Научная статья на тему 'К механизму гематотоксического действия Паклитаксела (Митотакса)'

К механизму гематотоксического действия Паклитаксела (Митотакса) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
229
31
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Чурин А. А., Федорова Е. П., Колотова О. В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «К механизму гематотоксического действия Паклитаксела (Митотакса)»

(ОКЛ) у пациентов, леченных по схеме CAF. уменьшилось почти в 2 раза уже после 1-го курса химиотерапии. В дальнейшем наблюдалось прогрессирующее уменьшение ОКЛ после каждого курса химиотерапии, с максимальным падением (в 3 раза) на момент окончания 3-го курса специального лечения. Использование таксотера в сочетании с адриамицином приводило к достоверному снижению ОКЛ только на два срока исследования (после 1-го и 2-го курсов химиотерапии). При введении преднизолона было выявлено преходящее повышение числа нейтрофилов в периферической крови, что свидетельствует о наличии типичной реакции на гормональный препарат. Результаты проведенных проб перед 2-м и 3-м курсами химиотерапии по схеме CAF существенно не отличались от реакции на введение преднизолона до начала лечения. Однако величина максимального выброса нейтрофилов прогрессивно снижалась, достигая минимума перед 3-м курсом химиотерапии.

Совершенно другая картина имела место при использовании таксотера и адриамицина - наблюдалось не только достоверное увеличение

выброса нейтрофилов почти на все часы пробы, но и возрастание величины их максимального выброса на все сроки исследования. Ослабление реакции на преднизолон в случае использования режима CAF может быть обусловлено повреждением эндотелия синусов костного мозга циклофосфаном, а также связано с уменьшением числа нейтрофилов в результате более длительного воздействия цитостатиков. Значительное улучшение показателей гормональной пробы при лечении больных с использованием комбинации таксотер/адриамицин, по-видимому, связано с отсутствием вышеперечисленных отрицательных моментов, а также с наличием непосредственного активирующего воздействия на элементы системы мононуклеарных фагоцитов антрациклиновых антибиотиков (адри-амицин), что приводит к усилению процессов дифференцировки и возрастанию продукции зрелых нейтрофильных гранулоцитов.

Выводы. Комбинация таксотера с адриа-мицином, наряду с выраженным противоопухолевым эффектом, характеризуется щадящим воздействием на костномозговые резервы гра-нулоцитарного ростка.

К МЕХАНИЗМУ ГЕМАТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА (МИТОТАКСА)

А.А. Чурин, Е.П.Федорова, О.В. Колотова

ГУ «НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН», г. Томск

Актуальность. Изучаемый в работе препарат Паклитаксел (Митотакс, Dr. Reddy’s Laboratories, Индия) относится к группе таксанов - противоопухолевых агентов природного происхождения прямого действия на цитоплазматические мишени (микротрубочки). Таксаны, нарушая динамическое равновесие между основными ингредиентами микротубулярного аппарата, препятствуют делению клеток. Таксаны являются фазоспецифическими (митоген-ными) цитостатиками, действующими на клетки опухоли в G2/M фазе клеточного цикла. В клинической практике таксаны применяются в режиме монотерапии или в комбинации с цисплатином (при раке яичников и немелкоклеточном раке

легких) или с доксорубицином (при раке молочной железы). Наиболее важными побочными проявлениями химиотерапии таксанами являются миелотоксичность (развитие нейропении, тромбоцитопении и анемии), нейротоксичность, кардиотоксичность, гиперчувствительность к препарату.

Цель работы. Изучить ранние и отдаленные реакции кроветворных и лимфоидных органов экспериментальных животных на введение Митотакса и оценить механизм его гематоток-сического действия.

Материал и методы. Эксперименты проведены на 59 белых беспородных крысах и 44 мышах линии СВА/CaLac (питомник НИИ

фармакологии ТНЦ СО РАМН). Митотакс вводили однократно в МПД: крысам внутривенно в дозе 4,6 мг/кг, мышам внутрибрюшинно в дозе 40,0 мг/кг. Контрольным животным вводили физиологический раствор. У крыс и мышей в ранние сроки (через 6, 24, 48 ч и на 5-е, 14-е сут после введения препарата) и у крыс в поздние сроки (на 90-х сут) в периферической крови определяли показатели форменных элементов на гематологическом анализаторе Abacus («Diatron», Австрия). После эвтаназии у животных определяли показатели костного мозга, тимуса и селезёнки (общее количество клеток и цитограмму). Цитологические препараты окрашивали азур II-эозином по Нохту. Для исследования цитогенетических особенностей действия препарата у мышей изучали состояние хромосом метафазных пластинок клеток костного мозга (% поврежденных метафаз. аберраций хромосом, полиплоидных клеток). Для анализа хромосомных повреждений в клетках костного мозга отбирали неразрушенные клетки (по 50-100 метафаз) округлой формы с хорошим разбросом хромосом, без наложений, с модульным числом (40). В периферической крови определяли содержание эритроцитов с микроядрами (%о), анализируя 5-6 тыс. клеток. Результаты обрабатывали с использованием критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты. Через 6 ч после введения ми-тотакса у крыс и мышей наблюдалось увеличение числа митозов клеток гранулоцитарного и эритроидного ростков кроветворения в костном мозге, в тимусе - митозов лимфоцитов и процента клеток с признаками апоптоза. Препарат приводил к развитию гипоплазии костного мозга за счет снижения содержания незрелых и зрелых гранулоцитов, эритронормобластов и лимфоцитов как у крыс, так и у мышей. В периферической крови отмечено развитие умеренной панцитопении: гипопластической анемии (снижение гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов), нейтропении, лимфоцитопе-нии, тромбоцитопении. При исследовании лим-

фоидных органов у животных опытных групп наблюдалось снижение массы тимуса и селезенки максимально на 5-е сут. В тимусе и селезенке отмечалось снижение числа лимфоцитов. В поздние сроки исследования (90-е сут) у крыс отмечается ускоренная возрастная инволюция тимуса, снижение содержания лимфоцитов в периферической крови и в костном мозге.

На цитогенетических препаратах костного мозга мышей через 24 ч после введения ми-тотакса наблюдалось статистически значимое увеличение структурных нарушений хромосом в метафазных пластинках за счет хроматидных разрывов. Начиная с 6 ч после введения препарата, значительно возрастал процент полиплоидных (4n) клеток, максимум их отмечен через 48 ч. Количество эритроцитов периферической крови с микроядрами достоверно увеличилось, начиная с 6 ч после введения митотакса, и сохранялось приблизительно на таком уровне до 14-х сут. При микроскопическом исследовании мазков крови отмечались эритроциты с крупными микроядрами, появление которых связывают с патологией деления клетки, то есть с геномными нарушениями.

Выводы. Таким образом, основными токсическими воздействиями митотакса на систему крови на ранних сроках исследования явились развитие гипоплазии костного мозга, снижение количества лимфоцитов в лимфоидных органах. Препарат вызывал увеличение числа митозов в костном мозге и в тимусе и процента клеток с признаками апоптоза, что может свидетельствовать об усилении процессов, ведущих к гибели клеток крови. В периферической крови наблюдалась панцитопения, которая сохранялась на протяжении всего периода исследования. Митотакс увеличивал уровень структурных и геномных нарушений в клетках костного мозга, что подтверждает действие препарата на процессы динамической реорганизации сети микротрубочек, необходимых для нормальных клеточных функций.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.