CC BY
82
БИОМЕДИЦИНА | Т.19«№2«2021 / BIOMEDICINE | VOU9*№2*2021
Received: 02.02.2021. Accepted: 23.04.2021.
Corresponding author: Kadyrova A.A.
Professor, Doctor of Medical Sciences, Director of Research Institute of Lung Diseases, Baku, Azerbaijan E-mail: dr.kadyrovah@mail.ru
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE DOI: 10.24412/1815-3917-2021-2-24-28
_ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ_
DOI: 10.24412/1815-3917-2021 -2-24-28
К 100-летию применения противотуберкулезной вакцины БЦЖ
Живая вакцина, как важнейшее средство борьбы с туберкулезом
А.А.Кадырова1, М.К.Мамедов2
ЩИИ легочных заболеваний, г.Баку, Азербайджан; 2Отделение биомедицины Международной экоэнергетической академии, г.Баку, Азербайджан
Резюме: Авторы статьи рассмотрели проблему туберкулеза и наиболее эффективные средства борьбы с этим заболеванием. Особое внимание уделено вакцине БЦЖ: кратко описана история создания этой вакцины и показано ее современное значение. Ключевые слова: туберкулез, вакцина БЦЖ, вакцины.
Для цитирования: Кайфова А.А., Мамедов М.К. К 100-летию применения противотуберкулезной вакцины БЦЖ: Живая вакцина, как важнейшее средство борьбы с туберкулезом. Биомедицина (Баку). 2021;19(2):24-28. БС1: 10.24412/1815-3917-2021-2-24-28.
Поступила в редакцию: 02.02.2021. Принята в печать: 23.04.2021.
To the 100th anniversary of anti-tuberculoses BCG vaccine
Live vaccine, as a most important mean for struggle with tuberculosis
Kadiyrova A.A.1, Mamedov M.K.2
Research Institute of Lung Diseases, Baku, Azerbaijan; 2Department of Biomedicine, International Ecoenergy Academy, Baku, Azerbaijan
Abstract: The author considers the tuberculosis problem and most effective means for struggles with this disease. Particular attention was given to BCG vaccine: they briefly described history of creation of the vaccine and demonstrated its modern significance. Key words: tuberculosis, BCG vaccine, vaccines.
For citation: Kadiyrova A.A., Mamedov M.K. To the 100th anniversary of anti-tuberculoses BCG vaccine: Live vaccine, as a most important mean for struggle with tuberculosis. Biomedicine (Baku). 2021;19(2):24-28. DOI: 10.24412/ 1815-3917-2021-2-24-28.
Для корреспонденции: А.А.Кадырова
Профессор, доктор медицинских наук, директор НИИ легочных заболеваний, г Баку, Азербайджан E-mail: dr.kadyrovah@mail.ru
В июле 2021 г исполняется сто лет со времени первого введения человеку живой вакцины против туберкулеза, ныне широко известной в мире под названием BCG (в русском варианте - БЦЖ), означающим аббревиатуру от "bacillus Calmette-Guerin", сформированной из первых букв фамилий французских ученых А.Кальметта (A.Calmette) и К.Герена (C.Guerin), сумевших создать такую вакцину.
Посвящая этот очерк событию, ознаменовавшему появление одного из наиболее действенных средств борьбы с туберкулезом, мы сочли уместным начать его с кратких комментариев, адресованных читателям, не имеющим прямого отношения к этой проблему. Эти комментарии касаются самой проблемы борьбы с туберкулезом и содержат краткую информацию о других средствах, применяемых в этой борьбе.
Туберкулезом сегодня называют широко распространенное в мире тяжелое и длительно текущее инфекционное заболевание, известное врачам с незапамятных времен под несколькими именами. Среди латинизированных названий этого заболевания наиболее известны - phthisis, lupus, scrofulus и phyma. В русском языке его чаще всего называли "чахоткой". Термин "туберкулез" (ТБ) был предложен известным немецким врачом Иоганом ЛШен-лейном лишь в 1839 г.
Как в далеком прошлом, так и вплоть до середины ХХ в ТБ оставался неизлечимым, а природа самого заболевания долгие годы являлась предметом безрезультатных и бесплодных дискуссий.
24 марта 1882 г немецкий бактериолог Роберт Кох сделал доклад об открытии возбудителя ТБ. Эти бактерии позднее назвали "палочками Коха", а ныне именуют "микобактериями ТБ" (МБТ). Открытие МБТ, высоко оцененное научной общественностью в форме присуждения Р.Коху в 1905 г Нобелевской премии по медицине, положило начало новому этапу развития борьбы с ТБК. Неудивительно, что день, когда Кох сделал свой известный доклад, - 24 марта отмечается как Всемирный день борьбы с ТБ[1].
Вместе с тем, надо признать, что все основные успехи в борьбе с ТБ пришлись лишь на ХХ в. Эти успехи были связаны с появлением 3 основных средств, успешно использованных в этой борьбе. Таковыми оказались: 1) разработка методов диагностики ТБ,2) появление лекарственных средств, эффективных при ТБ и 3) создание вакцины, пригодной для иммунопрофилактики этого заболевания. Ниже мы кратко остановимся на этих средствах борьбы с ТБ.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ. Исключая пря-
мую бактериоскопию МБТ в окрашенных мазках и рентгенологический метод, созданный в конце XIX в и сыгравший исключительную роль в диагностике ТБ, и в первую очередь, его легочных и костных форм, методы надежного выявления ТБ были разработаны уже в ХХ в. Еще одно исключение составило только получение Кохом в 1890 г препарата "туберкулин", который он позиционировал как средство для лечения ТБ, но который позднее сыграл важную роль в развитии диагностики ТБ.
В 1907 г австрийский педиатр Клеменс фон Пирке, который за год до этого ввел понятие "аллергия", предложил использовать туберкулин Коха для постановки накожной пробы, выявляющей наличие в организме туберкулезной инфекции. Эту пробу стали называть по имени ее автора - пробой Пирке и использовали многие годы.
В 1908-1910 гг французский врач Шарль Манту, совместно со своей супругой Дорой Манту, разработали более чувствительную внутрикожную пробу на туберкулезную инфекцию. Хотя эта проба именуется пробой Манту, следует иметь ввиду, что одновременно с Манту, эту пробу описал и немецкий врач Феликс Мендель.
Совершенствование кожно-аллергических проб на ТБ продолжалось, на смену туберкулину пришли новые и более совершенные реагенты. В 1934 г для постановки аллергических проб в США Ф.Зайберт и Дж.Глен предложили препарат PPD-S (purified protein derivate), позднее признанный ВОЗ международным стандартом (он противопоставлялся препарату "старого" туберкулина - альтту-беркулина Коха) [2]. В 1952 г в России М.Линникова предложила другой вариант PPD, названный PPD-L.
Проба Манту в диагностике ТБ продолжает широко применяться и в наши дни. Однако, в 1999 г С.Поттумарти и его коллеги предложили дополнить ее более точным иммуноферментным методом выявления в крови индуцированного туберкулезной инфекцией гамма-интерферона - этот метод назвали "квантефероновым тестом".
И, наконец, на смену прямой визуализации МБТ в мазках и получению их культуры, пришел несравненно более точный, чувствительный и специфичный метод выявления в материале ДНК МБТ с помощью полимеразной цепной реакции.
Разумеется, что исключительно важное значение в борьбе с ТБК сыграло широкое внедрение в медицину рентгенологического метода, применение которого имело неоценимое значение в своевременной и точной диагностике ТБК, как минимум, его легочных и костных форм, имеющих наи-
БИОМЕДИЦИНА | Т.19«№2«2021 / BIOMEDICINE | VOl.19*№2*2021
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-2-24-28
большее распространение. Нельзя не отметить и тот особо ценный вклад в борьбу с ТБК, который внес метод рентгеновской флюорографии, разработанный итальянцами А.Бателли и А. Карбассо почти сразу после открытия рентгеновских лучей (первый аппарат был изготовлен Дж.Блейером в США уже в 1896 г). Этот метод начал широко применяться во многих странах и позволил проводить поистине массовые профилактические обследования населения и в ранние сроки выявлять случаи ТБК легких.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Первые два противотуберкулезных препарата появились к середине 40-х гг прошлого века. Первым из них стал "стрептомицин", предложенный в 1943 г американским почвенным микробиологом С.Ваксма-ном, который за это открытие в1952 г был удостоен Нобелевской премии по медицине.
В 1945 г шведский химик Йерген Леман установил, что соли парааминосалициловой кислоты (ПАСК) тормозят размножение МБТ не только in vitro, но в организме животных. Изучив свойства ПАСК, он предложил применять ПАСК для лечения ТБ - ПАСК стал вторым противотуберкулезным препаратом (в 1952 ученый был номинирован на Нобелевскую премию, но в конце его кандидатура была отклонена).
Третьим препаратом стал "изониазид", впервые синтезированный в Чехии Г.Майером и Й.Малли еще в 1912 г, но исследован как препарат против ТБ в 1952 г немецким химиком П.Домаг-ком, ранее удостоенным Нобелевской премии за открытие сульфаниламидов. Этот препарат изначально был назван "фтивазидом".
Надо подчеркнуть, что начиная с середины 50-х гг, комбинация трех препаратов - стрептомицина, ПАСК и изониазида широко применялась во фтизиатрии и позволила спасти огромное число больных.
Еще одним противотуберкулезным препарат стал пиразинамид. Впервые его синтезировали в США Дальмер и Уолтер еще в 1936 г. В 1945 французский исследователь ВШорин показал, что его дериваты обладают выраженным подавляющим действием на рост МБТ. С 1951 г началось изучение этого свойства пиразинамида и с начала 70-х гг ХХ в он стал применяться для лечения больных ТБ.
В 1957 г итальянцы П.Сенси, П.Маргалит и М.Тимбал обнаружили антибиотик и назвали его "рифампицином". Он оказался активным в отношение МБТ и с 1967 г он стал применяться для лечения ТБ [3].
И наконец, в 1961 в США Дж.Томас и его коллеги испытали еще один синтетический препарат -"этамбутол". Вскоре он стал активно применяться
во фтизиатрии.
Названные выше препараты широко применялись, обеспечивая излечение большинства больных ТБК. Однако, в начале 90-х гг, когда после длительного перерыва, заболеваемость ТБ в мире резко увеличилась, обнаружилось, что эффективность этих препаратов снизилась. Причиной этого явления стало распространение множественной лекарственной устойчивости МБТ к лекарственным препаратам. Для ее преодоления стали испытывать и использовать другие лекарства.
Это привело к тому, что применяемые уже в XXI в для лечения ТБ препараты были разделены на 3 группы. Первую или основную группу составили все перечисленные выше препараты, ныне применяемые для лечения больных с впервые выявленным ТБ. Препараты второй группы используют для лечения лекарственно-устойчивых форм ТБ, а препараты третьей группы применяется лишь в случаях множественной лекарственной устойчивости ТБ [4, 5]. Иначе говоря, сегодня лечение ТБ усложнилось, а его стратегия и тактика зависят не только от формы болезни, но и свойств МБТ.
ВАКЦИНА. К началу ХХ в медицина обогатилась несколькими высокоэффективными вакцинами, успешно использованными в борьбе с рядом инфекционных заболеваний. Воцарилось мнение о том, что создание вакцины становится наиболее перспективным путем борьбы с инфекциями. И уже через 20 лет обоснованность этого мнения подтвердилась и в отношении ТБ - против него была создана вакцина. Как уже отмечалось, создание такой вакцины было связано с именами А.Каль-метта и К.Герена [6].
А.Кальметт и К.Герен
Альбер Кальметт (1863-1933) - известный микробиолог, который окончив в 1885 г медицинский факультет в г.Бресте, служил морским военным врачом и работал в ряде зарубежных экспедиций. В 1890 г он начал работу в Пастеровском институте в Париже, а в 1891 г был направлен Л.Пас-тером во Вьетнам. Организовав первый зарубежный филиал института Пастера в г.Сайгоне, он стал его директором. В 1895 г вернулся во Францию и по инициативе Пастера он возглавил институт Пастера в г.Лилль. Именно здесь он начал поиски способа иммунизации человека и домашних животных против ТБК. В этих поисках принял участие и К.Герен.
Камил Герен (1872-1961) - ветеринарный врач и бактериолог, который вскоре после окончания ветеринарной школы в 1897 г поступил на работу в институт Пастера в г, Лилль, как сотрудник, занятый подготовкой сывороток в изготовлении змеиных противоядий. В 1900 г он возглавил одну из лабораторий института, а с 1905 г совместно с Кальметтом вплоть до 1928 г интенсивно занимался исследованиями, связанными с созданием и совершенствованием живой вакцины против ТБ.
Эти исследования начались после того, как в предварительных опытах выяснилось, что инакти-вированные МБТ не обладают достаточной способностью модулировать иммунную систему и не могут быть основой вакцинного препарата. Из этого следовало, что эффективной может быть лишь живая и ослабленная вакцина. Поэтому ученые воспользовались классическим методом аттенуа-ции бактерий, в частности, бычьего типа МБТ, часто вызывавшего у быков субклиническую инфекцию, после которой эти животные приобретали резистентность к повторному заражению.
Для аттенуации бактерий был использовано обнаруженное Кальметтом свойство желчи снижать вирулентность МБТ. В публикации о промежуточных результатах наблюдения, изданной в 1908 г, использованный в работе штамм МБТ, ученые условно обозначили символом BCG. В итоге, многократно пассируя этот штамм в желчно-глицериновой питательной среде, ученые смогли добиться ожидаемого результата - после 230 пассажей (с двухнедельными интервалами) на протяжение 13 лет произошла устойчивая утрата вирулентности исходных МБТ - их введение животным и людям не приводило к заболеванию.
В 1919 г, уже перейдя на работу в институт Пастера в Париже, Кальметт и Герен доказали, что полученные ими МБТ сохранили выраженные антигенные и, соответственно, иммуногенные свойства. Это означало, что штамм, способный стать
основой вакцины против ТБК, получен - вакцину на его основе также назвали "BCG".
18 июля 1921 г Кальметт и Герен, вместе с доктором Б.Вайлль Алле, в парижской больнице "Шарите" впервые ввели эту вакцину новорожденной девочке, мать которой умерла от ТБ. К 1924 г во Франции с хорошими результатами были про-вакцинированы еще три сотни таких новорожденных.
Начиная с 1924 г, ученые передали штамм BCG медикам из целого ряда стран и вскоре получили от них данные, подтверждавшие высокую эффективность и безвредность вакцины. Это позволило начать ограниченную, а позднее и массовую вакцинации против ТБ [7].
В 1928 г вакцина была одобрена миссией Лиги Наций. Однако, общественное признание вакцины проходило не просто, в том числе, из-за случаев ее некорректного применения. К примеру, фтизиатры помнят "любекскую трагедию", когда в г.Любеке в 1930 г ТБ заболели дети, которым по ошибке вместо вакцины ввели суспензию вирулентных МБТ, хранившуюся в том же холодильнике.
Во всяком случае, широкое распространение применение BCG получило лишь после окончания второй мировой войны. Заметим, что только за три послевоенных года только в восточной Европе было привито более 8 миллионов детей. С середины 50-х гг ХХ в вакцинацию стали применять в большинстве европейских стран. В дальнейшем она была поддержана благожелательной позицией экспертов ВОЗ и ее масштабы приобрели глобальный характер [8].
Итак, вакцина БЦЖ пока остается единственной признанной в мире общедоступной противотуберкулёзной вакциной с доказанными эффективностью и относительно безопасностью - все испытанные до сих пор альтернативные вакцины по основным характеристикам уступали БЦЖ. И, несмотря на отдельные недостатки, применение БЦЖ в большинстве эндемичных по ТБ стран рассматривается в качестве жизнесберегающего и неотъемлемого элемента стандартных мер по борьбе с ТБ, позволяющего сдерживать развитие пандемии
[9].
Разумеется, вакцина БЦЖ не является панацеей и не предотвращает первичного инфицирования и эпидемиологически исключительно важную реактивацию латентной лёгочной инфекции. Вместе с тем, применение вакцины в популяционном масштабе внесколько раз снижает заболеваемость ТБ детей и защищает привитых детей в отношении туберкулёзного менингита и диссеминированного ТБ.
БИОМЕДИЦИНА | т.19«№2«2021 / BIOMEDICINE | VOl.19«№2«2021_
ИСТОРИЯ БИОМЕДИЦИНЫ / HISTORY OF BIOMEDICINE DOI: 10.24412/1815-3917-2021-2-24-28
Нельзя не отметить, что у вакцины БЦЖ обнаружились не предполагаемые свойства - она оказалась пригодной для профилактики лепры и некоторых других микобактериозов. Более того, являющаяся сильнейшим модулятором иммунной системы, вакцина БЦЖ нашла неожиданное применение в онкологии - в оказавшейся весьма эффективной иммунотерапии рака мочевого пузыря [10].
Однако, в своем главном предназначении - в качестве средства для борьбы с распространением ТБ вакцина БЦЖ применяется во всех странах, но по-разному и в зависимости от эпидемиологической обстановки по ТБ в каждой стране. Согласно современным рекомендациям ВОЗ, в странах с высоким бременем ТБ все новорожденные должны вакцинироваться как можно раньше после рождения. В странах с низким бременем ТБ вакцинация может носить ограниченные масштабы и охватывать лишь новорождённых из групп с высоким риском или детей старшего возраста с отрицательными кожной пробой и квантифероновым тестом [11].
В развитых странах с низкой заболеваемостью ТБ вакцинацию проводят лишь выезжающим в эпидемически неблагополучные регионы. Заметим, что ряд стран, которые из-за снижения заболеваемости в конце ХХ в отказались от всеобщей не-онатальной вакцинации, через некоторое время её ввели вновь, реагируя либо на рост заболеваемости ТБ, либо на запросы населения.
В заключение надо подчеркнуть, что сегодня в мире обстановка в отношение ТБ остается непростой. Только за 2019 г ТБ заболело около 10 млн человек и от него умерло почти 1,4 млн человек. Есть данные о том, что ныне МБТ инфицировано не менее трети населения земного шара, а примерно каждую секунду появляется новый случай инфекции [11]. Поэтому и сейчас значение вакцинации против ТБ трудно переоценить. И хотя считается, что вакцинация не может пока радикально решить проблему ТБ, она по-прежнему единодушно рассматривается как одно из важных и весьма действенных средств в борьбе с туберкулезом.
Литература / References
1. Barberis I, Bragazzi NL, Galluzzo L, Martini M. The history of tuberculosis: from the first historical records to the isolation of Koch's bacillus. J Prev Med Hyg. 2017 Mar;58(1):E9-E12. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5432783/pdf/2421-4248-58-E9.pdf
2. Yang H, Kruh-Garcia NA, Dobos KM. Purified protein derivatives of tuberculin - past, present, and future. FEMS Immunol Med Microbiol. 2012;66(3):273-280. DOI:10.1111/j.1574-695X.2012.01002.x
3. Daniel TM. The history of tuberculosis. Respir Med. 2006 Nov;100(11):1862-70. DOI: 10.1016/j.rmed. 2006.08.006.
4. Mitchison DA. The diagnosis and therapy of tuberculosis during the past 100 years. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Apr 1;171(7):699-706. DOI: 10.1164/rccm.200411-1603OE.
5. Murray JF, Schraufnagel DE, Hopewell PC. Treatment of Tuberculosis. A Historical Perspective. Ann Am Thorac Soc. 2015 Dec;12(12):1749-59. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201509-632PS.
6. Wang J, Xing Z. Tuberculosis vaccines: the past, present and future. Expert Rev Vaccines. 2002 Oct;1(3):341-54. DOI: 10.1586/14760584.1.3.341.
7. Fatima S, Kumari A, Das G, Dwivedi VP. Tuberculosis vaccine: A journey from BCG to present. Life Sci. 2020 Jul 1;252:117594. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.
8. Comstock GW. The International Tuberculosis Campaign: a pioneering venture in mass vaccination and research. Clin Infect Dis. 1994 Sep;19(3):528-40. DOI: 10.1093/clinids/19.3.528.
9. Li J, Zhao A, Tang J, et al. Tuberculosis vaccine development: from classic to clinical candidates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(8):1405-1425. DOI: 10.1007/s10096-020-03843-6
10. Luca S, Mihaescu T. History of BCG Vaccine. Maedica (Bucur). 2013 Mar;8(1):53-8. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3749764/pdf/maed-08-53.pdf
11. Global Tuberculosis Report 2020. WHO, 2020;232. Available at:https://www.who.int/publications/i/ item/9789240013131
Информация о соавторах: М.К.Мамедов
Профессор, доктор медицинских наук, отделение биомедицины, Международная экоэнергетическая академия, г.Баку, Азербайджан.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914
Information about authors: Mamedov M.K
Professor, Doctor of Medical Sciences, Biomedicine Department, International Ecoenergy Academy, Baku, Azerbaijan. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914
