CC BY
9
УДК 615.285.7:547.497.1 ]09
ё
К ТОКСИКОЛОГИИ НЕКОТОРЫХ ДИТИОКАРБАМАТОВ 1
J1. Иванова-Чемишанска
Научно-исследовательский институт охраны труда и профессиональных заболеваний, София
Благодаря большой эффективности по отношению к вредителям растений и сравнительно невысокой токсичности, по отношению к теплокровным организмам, дитиокарбаматы широко применяются для защиты сельскохозяйственных культур. Потребность в гигиеническом нормировании и решении ряда гигиенических проблем в связи с производством и использованием дитиокарбаматов потребовала углубленного изучения воздействия этих пестицидов на организм наблюдаемых животных.
Исследованию подвергали препараты пероцин (цинеб) — 70%, манеб — 80%, Sandoz и комбинированный цинкмарганецэтиленбисдитиокарбамат манкозеб — 80%, Minoc. Действия препаратов изучали в условиях их пер-рорального, накожного и ингаляционного поступления в острых, подост-рых и хронических опытах на белых крысах.
Параметры острой пероральной токсичности препаратов высчитывали по методу Личфильда и Уилкоксона. В течение 4-месячного опыта исследовали клиническую картину интоксикации, эффект кумуляции, изменения паренхиматозных органов — печени, почек и щитовидной железы, воздействие на эмбрионы и потомство.
Токсичность при ингаляции изучали динамическим методом в хронических опытах при средних концентрациях 100—135, 50, 10 и 2 мг/м3, а токсичность при воздействии на кожу при однократном и повторном (21 пня) нанесении с исследованием эффекта сенсибилизации (J. Н. Draize, 1944, 1959).
Установленные нами средние смертельные дозы 3 препаратов при пе-роральном введении оказались больше 5 г/кг. Это позволяет отнести их к токсическим веществам со слабо выраженным действием. Однако эти данные не могут быть использованы для характеристики общей токсичности пестицидов.
Наблюдение за подопытными животными при 4,5-месячном перораль-ном введении г/ъ и Vio LD50 2 раза в неделю выявило относительно малую гибель крыс во время опыта. Коэффициент кумуляции для 3 препаратов больше 3. Величина коэффициента кумуляции позволяет отнести препараты к группе слабо кумулирующих (Л. И. Медведь и соавт.), но полученные нами результаты хронических опытов и построенная кривая кумуляции на основании смертельных исхдодов показывают возрастающий кумулятивный эффект препаратов при снижении^однократно введенной дозы в долях от LD50 (рис. 1). Это свидетельствует о большой потенциальной опасности при хроническом применении данных пестицидов, что подтверждается и результатами экспериментальных исследований.
Клиническая картина отравления при пероральном введении одинакова для всех 3 препаратов. Симптомы отравления появляются в промежутке
1 Гистологические исследования проводили д-р. Г. Димов, доц. д-р М. Златева и д-р Вл. Въелчева в лаборатории патоморфологии Института охраны труда и профзаболеваний в Софии. Электронномикроскопические исследования щитовидной железы провел д-р Д. Марков (Лаборатория регенерации Болгарской академии наук).
i/нн
А
I
I
_1
1/5
//Í0
Однократная --доза
Части
Рис. 1. Зависимость коэффициента кумуляции от однократной перо-рал ьно введенной дозы (в долях
от ¿Х>бо).
от нескольких часов до 1—3 суток в зависимости от введенной дозы. Установлены снижения тонуса и двигательной активности, болезненный внешний вид животных, отсутствие у них аппетита и уменьшение веса тела. При больших дозах появляются кровянистые выделения из глаз и носовых отверстий, парез и паралич задних конечностей.
На основании биохимических, гистологических, гистохимических, ги-стоэнзимных, изотопных и электронномикроскопических исследований было установлено действие препаратов на паренхиматозные органы.
При ингаляционом введении изменения в печени менее резко выражены, чем при пероральном и находятся в зависимости от дозы или концентрации. К наиболее важным функциональным отклонениям относятся: увеличение содержания аммиака в моче и остаточного азота в крови, снижение количества альбуминов, увеличение количества и а2-глобулина. Установлено угнетение печеночной холинэстеразы и цитохромоксидазы, снижение активности энзимов, содержащих SH-группы, снижение активности печеночной лактатдегидрогеназы (LDH3 и LDH4 за счет LDH5).
Кроме того, при увеличении доз (концентраций) препарата в печени обнаружены различные по степени органические изменения — от дистрофических до некробиотических, главным образом в интермедиарной дозе долек (Л. Иванова и соавт., 1968; Л. Иванова и В л, Вълчева; Ф. Калоянова и соавт.).
При действии больших доз и концентраций препаратов, особенно ме-неба, в некоторых местах печеночных долек обнаруживаются некротические участки. Выявлено соответствие степени выраженности гистоэнзимных и морфологических изменений при больших концентрациях (100—135 мг/м3) и дозах (7б и Vi о LD50). Меньшие дозы и концентрации пестицидов вызывают прежде всего нарушения обмена, выражением которых служат энзимные и гистоэнзимные изменения. Снижение активности энзимов окислитель-но-редукционного типа указывает на нарушение биологического окисления, главным образом окислительного дезаминирования оксидативного фосфо-рилирования и цикл Кребса. Снижена активность преимущественно SH-co-держащих энзимов. Это свидетельствует о том, что препараты, по всей вероятности, нарушают тканевое дыхание и прежде всего блокированием SH-rpynn энзимов. Данное положение находится в соответствии с взглядами большинства авторов относительно механизма действия препаратов (Thorn и Ludwig).
Установлены сосудисто-циркуляторные нарушения, в патогенезе которых, вероятно, участвует и снижение активности щелочной фосфатазы, имеющей отношение к проницаемости сосудистых и клеточных мембран.
При сравнении действия 3 препаратов следует отметить наиболее выраженный эффект действия соединений, содержащих в своей молекуле марганец.
Обнаруженные нами изменения в почках по сравнению с изменениями
в печени менее выражены. При больших дозах и концентрациях препаратов установлены сосудисто-циркуляторные нарушения, паренхиматозная дистрофия вплоть до гидропической, дегенерация эпителия канальцев с кругло-клеточной инфильтрацией. Все это характерно для сдвигов типа нефроза. При небольших дозах и концентрациях пестицидов выявлено угнетение энзимных систем окислительно-редукционного типа (SDH-, LDH-, Ge6PDH-, DPN-диафораза и др.). И здесь самыми выраженными оказываются изменения под действием препаратов, содержащих марганец (Л. Иванова и соавт., Ф. Калоянова и соавт.).
При исследовании дыхательной системы установлено, что более высокие концентрации цинеба вызывают гиперемию и инфильтрацию трахеальной и бронхиальной слизистых оболочек лимфоидными и плазматичными клетками и гистоцитарную реакцию. Те же самые концентрации манкозеба и ма-неба приводят и к появлению слабо выраженного язвенного трахеита с повышенной ферментной активностью в цитоплазме трахеальных эпителиаль-
ных клеток, большинство которых десквамировано; наблюдаются очаговые воспалительные инфильтраты, представленные главным образом лимфо-идными и плазматичными клетками. При действии манеба отмечается также язвенный трахеит. В хряще обнаруживаются дистрофические и некротические изменения, а местами откладывание солей кальция.
В легких под действием цинеба и особенно манкозеба установлены циркуляторные нарушения, сопровождающиеся очаговыми кровоизлияниями, утолщением альвеолярных перегородок вследствие инфильтрирования их лимфоидными и плазматичными клетками, перивазальные и пери-бронхиальные воспалительные инфильтраты. При действии манеба в легочной паренхиме, кроме того, обнаруживаются ателектатические и эмфизематозные участки.
При небольших концентрациях препаратов, особенно содержащих марганец, выявляются ирритативные изменения в слизистых оболочках верхних дыхательных путей и трахеи.
Следует подчеркнуть большую агрессивность препаратов при локальном действии их на органы дыхания, особенно манеба и манкозеба, содержащих марганец.
При пероральном введении цинеба, манеба и манкозеба в дозах 72 LD50 выявлено резкое снижение кумуляции в щитовидной железе I131 на 24-й час после аппликации. Сниженная кумуляция I131, хотя и менее выраженная, сохраняется в условиях повторного и многократного введения препаратов. Все 3 дитиокарбамата рано, выраженно и прочно снижают йодное накопление в щитовидной железе (JI. Иванова и соавт., 1968; JI. Ивашова; Ivanova-Chemishanska и соавт., 1967, 1968; Kaloy и соавт.).
В то же время выявлены выраженные энзимные, гистологические и элект-ронномикроскопические изменения, которые свидетельствуют о повышенной активности железы. Так, повышена активность сукциндегидрогеназы, ци-тохромоксидазы, пероксидазы и кислой фосфатазы. Увеличены дольки железы, налицо гистологические признаки выраженных гипертрофично-ги-перпластических процессов.
Обнаруживаются изменения в коллоиде и активизация мезенхимы. Электронномикроскопическое исследование ультраструктуры желез подтверждает повышение ее функционального состояния. Установлены расширение и вакуолизация эндоплазматичного ретикулума с активизацией аппарата Гольджи, изменения в количестве коллоидных капель и тонкой структуре аппикальной части тиреоидных клеток.
Совокупность пониженной йодной кумуляции при наличии признаков повышенной активности железы характерна для изменений, зависящих от действия так называемых антитиреоидных веществ. У цинеба, манеба и манкозеба выраженный антитиреоидный эффект, который обусловлен содержащейся в их структуре тиокарбамидной группой =N—С/= S/—х. При этом манеб и манкозеб вызывают более выраженный антитиреоидный эффект, что основано на наличии в их молекуле марганца, известного ингибирую-щим и струмогенным действием на щитовидную железу.
Мы определили оольшое сходство изменений в щитовидной железе под действием исследованных дитиокарбаматов и при экспериментальном введении тиреотропного гормона (ТТГ). Если учесть антитиреоидный эффект 3 исследованных препаратов, в результате чего были обнаружены блокада йодной кумуляции и изменения в строении щитовидной железы, то можно допустить, что признаки повышенной активности и гипертрофично-гипер-пластические процессы в железе являются компенсаторными реакциями организма.
Ввиду того что усиленная тиреотропная стимуляция встречается и при возникновении зоба, нельзя исключить сходства механизма возникновения случаев узловатого зоба при хроническом отравлении манебом, описанных Clayton и соавт. N
4 Гигиена и санитария № 11
97
Рис. 2. Уродства у потомства животных, затравленных дитиокар-
баматами.
Ф
При введении перорально больших доз (1/5, Vio и 7го LD50) цинеба, ма-неба и манкозеба было обнаружено их выраженное действие на плоды и потомство, мертворождаемость, пониженная жизнеспособность и ранняя смерть детенышей, внешние структурные пороки развития — микроцефалия, анэнцефалия, врожденное расщепление верхней губы и небной щели. Часто встречалось (рис. 2) уменьшение длины и искривление хвоста (Ка-loyanova и соавт., 1967).
Выводы
1. По среднесмертельным дозам цинеб, манеб и манкозеб могут быть отнесены к техническим веществам со слабым действием. -
2. Коэффициент кумуляции для 3 препаратов больше 3, что говорит об их слабом кумулятивном действии.
3. Цинеб, манеб и манкозеб при пероральном и ингаляционном введении действуют на функцию печени почек и щитовидной железы.
4. Ингаляция препаратов вызывает изменения в дыхательных органах — катаральные трахеиты (при манебе) до некротичного характера, бронхиты и изменения в легких — перивазальные, перибронхиальные и интерстициальные воспалительные инфильтраты, ателектатические и эмфизематозные участки.
5. Препараты обладают эмбриотоксическим и тератогенным действием.
*
литература
# # §
Иванова Л., Димов Г., М о ш е в а Н. Хигиена и здравеопазване, 1968, т. 11, № 5. — Иванова Л., Димов Г., М е ш е в а Н. и др. Там же, № 6. — Иванова Л. Летописи на хигиенно-епидемиологичните институти. МНЗ, 1969, в. 9. — Иванова Л., В ъ л ч е в а Вл. Там же, в. 14. — Калоянова Ф., И в а н о -в а Л., Мошева Н. В кн.: Сборник трудове на НИОТПЗ, 1968, 18. — Медведь Л. И., Каган Ю. С., С п ы н у Е. И. Пестициды и проблемы здравоохранения, 1967. — D г a i z е J. Н., J. Pharmacol, exp. Ther., 1944, v. 82, p. 377. — D г а -i ze J. H., Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics. Austin. Texas, 1959, p. 50. — I vano-va L., Sheytanov M., Mocheva - I zmiro-
Acad. bulg. Sei., 1967, т. 20, с. 1011. — I v a n о v a L., Ibid., 1968, •Kaloyanova F., Ivanova L., Alexiev В., Ibid., 1967, -Kaloy anova F., Ivanova-Chemichanska L., Mocheva - I z m i г о v a N. et al. Works of the Scientific Research Institute of Labour Protection and Occupational Diseases, 1968, v. 17, p. 42. — Lichfield J., W i I с о x о n F., J. Pharmacol, exp. Ther., 1949, v. 96, p. 99. — Thorn G. D., Ludwig R. A., The Dithiocarbamates and Related Compounds. New York, 1962.
Поступила 22/XII 1970 r.
v a N., C. R. т. 21, c. 965. -т. 20, c. 1109.
é
*
