CC BY
81
К патогенезу ренальной остеодистрофии
X. И. Исмайлов, Ч. М. Ахмедова
Медицинский центр "MedService", г. Баку
Почки играют важную роль в поддержании гомеостаза кальция (Са) и фосфора (Р). Потребление Са с пищей составляет в среднем 1000 мг/сут. из которых в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) абсорбируется 200-400 мг. Поскольку элиминация Са из организма осуществляется главным образом с мочой, у взрослого человека без дефицита Са не менее 200мг элемента должно экскретироваться почками.
В сыворотке Са представлен тремя фракциями: 40% от общего количества связано с белком, 10% - с цитратом, бикарбонатом и фосфатом, а 50% приходится на свободную фракцию, обладающую наибольшей биологической активностью. 95-97,5% профильтрованного количества реабсорбируется преимущественно в проксимальных канальцах (70%) и восходящем колене петли Генле (20%).
Ежесуточно 60% из 800-1500 мг потребляемого фосфора абсорбируется в кишечнике и такое же количество должно экскретироваться почками. Только небольшая часть фосфора сыворотки связана с белком, и практически он почти полностью фильтруется в клубочках и на 80% реабсорбируется в проксимальных канальцах. 10% всасывается в дистальных канальцах и только 10% профильтрованного количества экскретируется с мочой.(1). Реабсорбция фосфата носит насыщаемый характер, пока не исчерпывается мощность транспортной системы, но уменьшается при повышении его уровня в сыворотке. Первое соответствует максимальной реабсорбции фосфата (ТтР). Излишек профильтрованного фосфата экскретируется с мочой, а при значениях ниже порогового выделение фосфата снижается. Отношение ТтР/Кф используется в качестве показателя активности тубулярной реабсорбции фосфата (20).
Основными депо фосфата в организме, как и кальция, является скелет и только 10% находится в мягких тканях (1).
В норме основными регуляторами фосфор-но-кальциевого обмена являются паратгормон (ПТГ), кальцитонин (КТ) и витамин D.
Влияя на почки, скелет и всасывание Са в кишечнике, ПТГ обеспечивает постоянство концентрации ионизированного Са во внеклеточной жидкости (ВКЖ) (29).
В противоположность ПТГ кальцитонин снижает концентрацию Са в сыворотке и ВЖК, предотвращая гиперкальциемию, уменьшает количество и активность остеокластов костной ткани
и ингибирует остеоцидный остеолиз, индуцируемый ПТГ.
Активный метаболит витамина Dз, синтезируемый в проксимальных извитых канальцах почек (1,25(ОН^з), увеличивает абсорбцию Са в кишечнике и его мобилизацию из костной ткани, т.е. предупреждает гипокальциемию, при достаточной выраженности которой наблюдается тетания, и обеспечивает минерализацию скелета.
При хронической почечной недостаточности (ХПН) нарушаются все звенья регуляции фос-форно-кальциевого обмена. Уже на ранних стадиях ХПН уменьшается фильтрационный заряд фосфата, однако благодаря увеличению продукции ПТГ снижается ТтР, и отчетливая гипер-фосфатемия развивается только при падении клубочковой фильтрации менее 20-25 мл/мин, когда высокий уровень ПТГ в сыворотке не способен обеспечить достаточное выведение фосфата (17).
Гиперфосфатемия реципрокно снижает в крови концентрацию ионизированного Са, и совместный эффект гиперфосфатемии и гипо-кальциемии стимулирует секрецию ПТГ. Гиперсекреция ПТГ при уремии реализируется двумя путями: усилением продукции гормона отдельными клетками, подвергшимися гипертрофии, и увеличением на 20-50% числа секретирующих клеток (гиперплазия).
В каждой отдельной клетке паращитовидной железы (ПЩЖ) 3 фактора ответственны за гиперсекрецию ПТГ: низкий уровень кальцитриола, который стимулирует транскрипцию препро-ПТГ, низкий уровень Са и высокое содержание фосфата в сыворотке. Оба последних фактора индуцируют экспрессию генов ПТГ. Снижение кальцитриола уменьшает также число специфических кальцитриоловых рецепторов, активация которых предупреждает гиперплазию ПЖЩ.
Центральным звеном гомеостатической регуляции Са являются ПЖЩ, продуцирующие ПТГ, но и Са регулирует функцию ПЖЩ, воздействуя через Са-чувствительные рецепторы, принадлежащие семейству О-протеинсвязанных рецепторов, по распространенному принципу обратной связи: гиперкальциемия подавляет синтез ПТГ, а гипокальциемия, наоборот, способствует секреции гормона (2). Гиперплазированные клетки ПЖЩ менее чувствительны к ингибирую-щему влиянию Са на секрецию ПТГ, вследствие чего для полумаксимальной ингибиции секреции ПТГ у больных уремией требуется более высокий
Таблица 1.
Степень ВГПТ Концентрация ИПТГ
Начальные проявления 65-200 пг/мл
Умеренный 200-600 пг/мл
Выраженный 600-1200 пг/мл
Тяжелый >1200 пг/мл
Norrls К. Nephrol, exchange, 1996, v.6, p.5-11
уровень Ca в сыворотке, чем у здоровых, что демонстрирует важность Ca-чувствительных рецепторов в контроле клеточной пролиферации ПЩЖ (29).
В свою очередь, дефицит кальцитриола развивается не только из-за недостаточной его продукции клетками проксимальных канальцев сморщенных почек, но и вследствие снижения под влиянием гиперфосфатемии активности 1-гидроксилазы, конверсирующей 25(OH)D3 в 1,25(OH)D3 (23).
Под влиянием секретируемого в избытке ПТГ в костях образуются полости резорбции, выполненные неорганизованным остеоидом, количество которого увеличивается по мере снижения клубочковой фильтрации (Кф) до 40 мл/мин и менее. Увеличение числа осетокластов наблюдается даже при незначительном снижении Кф (<70 мл/мин) на фоне весьма умеренного повышения ПТГ сыворотки, хотя в целом поверхность остеокластической резорбции тесно коррелирует с уровнем ПТГ в сыворотке. ПТГ, как и 1,25(OH)2D3, активируют остеокласты, резорби-рующие кость поверхностно (пятнистая резорбция) или в глубине костной ткани (лакунарная резорбция). Резорбтивные полости заполняются остеобластами, однако синтезируемый ими коллаген располагается не параллельно поверхности трабекул, а повторяет очертание полости (эндостальный фиброз). Нарушается ламелляр-ная структура матрикса кости, что в конечном итоге приводит к образованию неупорядоченной кости (woven bone) и неупорядоченного остеоида (woven osteoid) (4).
Последний может избыточно минерализоваться и в отсутствие метаболитов витамина D3,
что объясняет парадоксальный факт обнаружения у больных с выраженной ренальной остео-дистрофией нормального содержания общего кальция тела (25).
Степень гиперплазии ПЖЩ не только обуславливает методы (хирургические, лекарственные) коррекции у больных уремией вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), но и предопределяет механизмы туморогенеза, который является прямым показанием к хирургическому вмешательству (25).
Клинический опыт свидельствует, что при увеличении диаметра ПЩЖ более 0,5 см возможности лекарственного подавления активности ПЩЖ ограничены.
Умеренный и выраженный ВГПТ являются метаболически активным вариантом (I тип) ренальной остеодистрофии (РОД). Катаболический вариант РОД (II тип) представлен остеомаляцией и адинамическим заболеванием скелета. Смешанная форма РОД (III тип) является сочетанием гиперпаратиреоза и остеомаляции.
Максимальной выраженности ВГПТ достигает у больных, длительно находящихся на гемодиализе (ГД), в то время, как первые признаки остеомаляции появляются уже на ранних стадиях ХПН и достигают клинической выраженности при прогредиентном ее течении. Основным проявлением остеомаляции служит задержка минерализации остеоида.
Во время гемодиализа дополнительное неблагоприятное влияние на скелет оказывает аккумуляция в организме больных алюминия. Последний попадает в организм при приеме содержащих алюминий препаратов, назначаемых больным для контроля гиперфосфатемии, некоторых парентерально применяемых растворов. Также использование для приготовления диализирую-щего раствора неочищенной от алюминия воды является основной причиной алюминиевой интоксикации у больных на ГД. Усиливают всасывание алюминия соединения цитрата путем повышения растворимости AI и парацеллюлярного пути абсорбции (6).
Таблица 2. Дифференциальная диагностика различных форм уремической остеодистрофии
ПРИЗНАКИ Уремическая остеодистрофия
Гиперпаратиреоз Апластическая ОД Алюминиевая ОД
ПТГ крови резко повышен нормален повышен, нормален
ЩФ крови повышена нормальна нормальна
ОСТЕОКАПЬЦИН КРОВИ повышен нормален нормален
Алюминий крови нормален нормален повышен
ДФА(дефероксамин) тест отрицательный отрицательный положительный
БИОПСИЯ: фиброзный остеид остеомаляция остеомаляция
оезообиия оЬмен площадь минерализации синтез остеоида депозиты АЛ усилена снижена снижена
ускорен замедлен не изменен
увеличена резко снижена снижена
ускорен резко снижен снижен
не выявляются не выявляются выражены
А.Ю.Николаев, Ю.С.Милованов "Лечение почечной недостаточности" "Эндокринные осложнения на ГД", с.271
Рис. Патогенез вторичного гиперпаратиреоза и ренальной остеодистрофии при хронической
почечной недостаточности
Гистологически у больных с поражением скелета вследствие интоксикации А1 отложения последнего обнаруживаются вдоль уменьшенного в размерах фронта минерализации остео-ида, препятствуя отложению солей кальция в ос-теоид. Костная ткань выглядит неактивной, что свидельствует о резком замедлении процессов ремоделирования (22).
Основными клиническими симптомами РОД являются боль в костях и мышечная слабость. При преобладании остеомаляции недостаточное обызвествление большой массы остеоида ведет к размягчению костей, развитию деформаций и патологических переломов. У лиц молодого возраста при остеомаляции замедляется рост, развиваются кифоз, кифоскалиоз, деформация костей таза и конечностей. У взрослых деформации костей встречаются реже, но более выражен болевой синдром.
При рентгенологическом исследовании у детей и подростков отмечается расширение метаэпифизарной зоны провизорной кальцифи-кации, наиболее заметное в области интенсивного роста. Типичными для остеомаляции являются зоны Лоозера - симметричные участки просветления кости, локализующиеся в местах максимальной механической нагрузки - в лонных и седалищных костях и т.д.
Наиболее ранним рентгенологическим признаком ренального гиперпаратиреоза считают субпериостальные эрозии, развивающиеся на лучевой стороне средней фаланги II и III пальцев правой руки.
При остеосклерозе первоначально отмечается утолщение отдельных трабекул, но в дальнейшем границы отдельных трабекул сливаются, образуя рентгенологически плотную однородную поверхность. В позвоночнике уплотненные
участки верхней и нижней поверхностей каждого позвонка, чередующиеся с разреженными участками в телах позвонков, создают своеобразную картину "полосатого" позвоночного столба.
При вторичном гиперпаратиреозе чаще, чем при остеомаляции, наблюдаются отложения фос-форно-кислых солей Са в мягких тканях, в различных органах, стенках сосудов. Предрасполагают к выпадению солей увеличение содержания фосфора, когда произведение концентраций Са х Р в сыворотке крови превышает 70, а также гипермагне-зиемия, алкалоз, развивающиеся во время ГД, локальное повреждение тканей (14).
В периферических сосудах кальцификаты обнаруживаются преимущественно в медиальной оболочке в отличие от атеросклеротических изменений, локализующихся в интиме. Отложение фосфорно-кальциевых солей в коже вызывают сильнейший зуд, который исчезает только после паратиреоидектомии. Депозиты солей Са в конъюнктиве и роговице на фоне сопутствующего воспаления обуславливают появление "красных глаз". Отложение солей Са около суставов может вызывать ограничение их подвижности. Чаще всего кальциевые депозиты обнаруживаются вокруг суставов фаланг, предплечья, в области лопаток, локте. Помимо фосфорно-кис-лых солей Са, в околосуставных тканях могут откладываться кристаллы мочевой кислоты (вторичная подагра) и пирофосфата Са (псевдоподагра), что сочетается с хондрокальцинозом.
Надежным диагностическим критерием ВГПТ является повышение в сыворотке концентрации ПТГ, интактной его молекулы (иПТГ), в то время как определение СООН-терминального фрагмента не имеет большого значения, поскольку его клиренс у больных с нарушенной функцией почек снижается. Об усилении метаболизма костной ткани свидетельствует повышение в сыворотке активности щелочной фосфатазы (ЩФ). При оценке уровня общей ЩФ необходимо учитывать патологию других органов (печень, кишечник), которые также являются местом ее образования. В последнее время появилась возможность определять содержание в плазме костного изоэнзима ЩФ, вырабатываемого только в костной ткани. На сегодняшний день костный изоэнзим ЩФ является лучшим маркером косте-образования у пациентов с ХПН или после пересадки почки.
Биопсия кости является "золотым стандартом" при определении типа почечной остеодист-рофии. При гиперпаратиреозе образование и разрушение кости ускорены. Как следствие, увеличено число остеобластов и остеокластов. Другая характерная черта - усиленный фиброз костного мозга, увеличение количества неминерализованного остеоида (16).
Предупреждение и лечение различных
форм поражения скелета при уремии остается далеко не решенной проблемой.
Уже на ранних стадиях ХПН (СКФ от 65 до 55 мл/мин), несмотря на нормальное содержание общего Са и 1,25 (ОН^з в крови, уровень ионизированного Са снижен, что стимулирует секрецию ПТГ, усугубляемую гиперфосфатемией. Поэтому контроль гиперфосфатемии в этих условиях не только тормозит секрецию ПТГ, но рецип-рокно увеличивает Са сыворотки за счет улучшения его всасывания в желудочно-кишечном тракте.
Помимо ограничения поступления фосфата с пищей (надо отметить, что диета является важным условием в коррекции гиперфосфатемии), больным, как правило, назначают различные препараты, связывающие фосфаты в кишечнике, препятствуя их абсорбции. К таким веществам относятся: соли алюминия, соли кальция (алги-нат, ацетат, карбонат, цитрат), карбонат и гидроокись магния, а также Севеламер (Rena-Gel) - новый препарат для связывания фосфата, который не содержит кальция и алюминия. Представляет собой катионный полимер, связывающий фосфор в кишечнике за счет ионного обмена и гидрогенного связывания (26, 5). Гленн Чертов и его рабочая группа в рандомизированных исследованиях отмечают, что Севеламер уменьшает прогрессию кальциноза коронарных артерий и аорты у больных на программном ГД.
Понятно, что применение солей A1 из-за возможного их накопления в организме больных нежелательно. Са цитрат способен усиливать абсорбцию A1 в ЖКТ, прием солей магния нередко осложняется диареей и гипермагнезие-мией, угнетающей минерализацию остеоида. Таким образом, для коррекции гиперфосфате-мии чаще всего используются карбонат и ацетат Са (10).
В 1 г ацетата Са содержится 0,25 г элементарного Са, а в 1г карбоната Са - 0,4 г ионизированного Са, однако в силу лучшей растворимости ацетата содержание фосфата сыворотки на одинаковую величину вызывают 1,5 г ацетата и 3,5 г карбоната Са, что позволяет потреблять заметно меньше Са ацетата без ущерба для окончательного результата. Это в свою очередь существенно уменьшает частоту гиперкальци-мии, которая встречается у 61,5% больных на фоне приема Са карбоната и только у 15,1% пациентов, получающих Са ацетат (9).
Больным, находящимся на ГД, обычно рекомендуют повышенное потребление белка (1,351,5 г/кг/сут). Даже если в кишечнике всасывается только 50-55% потребляемого с продуктами фосфата, то ежедневно необходимо элиминировать 450-600мг этого элемента. В ходе ГД обычно выводится 800 мг фосфата, что за неделю составляет 2,5 г. Увеличение времени диали-
за дает достоверное,но ограниченное преимущество. Обычно уровень фосфата быстро снижается во время диализа, и концентрационный градиент падает, задерживая удаление фосфата. Практически невозможно снизить потребление фосфора менее, чем 800 мг/сут или 5,6 г/нед. С учетом этих цифр вполне понятной становится необходимость использования фосфор-связывающих веществ. фосфор-связывающие препараты способны абсорбировать не более 50% потребленного фосфора. Таким образом, ни одна из заместительных процедур фактически не обеспечивает должной элиминации фосфата. При стандартной белковой нагрузке и содержании Са в диализирующем растворе от 1,625 до 1,7 ммол/л фосфор-связывающие препараты показаны всем больным, находящимся на 3-разовом диализе или коротком 6-разовом диализе, в средней дозе 9-10 г/сут.
Если назначением препаратов Са и контролем гиперфосфатемии не удается достичь нормализации фосфорно-кальциевого обмена, уместно добавление к терапии 1,25(ОН^з. Воизбе-жание перегрузки кальцием рекомендовано применение низкокальциевого диализата (1,25 ммол/л). Такая сочетанная терапия, по данным Р^огпег и соавт. (1986), улучшает состояние скелета.
У больных на ГД с умеренно выраженным ВГПТ используют более высокие дозы 1,25(ОН^з - кальцитриола (0,5-1 мкг/сут.), подавляющие секрецию ПТГ, повышающие абсорбцию Са в кишечнике, восстанавливающие мышечную силу. Лечение обычно длится не менее 4-6 месяцев.
Вместо монотонного ежедневного приема препарата практикуют его пероральные пульсы (4 мкг дважды в неделю). Такой подход обеспечивает равноценную с ежедневным приемом супрессии продукции ПТГ. Внутривенное введение препарата (0,5-4 мкг 3 раза в нед) не влияет на всасывание Са в кишечнике, уменьшая тем самым эпизоды гиперкальциемии, а создаваемый высокий уровень препарата в крови вызывает более выраженное подавление (на 70%) секреции ПТГ (3, 8, 12, 16, 27).
Попытка лечения больных даже с тяжелыми формами ВГПТ должна проводиться максимально возможными дозами кальцитриола с тщательным контролем содержания в сыворотке Са, Р и, особенно, произведения Са х Р, которое не должно превышать 70 из-за опасности усиления метастатической кальцификации (7).
В настоящее время разработаны аналоги кальцитриола, сохраняющие способность к угнетению секреции ПТГ, в то же время обладающие менее выраженным гиперкальциемическим воздействием, поскольку слабо повышают всасывание Са в кишечнике (21, 25, 4).
Витамин D назначается больным с концент-
рацией в плазме 25(ОН^з более 20 пмоль/л, но менее 50 пмоль/л. Снижение концентрации 25(ОН^з менее 50 пмоль/л выявляется у 60% больных с ХПН, и у больных с его концентрацией в крови около 20 пмоль/л возникает остеомаляция (2). 19-пог-1,25(ОН^з (репкаЫЮ Zemplаr) - в настоящее время этот препарат доступен в США во внутривенной форме. Обячная доза в 34 раза превосходит дозы кальцитриола (3:1).
Другой аналог прекурсор витамина D2 (dokserkalsiferol, Нек1"ога1) - также эффективно подавляет скрецию ПТГ у ГД больных (19).
Кальцимиметики - препараты, напрямую воздействующие на кальциевые рецепторы клеток ПЩЖ и ингибирующие секрецию ПТГ, в настоящее время проходят апробацию. К таким препаратам относятся: 13-568, NPSR-467, цинакальцет и др. (29).
При неэффективности внутривенной терапии кальцитриолом весьма вероятно выраженное увеличение паращитовидных желез, когда секреция ПТГ остается неподавляемой, приходится прибегать к паратиреоидектомии. Абсолютными показаниями к паратиреоидектомии являются неуспех терапии, кожные некрозы из-за кальцификации мелких сосудов кожи, нестерпимый кожный зуд. Для подавления гиперсекреции ПТГ иногда бывает достаточным введение под УЗ-контролем этанола или других склерозирующих веществ в ткань железы (15, 11).
В настоящее время обычно прибегают к тотальной паратиреоидектомии, подсаживая удаленную железу или ее часть на предплечье или в m.sternocleidomastoideus, однако частота ре-цедивов ВГПТ и в этом случае остается достаточно высокой (13, 18, 24).
Резюмируя вышеизложенное, надо отметить, что ВГПТ является причиной повышенной смертности у больных с ХПН. ПТГ, являясь уремическим токсином, вызывает ряд осложнений, включая почечную остеодистрофию, изменения в структуре и функциях сердца, приводит к высокой летальности от сердечно-сосудистой патологии. ВГПТ также может явиться причиной ЭПО-резис-тентной анемии и изменений иммунного статуса. Традиционные методы лечения, включая диету с низким содержанием фосфора, введение витамина D и его аналогов, а также тотальную паратиреоидектомию, не дают желаемого эффекта в подавлении секреции ПТГ и нормализации С х Р (30). Однако, мониторирование фос-фатемии у больных даже с незначительным снижением СКф нормализует фосфорно-кальцие-вый обмен и предупреждает развитие вторичного гиперпаратиреоза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ермоленко В.М. Фосфорно-кальциевый обмен и почки. - Нефрология-руководство для врачей под редакцией Тареевой И.Е., 1992; 2. Волгина Г.В. - Нефрология и диализ, 2004, №2, с.116-124;
3. Andress D.,Norris K., Coburu G. - N.Engl.J.Med., 1988, v.303, p.153-156; 4. Andress D., Norris K., Coburn G. et al. - N.Engl.J.Med., 1989, v.321, p.274-279; 5. Bleyer A.J. et al. - Am J Kidney Dis, 1999, v.33, p.694-701; 6. Barato G., D'Haese P., Pires C. et al. - Nephrol. Dial. Transpl., 1996, v.46, p.1124-1132; 7. Canella G., Bonucci E., Rolla D. et al. - Kidney int., 1988, v.34, p.368-375; 8. Dusso A., Lorez-Hilker S., Rapp N., Statopolsky E. - Kidney int., 1988, v.34, p.368-375; 9. Emment M., Sirmon M.D., Kirkpatrick W.G. et al. - Am J.Kidney Dis, 1991, v.17, p.544-550; 10. Fornier P., Moriniere Ph., Sebert G. et al. - Kidney int., 1986, v.29, p.114-119; 11. Fumihiko Koiwa, Takeshi Hasegawa, Ichiro Kojima, Terukumi ideura. -Nephrol.Dialys.Transplant., 2003, v.18, p.53-57; 12. Gallieni M., Broncaccio D., Padovese P. et al. - Kidney int., 1992, v.42, p.1191-1198; 13. Hamrl H., Steinmuller T., Stabell U. et al. - Miner. Elektroliyte Metal, 1991, v.17, p.250-260; 14. Janigan D.T. et al. -Am J Kidney Dis., 2000, v.35, p.588-97; 15. Kakuta T. et al. - Am J Kidney Dis., 1999 v.33, p.1091-1099; 16. Koskimies O., Ala-Houhala M. - Clin. Nephrol., 1996, v.46, p.71-72; 17. Lach F., Jordi B. - The kidney. Philadelphia, 2000, 2103 p.; 18. Lien D., Hirschowitz Sh., Skinner K., Zuckerbraun L. - Acta Cytol., 1998, v.42, p.1195-1198; 19. Martin K.S., Gonzales E.A., Gellus M. et al. - J Am soc Nephrol., 1998, p.1427-1432; 20. Miyamoto K., Tatsumi S., Segewa H. et al. -Nephrol. Dial. Transpl., 1999, v.14, p.73-75; 21. Norris K. -Nephrol.exchange, 1996, v.14, p.73-75; 22. Parry R., Plowman D.,
Delves H. et al. - Nephrol.Dial.Transpl., 1998, v.60, p.349-353; 23. Riegel W., Horl W., Heinland A. - Klin. Wsch., 1986, v.64, p.1291; 24. Rothmund M., Wagner P., Schark C. - World. Surq, 1991, v.15, p.745-750; 25. Schafer K., Umlaut E., Herrath D. - Am.J.Kidney Dis., 1992, v.9, p.460-464; 26. Statopolsky E.A., Burke S.K., Dillon M.A. - Kidney int., 1999, v.55, p.299-307; 27. Slatopolsky E., Weerts C., Thielan G. et al. - J Clin.invest., 1984, v.74, p.2136-2143; 28. Tominaga Y. - Nephrol. Dial. Transplant., 1999, v.14, p.63-65; 29. Tilman B. -Nephrol. Dialys. Transp., 2004, v.19, p.20-25; 30. Walter H. - Nephrol. Dial. Transplant., v.19, p.3-6.
SUMMARY
Concerning pathogenesis of renal osteodystrophy H.Ismailov, Ch.Ahmedova
The review contained basic information demonstrated main metabolic mechanisms of renal osteodystrophy pathogenesis and its diagnostics. Besides the authors discussed possibility of usage several drugs for therapy of renal osteodystrophy and its complications.
Поступила 05.05.2004
