кишечник после проглатывания попало 45 и 75% номинальной дозы соответственно [15]. Если первичная инактивация проглоченной дозы составляет 90% и отсутствует в легких, то общая системная абсорбция (легкие + кишечник) номинальной дозы 1000 мкг достигнет для Турбуха-лера 345 мкг (300 + 45), а для ДАИ, -225 мкг (150 + 75). При этом соотношение между легочной и системной дозой будесонида (т.е. между лечебными и нежелательными эффектами) для Турбухалера выше, чем для ДАИ -87 и 66%.
Сочетание ДАИ со спейсером большого объема уменьшает депозицию ГКС в ротоглотке и увеличивает легочную депозицию. Повышенной системной абсорбции, вызванной поступлением большего количества препарата в легкие, может сопутствовать пропорциональное повышение проти-воастматической эффективности. Одним из примеров служит исследование с будесонидом, показавшее, что до-
бавление к ДАИ спейсера сопровождалось двукратным увеличением противоастматической эффективности [16].
Однако увеличение легочной депозиции ГКС (при использовании того или иного ингаляционного устройства или при увеличении дозы) может в большей степени увеличивать системную биодоступность, чем терапевтический эффект. Это возможно, если аэрозоль содержит большую долю слишком мелких частиц, оседающих в альвеолах, или избыток достаточно крупных частиц, оседающих в центральных бронхах. Эта часть дозы не попадает в мелкие дыхательные пути и не оказывает лечебного действия, но только всасывается в системный кровоток. Таким образом, следует стремиться не просто к увеличению легочной депозиции ГКС, но к оптимальному по размеру частиц составу аэрозоля.
Другие особенности фармакокинетики
Уровень и продолжительность воздействия ГКС, попавшего в системный кровоток, на ткани организма зависят от его распределения и выведения. Фармакокинетический профиль ГКС в большой мере определяется липо-фильностью, причем ФП и МФ гораздо более липофильны, чем будесонид и ТА.
Хотя измерения концентрации МФ в плазме после приема разовой дозы ингаляционно или интраназально выявили уровень системной биодоступности менее 1% [17], эти результаты явно не соответствуют выраженности оказываемых эффектов. Так, МФ (в виде ПИ Т\м81Иа1ег, 800 мкг/сут) у больных БА при терапии в течение 28 дней достоверно угнетал суточную секрецию кортизола на 19-25% [18].
Как и в случае ФП, при курсовом лечении ингаляционным МФ происходит его значительная кумуляция [18], что говорит о его высокой липофиль-ности. МФ, как и ФП, в основном распределяется в тканях (липидорастворимом пуле), в результате чего получается большой объем распределения (у ФП он составляет 850 л против 103 л для ТА [19, 20]).
Поэтому препараты с высокой ли-пофильностью (ФП и МФ) имеют особенно низкие концентрации в плазме,
в противоположность менее липо-фильным препаратам (будесонид или ТА), концентрации которых в плазме значительно выше. Следовательно, общее воздействие на организм вы-соколипофильных соединений значительно недооценивается, если выводы делаются лишь на основании низких концентраций препарата в плазме (рис. 3). Более того, системные ткани служат в качестве резервуара медленного высвобождения, откуда препарат медленно выделяется в кровь и оказывает свое действие на весь организм. Поэтому период полувыведения вы-соколипофильных препаратов будет более длительным: у ФП он составляет 11-14 ч, у беклометазона 17-монопропионата (17-БМП, активного метаболита БДП) - 6,5 ч, а у будесонида и ТА - 2-3 ч [19-22].
Системная биоактивность
Одним из наиболее доступных и чувствительных показателей системной биоактивности И/ИН ГКС является супрессия эндогенной секреции кортизола. Существуют два типа измерений: определение базальной секреции или динамической функции ги-поталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы (ГГНС).
Тест с высокими дозами (250 мкг) синактена (адренокортикотропный гормон, АКТГ) является нечувствительным для выявления скрытой недостаточности ГГНС, а следует использовать его низкие дозы (0,5-1 мкг).
При определении базальной секреции кортизола важно помнить, что существует нормальный циркадный ритм с наиболее высокими уровнями рано утром и наименьшими - ближе к полуночи. Но даже в пробах плазмы, полученных между 8 и 10 ч утра, уровень кортизола весьма вариабелен, что заметно снижает чувствительность метода. Кроме того, ГКС с различным периодом полувыведения оказывают наибольшее влияние на ГГНС в разные интервалы времени после их приема. Тем не менее благодаря своей простоте этот метод часто используется при проведении крупных многоцентровых испытаний.
Наиболее чувствительным методом для определения базальной функции надпочечников является суточное мониторирование уровня кортизола
Сравнение характеристик И/ИН ГКС, определяющих их системные ПЭ [3]
ГКС ГКС-активность Липофильность Объем распределения Первичная инактивация в печени Период полувыведения Системная биоактивность
БДП/17-БМП Низкая/средняя Средняя/высокая Средний Средняя Средний Средняя
Будесонид Средняя Низкая Низкий Высокая Короткий Низкая
ТА Низкая Низкая Низкий Средняя/высокая Короткий Низкая
ФП Высокая Высокая Высокий Очень высокая Длительный Высокая
МФ Высокая Высокая Средний/высокий Очень высокая Средний/длительный Высокая
в моче или плазме. Однако серийный забор проб крови для определения уровня кортизола в течение 24 ч - это чрезвычайно трудоемкая процедура, не применимая для рутинного использования. Точно так же в повседневной жизни нереально ожидать от амбулаторных больных, что они в течение 24 ч будут аккуратно собирать пробы мочи.
Методом интегральной оценки функции ГГНС, не столь обременительным для пациента, может служить определение свободного кортизола в ночной или утренней порции мочи. Этот анализ отражает пик его суточной секреции и не уступает по чувствительности суточному мониторированию уровня кортизола в моче, а также плазме крови [23, 24]. Для увеличения точности результатов можно использовать поправку на экскрецию креатини-на с мочой (отношение кортизол/креа-тинин). У здоровых добровольцев высокие дозы ТА (1600 мкг/сут) не изменили утренний уровень кортизола в плазме, но привели к достоверному уменьшению свободного кортизола в ночной порции мочи [25]. Применение ФП (500 мкг/сут, ДАИ) у больных БА вызвало достоверное угнетение ночной экскреции кортизола на 43% по сравнению с плацебо, тогда как уровень кортизола в плазме в 8 ч утра снизился лишь на 14% [26]. В другом испытании [27] ингаляционный ФП в дозе 750 мкг/сут вызвал достоверно большее снижение уровня кортизола в плазме в 8 ч утра и уровня кортизола в моче за ночь (через 24 ч после введения последней дозы) по сравнению с будесонидом в дозе 800 мкг/сут. Препараты вводили 1 раз в сутки в 8 ч утра. Эти различия, возможно, объясняются более длительным периодом полувы-ведения у ФП.
Интраназальные ГКС также способны угнетать ГГНС. У здоровых добровольцев ФП в дозе 200 мкг/сут достоверно уменьшал уровень свободного кортизола в ночной порции мочи (на 43%), а эффект ТА 220 мкг/сут был недостоверен (снижение на 23%) [28]. В другом исследовании у больных с АР интраназальное введение 220 мкг ТА, 200 мкг будесонида или 200 мкг МФ 1 раз в сутки не оказало значительного влияния на 24-часовой профиль кортизола в крови или моче [29]. Терапия интраназальным ФП (200 мкг/сут) в течение 2 нед приводила к снижению утреннего уровня кортизола в сыворотке (на 37%), суточной экскреции кортизола (на 24%), уровня остеокальцина сыворотки (на 45%) [30]. Угнетение экспрессии мРНК рецепторов ГКС в лимфоцитах периферической крови (на 33%) сохранялось даже через 1 нед после прекращения лечения, что подтверждает данные о длительном депонировании ФП в тканях с непрерывным высвобождением в кровь.
Опубликовано множество историй болезни с описанием недостаточности надпочечников, угнетения линейного роста и синдрома Кушинга у больных, получавших ингаляционные ГКС, во многих случаях - ФП. Не исключено, что некоторые пациенты особенно предрасположены к системным ПЭ даже при использовании обычных доз, в то время как другие относительно резистентны к высоким дозам [3].
Заключение
Обширный опыт клинического применения ингаляционных и интрана-зальных ГКС, превышающий 20 млрд. дней лечения, показывает их хорошую переносимость у большинства боль-
ных БА и АР. За это время ученые пришли к пониманию факторов, обусловливающих развитие системных ПЭ в результате применения И/ИН ГКС, которые существенно различаются своими фармакокинетическими и фарма-кодинамическими свойствами (таблица). В частности, недоучет особенностей фармакокинетического профиля более новых и более эффективных липофильных ГКС (большой объем распределения, кумуляция в тканях, низкие сывороточные концентрации) ведет к недооценке их способности вызывать системные ПЭ. Это важно понимать, так как в настоящее время утверждается, что уровень системной биодоступности МФ и ФП незначителен [3].
Способность ингаляционных и ин-траназальных ГКС вызывать системные побочные эффекты, существенные различия между представителями этого класса, предикторы системных ПЭ, различная чувствительность и ограничения используемых методов анализа - все это те уроки, которые фармацевтические компании, регистрационные органы, исследователи и практические врачи должны взять с собой в новое тысячелетие.
Врачи должны осознавать, что применение ингаляционных и интра-назальных ГКС связано с потенциальной возможностью системной нагрузки, поэтому всегда необходимо искать пути для минимизации поддерживающей дозы ГКС. Это и будет наиболее безопасным способом применения ингаляционных и интрана-зальных ГКС.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
\
г.
т
ж
'тнь і
®
Бенакорт
БУДЕСОНИД
гл кжокорти косте ро ид для базисной терапии бронхиальной астмы
Сальгим®
САЛЬБУТАМОЛ
е ы оокосел ект и вн ы й стимулятор
}Зг-а дрен е р гич е ски х рецепторов
Биастен®
в ысо коэф фекти В Н Э Я комбинация глюкокортикостероида и [1,-агониста
Сальтос®
ГЛУБОКИМ СОН БЕЗ ПРИСТУПОВ ЛЕГКОЕ УТРЕННЕЕ ДЫХАНИЕ РЕГУЛЯРНАЯ АКТИВНАЯ РАБОТА ПОЛНАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ С НОРМАЛЬНЫМ КАЧЕСТВОМ ЖИЗНИ,
БЕЗ ЭКСТРЕННЫХ ВЫЗОВОВ ВРАЧА ОТСУТСТВИЕ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕЧЕНИЯ
САЛЬБУТАМОЛ
селективный стимулятор рг-аиренергических рецепторов с пролонгированной бронхолитической активностью
Бенарин®
БУДЕСОНИД
глюкокортикостероид для интраназального применения
Небулайзер ВОЯЖ
КОМ ПРЕС СОР Н Ы К ДЭРО ЗОЛ ЬН ЫИ КНГАЛ ЯТОР
ПУЛЬМОМЕД
Пррнвнвдстн® лнаарегнмниыш лриплрмгпк дгпч іі.і :ні:н^-и гнрнммл Б|:-ана.ннііь.ний- н± гмы я XDF.fl
Пульмотест
ПИКФЛОУМЕТР
119071, Москва. Пей ински И проспект, дом 33, строение 3, лаж 3 Тел/факс ({№й)8&№50.
■л'мл'.риіп’атейти
