CC BY
181
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ
К 100-летию вирусной теории рака
Прошло 100 лет со времени выхода в свет статьи известного французского бактериолога Амедея Борреля, в которой автор с определенностью указывал, что рак является инфекционным заболеванием, которое вызывается вирусами.
За минувшее с того времени столетие взгляды на этиологию злокачественных опухолей претерпели значительное изменение, постоянно пополняясь новыми фактами и многократно переосмысливались. Однако, именно вирусная теория происхождения опухолей оказалась одной из тех основополагающих теоретических концепций, на основе которой сформировалось современное представление о причинах и механизмах возникновения опухолей.
Мы попытаемся, вместе с нашим читателем, вспомнить важнейшие события и исследования и их авторов, которые на протяжение этих 100 лет развивали онковирусологию и внесли наибольший вклад в формирование современных представлений о роли вирусов в этиопатогенезе злокачественных опухолей.
Открытие возбудителей многих инфекционных болезней к началу XX в., естественно, наводило на мысль о том, что и рак может иметь инфекционную природу. В конце 90-х гг. XIX в. Рихард Пфейффер и В.В.Подвысоцкий, обобщив данные о возможной роли в этиологии опухолей простейших и даже бактерий, выдвинули "пара-зитарно-инфекционную теорию" опухолей. Однако, многочисленные усилия обнаружить "возбудитель" рака среди бактерий и простейших, предпринятые в тот период (Р.Кох, ф.леффлер, Э.Ру и др.) оказались тщетными: микроорганизмы, выделенные из опухолей, в итоге, оказывались либо возбудителями вторичных инфекций, либо указывали на технические погрешности в исследовании. Не удавалось и вызвать опухоли у животных под воздействием бактерий и простейших (В.В.Подвысоцкий, Н.Н.Чистович и другие).
Открытие вирусов - "инфекционных агентов, не видимых в микроскоп" привлекло внимание сторонников инфекционной теории и, как уже упоминалось, стало канвой для высказанной в 1903 г. гипотезы о вирусной природе рака.
В начале XX в. был описан ряд наблюдений, позволяющих думать о вероятной роли вируса в возникновении опухолей. В 1907 г. итальянец Дж. Сифо показал, что бородавки (папилломы) мо-
гут быть перенесены от человека человеку с помощью бесклеточного фильтрата, полученного из гомогената бородавок.
Не заставили себя долго ждать и экспериментальные доказательства справедливости этого предположения. Уже в 1908 г. датчане Виллем Эллерман и Олаф Банг, введя здоровым курам фильтрат плазмы кур, больных эритромиелолей-козом, воспроизвели у них это заболевание. Год спустя И.И.Мечников в одной из своих работ написал, что "...раковые заболевания человека обязаны своим происхождением какому-нибудь вирусу, который усердно ищут, но еще не обнаружили".
Первое серьезное научное исследование, посвященное изучению роли вирусов в этиологии опухолей было проведено в 1911 г., когда американец Пейтон Раус успешно осуществил сообщил перевивку куриной саркомы ее бесклеточным фильтратом. Однако, работа Рауса осталась почти незамеченной (возможно потому, что в то время лейкозы еще не считались опухолевыми процессами) и была оценена по достоинству лишь через 55 лет, когда он был удостоен Нобелевской премии (1966).
Скепсис в отношении роли вирусов в канцерогенезе, главным образом, был связан с наблюдениями о незаразности опухолей, что противоречило принципу монокаузализма инфекций и не позволяло отнести опухоли к инфекционным заболеваниям. С другой стороны, тот период ознаменовался выходом на арену других теоретических концепций и, в первую очередь, мутационная теория Т.Бовери (1913) и химическая теория Ямагивы и Ишикавы (1915), более реалистичные с позиций науки того времени. Эти концепции, практически полностью, надолго вытеснили вирусную теорию. Вероятно, именно поэтому без внимания остались сообщения об обнаружении нескольких вирусов, этиологически связанных с доброкачественными опухолями человека: папилломы кожи человека (У.Уайл, Л.Кинджери, 1919), остроконечной кондиломы (Л.Вельш, 1919) и папилломы гортани человека (Э.Ульман, 1923).
Интерес к изучению этиологической роли вирусов в возникновении опухолей, по крайней мере, у животных возобновился в середине 30-х годов после того, как в 1932 г. американец Ричард Шоуп выделил вирус из фибромы кроликов,
а в 1934 г. - из папилломы кроликов. В том же году Бернард Люке выделил вирус, вызывающий рак почек у леопардовых лягушек.
Особое значение в развитии вирусной теории рака имели исследования Джона Биттнера, который в 1934 г. в США путем инбредного (кровесмесительного) скрещивания мышей со спонтанным раком молочных желез вывел популяцию мышей с высокой частотой возникновения этой опухоли ("высокораковые" мыши). К 1936 г. он доказал, что вскармливание мышат из "низкораковой" популяции молоком "высокораковых" самок приводило к резкому, хотя и с многомесячным латентным периодом, повышению частоты возникновения этих опухолей у вскормленных животных. Это позволило ему предположить, что в основе данного явления лежит передача с молоком опухолеродного вируса, названного им "фактором молока". В последующем была доказана вирусная природа и целого ряда опухолей других животных: кур, уток и рогатого скота.
Однако, работы Шоупа, Люке и Биттнера не смогли преодолеть скептицизм в отношении возможной роли вирусов в этиологии рака у человека и поколебать устои царивших в 40-е гг. химической и, хотя и недостаточно конкретной, но более доступной для понимания и, потому более привлекательной, полиэтиологической теории рака.
Однако, несмотря на атмосферу недоверия, на защиту вирусной теории рака выступил Л.А.Зильбер, который в своей книге "Вирусная теория происхождения злокачественных опухолей", опубликованной в 1946 г., со всей определенностью высказал мысль о том, что, поскольку способность, по крайней мере, некоторых вирусов вызывать опухоли у животных может считаться доказанной, следует допустить, что вирусы могут выступать в роли универсальной и, даже, главной причины возникновения рака не только у животных, но и у человека, а неудачи их выделения из опухолей, скорее всего, являются следствием, с одной стороны, несовершенства использованных методов исследования, а с другой стороны, возможного участия вируса лишь на самой ранней стадии возникновения опухоли.
Результаты развернутых в конце 40-х гг. Зиль-бером экспериментальных исследований внесли немалый вклад в дальнейшее развитие науки. В его лаборатории уже в 1949 г. было показано существование иммунологических различий между нормальными тканями и опухолями того же гистогенеза как у животных (Н.В.Нарциссов), так и у человека (В.А.Парнес). Более поздние исследования других авторов полностью подтвердили справедливость выводов, сделанных Зильбером и его учениками.
В 1951 г. американец Людвик Гросс выделил
и идентифицировал вирус лейкоза мышей линии "АК" и доказал, что он передается от родителей потомству не "горизонтальным", а "вертикальным" путем, т.е., по сути, генетически, из поколения в поколение. Последнее обстоятельство открыло новый период в изучении "онкогенных" вирусов (этот термин, наконец, получил полное право на существование). Именно после работ Гросса начался процесс становления нового направления в онкологии - онковирусологии, которое развивалось в тесной взаимосвязи с развитием молекулярной биологии.
Внедрение в онковирусологию метода клеточных культур позволило в 1956 г. Р.Менекеру и В.Гроупу впервые описать феномен индукции неопластической трансформации под воздействием вируса саркомы Рауса культивируемых in vitro фибробластов куриного эмбриона. В том же году Зильбер и Г.Я.Свет-Молдавский обнаружили способность вируса саркомы Рауса вызывать опухоли у крысы, а американцу К.френду удалось в пассажах на новорожденных животных выделить новый вирус лейкемии мышей.
В 1957 г. американские исследовательницы Сара Стюарт и Берник Эдди идентифицировали новый вирус мышей, вызывающий у них множественные опухоли в различных органах и назвали его вирусом "полиомы". Спустя год они установили, что этот вирус способен вызывать опухоли и у хомяков, крыс и морских свинок. Это указывало, что способность онкогенных вирусов индуцировать опухоли не лимитирована видовой и органной специфичностью.
В 1960 г. американцы Б.Свит и М.Хиллеман у макак-резусов обнаружили ранее неизвестный вирус и назвали его "обезьяньим" - simian virus (SV-40). Его изучение показало, что SV-40 высо-коонкогенен для грызунов и способен трансформировать in vitro клетки не только хомяка, мыши, кролика и свиньи, но и человека. Вместе с тем, в естественных условиях он не был онко-генным для человека.
Таким образом, к началу 60-х гг. было доказано, что вирусы действительно способны индуцировать не только опухоли in vivo, но и трансформацию клеток in vitro. Однако, традиционные вирусологические методы позволяли идентифицировать эти вирусы в опухолях далеко не всегда. Это поставило на повестку дня вопрос о механизмах такой "маскировки" онкогенного вируса в клетке, когда он не поддаваясь обнаружению, как бы исчезает из клетки.
Вопрос детекции вируса в клетках опухолей был решен с помощью "метода гибридизации ДНК" с использованием "меченной" радиоактивным изотопом РНК, искусственно полученной с ДНК искомого вируса и являющейся "зеркальной копией" этой ДНК. Оценивая степень связы-
вания клеточной ДНК с PHK-копией вирусной ДНК, можно судить о степени комплементарнос-ти (т.е., гомологии) нуклеотидных последовательностей в этих молекулах. Использование этого метода позволило доказать, что в основе "маскировки" вирусов в опухолевых клетках лежит присутствие в них не самого вируса (при попадании в клетку он распадается на компоненты), а лишь его нуклеиновой кислоты. При этом, однако, оставалось неясным, в какой форме (автономно или в связи с какими-либо структурами) и в каком месте клетки находится вирусная ДНК.
В 1960 г. Ренато Дульбекко и в 1961 г. Зиль-бер высказали гипотезу о том, что в основе трансформации клетки лежит интеграция ее генома с геномом вируса. Вскоре Г.Уэстфаль и Р.Дульбеко показали наличие участков вирусного генома в составе ДНК клетки, трансформированной in vitro, под воздействием SV-40.
В 1961 г. американец Говард Темин разработал теорию "провируса", полагая, что ДНК вируса, попав в клетку, остается в ней либо в виде интеграта, став частью генома клетки, либо в виде автономной плазмиды и длительно существует в клетке в форме так называемого ДНК-провируса. Однако, большинство известных тогда онкогенных вирусов относилось к РНК-содер-жащим и оставалось неясным, каким образом их геном интегрируется с ДНК клетки. В этой связи, в 1964 г. Темин предположил, что у РНК-со-держащих онкогенных вирусов первоначально на РНК-матрице синтезируется ее ДНК-копия, которая встраивается в клеточную ДНК. Между тем, такой путь противоречил "центральной догме молекулярной биологии", которая постулировала возможность "переноса" генетической информации только от ДНК к РНК.
В 1970 г. Темин и Дэвид Балтимор доказали реальность такой возможности и идентифицировали фермент, катализирующий этот процесс и получивший название "обратной транс-криптазы". Вскоре было показано, что большинство РНК-содержащих вирусов обладало собственной обратной транскриптазой, было предложено назвать их "ретровирусами" (от лат. retro - назад).
К этому времени уже был открыт и первый вирус, онкогенный для человека. В 1964 г. в Лондоне Мишель Эпштейн, вместе с Э.Барр и Б.Ачонгом в клетках лимфомы Беркитта, с помощью электронного микроскопа, визуализировали частицы вируса, получившего название "вируса Эпштейна-Барр" - EBV.
В 1966 г. был опубликован окончательный вариант "вирусно-генетической теории" Зиль-бера, в которой автор рассматривал опухоли как результат воздействия онкогенных вирусов на генетический аппарат клетки и, в первую очередь, на те его участки, которые ответствен-
ны за регуляцию клеточного деления. Как оказалось, именно эта теория, развиваясь привела к современным представлениям о механизмах канцерогенеза не только вирусной, но и иной природы.
Дальнейшее развитие вирусной теории рака происходило на основе идеологии и методологии молекулярной биологии и генетики.
К началу 70-х гг. стало ясно, что для проявления онкогенных свойств вирусов достаточно присутствия в клетке лишь небольших участков их генома. Так, в 1970 г. Г.Мартин, П.фогт и П.Дусберг доказали, что способность вируса саркомы Рауса вызывать трансформацию клетки детерминируется лишь одним участком его РНК, который был назван геном "src" (от sarcoma). В том же году Майкл Бишоп предположил, что все вирусиндуцированные опухоли связаны именно с функционированием особых вирусных генов, непосредственно ответственных за онко-генную активность этих вирусов и потому названных "раковыми генами", или "онкогенами". По сути, упомянутый выше ген "src" оказался первым вирусным онкогеном. Вскоре важная роль вирусных онкогенов в процессе канцерогенеза уже ни у кого сомнений не вызывала, а в геномах как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов был идентифицирован и ряд других онкогенов.
В 1972 г. Д.Стелин в геноме "безвирусной" клетки обнаружил участок ДНК, идентичный вирусному онкогену "src" и назвал его клеточным онкогеном "src" (позднее в геноме клеток позвоночных были обнаружены аналоги почти всех вирусных онкогенов). В том же году Мартин, Дульбекко и А.Д.Альштейн разработали концепцию о клеточном происхождении онкогенов РНК-содержащих вирусов, которые прежде были обычными клеточными генами, ответственными за регуляцию клеточного деления и диф-ференцировку и лишь недавно включились в состав генома вирусов, не будучи необходимы им для репродукции. Для обозначения клеточных онкогенов Бишоп и Питер Дусберг предложили термин "клеточные протоонкогены" или, просто, "протоонкогены".
Для объяснения роли онкогенов в канцерогенезе в тот период были предложены три теории: "промоторная" гипотеза Г.П.Георгиева, (1969-1970 гг.), теория "онкогена" Роберта Хюб-нера и Джорджа Тодаро (1969-1972) и теория "протовируса" Темина (1971). В последующем, однако, выяснилось, что все эти теории оказались ограниченными. В то же время, хотя в ходе их проверки в экспериментах выяснился целый ряд важных закономерностей процесса вирусного канцерогенеза.
Стало очевидным, что вирусы не являются универсальной причиной возникновения опухолей и представляют собой лишь одну группу фак-
торов, под действием которой клетка может ма-лигнизироваться.
Было выяснено, что непременным условием канцерогенеза является появление в геноме клеток функционирующих (экспрессирующихся) онкогенов. Такие онкогены могут быть привнесены в клетку онкогенным вирусом или "появиться" в результате активации протоонкогенов самой клетки. Активация протоонкогенов может происходить под действием промоторов - участков генома, способных активизировать клеточные протонкогены и "превращать" их в онкогены. Появление же протомоторов "рядом" с протоонко-генами, также, может быть результатом интеграции вирусного генома с геномом клетки, когда вирусный промотор встраивается в ту часть генома клетки, который непосредсвенно соседствует с протонкогеном.
Между тем, активация протонкогенов может происходить и без участия онкогенных вирусов, например, при мутациях. Кроме того, промотры клетки, присутствующие в геноме могут быть перенесены в непосредственную близость к протоонкогену при перемещении, так называемых, транспозонов ("прыгающих" генов). Поскольку, при этом также происходит изменение структуры ДНК, то и этот процесс, в итоге, также, является мутацией.
Иначе говоря, активация протоонкогенов может быть обусловлена не только вирусами, но и под действием различных канцерогенных факторов (физических и химических). Этот главный вывод побудил к целенаправленному поиску возможных точек сопряжения вирусной теории рака с другими концепциями канцерогенеза и, в первую очередь, с мутационной теорией канцерогенеза.
Первой точкой сопряжения этих двух концепций стало открытие, сделанное в 1973 г. московскими учеными Н.И.Шапиро, М.И.Маршаком и Н.Б.Варшавером, которые на модели вируса SV-40 показали принципиальную способность ДНК-содержащих вирусов играть роль биологических мутагенов, вызывающих истинные (генные) мутации. В начале 80-х гг. было доказано, что мутагенная активность присуща целому ряду как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов. Эти факты свидетельствовали в пользу правомочности гипотезы о мутационной активации протоонко-генов под действием вирусов.
Понимание механизмов сопряжения вирусной и мутационной концепций канцерогенеза дала по-новому переосмысленная вирусно-ге-нетическая теория, которая к середине 70-х гг. приобрела большую популярность. Во-первых, она примирила две "старые" теории происхождения опухолей: вирусную и мутационную, так как процесс интеграции вирусного генома в геном клетки приводил к изменению первичной
структуры ДНК и мог расцениваться как своеобразная мутация. Во-вторых, объясняя роль вирусов в канцерогенезе как результат интеграционного процесса, она раскрывала различия между опухолевым и инфекционным процессами: опухоли перестали рассматриваться как особая разновидность инфекций, а вызывающие их вирусы уже не считались инфекционными, в традиционном понимании. В-третьих, она заложила основы для последующей интеграции теорий не только наследственного, но и физического и химического канцерогенеза.
Такая интеграция началась на основе двух основных предпосылок. Во-первых, накопленный опыт клинической и экспериментальной онкологии и профессиональной патологии не оставлял никаких сомнений в том, что опухоли могут возникать под воздействием разнородных факторов: химических, физических и биологических (в числе последних были вирусы и реально доказанная наследственная предиспозиция к опухолям). Во-вторых, ни одна из существовавших концепций, сама по себе, не могла дать этому приемлемое и убедительное объяснение.
Основным направлением этой интеграции стала переориентация исследований вирусного канцерогенеза на молекулярный лад и трактовка результатов этих исследований с позиций молекулярной генетики. В итоге, к началу 80-х гг. сформировалось новое направление - молекулярная онкология. Ее дальнейшее развитие, в итоге, дало ключ к пониманию тех процессов, которые происходят в клетке при ее малигниза-ции.
Использование методологии молекулярной генетики позволило установить, что инфекция клеток некоторыми онкогенными вирусами может сопровождаться эффектами, которые вызываются физическими и химическими канцерогенами. Это привело к еще большему сближению вирусной, химической и физической концепций канцерогенеза, с одной стороны, и этими концепциями и мутационной теорией, с другой. Интеграция теоретических платформ этих теорий привела к формированию новой, более совершенной, "синтетической" концепции, вошедшей в науку как "молекулярно-генетическая теория канцерогенеза".
Основным в этой теории было положение о том, что превращение нормальной клетки в опухолевую является прямым следствием повреждения или изменения ее генома и, в частности, внесение в геном клетки вирусных генов (онкогена или промотора), или активация протоонко-генов.
Одним из важных элементов этой теории стало и представление о важной роли транспо-зонов, которые меняя свое место в геноме, способны присоединять к себе и переносить в но-
вые локусы другие клеточные гены. И если в составе "захваченного" транспозоном участка ДНК, оказывается промотор, то в случае встраивания транспозона рядом с протоонкогеном, этот промотор может "включить" экспрессию протоонко-гена и, соответственно, вызвать трансформацию. Это положение, сформулированное в виде "транспозонной теории", развитой в начале 80-х гг. Г.П.Георгиевым и Б.Нилом и ныне признается одной из наиболее удачных теоретических концепций современной молекулярной онкологии. Позволяя по-новому трактовать плюралистические воззрения на этиологию опухолей, она позволяет в границах одной "модели" совместить в единое целое разные механизмы канцерогенеза.
Согласно этой теории процесс канцерогенеза могут "запускать" различные канцерогенные воздействия. И если вирусы превносят в клетку свою "онкогенную" информацию и перестраивают на генетическом уровне ее жизнедеятельность на злокачественный "лад", то физические и химические канцерогены, действуя на геном, индуцируют мутации и "перемещение" транспозонов (а вместе с ними и онкогенов или промоторов), приводя к активации протоонкоге-нов.
Таким образом, современная молекулярная онкология, во многом обязанная своим развитием вирусной теории рака, раскрывает сущность процессов, происходящих при канцерогенезе на уровне генома.
Завершая наш небольшой очерк по истории развития вирусной теории рака, кратко остановимся на тех исследованиях, которые способствовали выяснению роли вирусов в этиопатоге-незе злокачсественных опухолей человека. В настоящее время известно 6 вирусов, роль которых в этиологии опухолей человека считается доказанной.
В первую очередь, надо вспомнить об, уже упоминавшемся открытии в середине 60-х гг. роли вируса Эпштейна-Барр в этиологии лимфо-мы Беркитта, а позднее и опухоли носоглотки у жителей Юго-Восточной Азии. Сегодня этот вирус рассматривается в качестве одного из вероятных этиологических факторов при лимфо-мах.
Надо отметить, что вторым, канцерогенным вирусом для человека, стал вирус гепатита В, открытый еще в 1963 г. Спустя 20 лет, Всемирная организация здравоохранения признала его возбудителем гепатоцеллюлярного рака печени - одной из десяти самых распространенных в мире форм рака и, по канцерогенной значимости для человека, поставила его на второе место после курения. Это позволило рассматривать вакцину против гепатита В средством, пригодным для специфической профилак-
тики этой опухоли в эндемичных районах. И, надо признать, что широкая вакциниция населения за минувшие 15 лет позволила ощутимо снизить заболеваемость раком печени в ряде стран юго-западной Азии.
В 1971 г. Ф.Рэпп и Р.Дафф доказали наличие у вирусов простого герпеса онкогенных свойств. В те годы было опубликовано несколько сообщений о выявлении в клетках рака шейки матки антигена вируса простого герпеса 2-го серотипа и антител к ним у большинства женщин с этой опухолью. Вначале это было воспринято как косвенное свидетельство о существовании этиологической связи этого вируса и рака шейки матки. Однако, в 1987 г. Ф.Лоринес и Дж.Темпл в США показали, что возбудителями этого заболевания являются вирусы папилломы человека 16 и 19 типов, а вирус простого герпеса лишь играет при этом роль коканцерогена. Это мнение позднее полностью подтвердилось в широкомасштабных молекулярно-эпидемиоло-гических исследованиях и ныне является общепризнанным.
В 1976 г. японские исследователи во главе с К.Такацуки описали ранее неизвестный лимфо-лейкоз, названный ими "Т-клеточным лейкозои взрослых". Его возбудителем оказался лим-фотропный ретровирус человека, идентифицированный в США еще в 1978 г. Робертом Гал-ло. С учетом этого, данный вирус назвали "human T-cell 1утр1~ю1"горю virus" (HTLV). В 1982 г. Р.Галло у больного Т-клеточным вариантом во-лосатоклеточного лейкоза изолировал второй лимфотропный вирус. Эти два вируса, в дальнейшем обозначаемые как HTLV-I и HTLV-II, были признаны возбудителями лейкозов человека.
В 1983 г. Р.Галло в США и Люк Монтанье во Франции идентифицировали вирус, вызывающий описанное два года ранее заболевание -СПИД, одним из наиболее частых проявлений которого было возникновение ряда злокачественных опухолей. Этот вирус, будучи весьма близким к ретровирусам человека, первоначально был обозначен как HTLV-III, а вскоре был назван "вирусом иммунодефицита человека" (ВИЧ). Всестороннее изучение этого вируса показало, что он не обладает прямыми онкогенны-ми свойствами, а повышение частоты возникновения опухолей и инфицированных им лиц является, главным образом, результатом подавления иммунологической реактивности и, в основном, противоопухолевой резистентности. Лишь в 1994 году И.Чанг и М.Мур в США, а вскоре и другие исследователи, в клетках саркомы Капоши, возникшей у ВИЧ-инфицированных лиц, идентифицировали последовательности генома вируса герпеса 8 типа, сегодня признаваемого возбудителем этой опухоли.
В 1989 г. в США был идентифицирован вирус
гепатита С, который, как впоследствие выяснилось, имеет прямое отношение к возникновению рака печени, а по своей значимости, даже превосходит вирус гепатита В. Кроме того, высказано мнение, что этот вирус может иметь отношение к возникновению некоторых разновидностей лимфом у человека.
В настоящее время большинство ученых единодушно считает, что около 10% всех опухолей человека, прямо или косвенно, связано с вирусами. По всей вероятности, дальнейшее развитие науки, вооруженной тонкими моле-кулряно-биологическими методами и генно-инженерными технологиями, в обозримом будущем позволит доказать причастность вирусов к этиологии и ряда других злокачественных опухолей. В то же время, надо добавить, что сегодня имеются неопровержимые доказательства того, что даже неонкогенные вирусы, обладающие иммунодепрессивной активностью, способны
формировать в организме иммунодефицит, на фоне которого вероятность возникновения злокачественных опухолей может повыситься.
Итак, выдвинутая А.Боррелем столетие назад скромная гипотеза о возможной роли вирусов в этиологии рака оказалась весьма плодотворной. Претерпев долгий и драматичный путь, за сто лет она превратилась в стройную теоретическую концепцию, отражающую сущность процессов, научно-практическое значение познания которых сегодня выходит уже далеко за рамки вирусного канцерогенеза. Она вместе с другими теориями, каждая из которых, несомненно, заслуживает отдельного рассмотрения, позволила, уже в наши дни, вплотную приблизиться к пониманию истинной природы злокачественных опухолей.
С. М. Мамедова Медицинский центр "Евромед", г. Баку
