CC BY
19
CS
U
CV
Изучение взаимосвязей экспрессии молекулярных маркеров на опухолевых и иммунокомпетентных клетках и чувствительности к адъювантной и неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря
И.Н. Заборский1, С.А. Иванов1, Т.Ю. Мушкарина1, О.Б. Карякин1, Е.Г. Кузьмина1, К.Н. Сафиуллин1, В.С. чайков1, А.В. Троянов1, И.О. Дементьев1, М.Р. Касымов1, Г.А. Демяшкин2
Медицинский радиологический научный центр им А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский о центр радиологии» Минздрава России; Россия, 249031 Обнинск, ул. Королева, 4;
2ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
о
Контакты: Иван Николаевич Заборский [email protected]
Применение иммунотерапии в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря остается наиболее перспективным методом сч в случае невозможности проведения химиотерапии цисплатином или прогрессирования на фоне лечения последним. Этот метод является методом выбора и может продлить жизнь больного. В частности, использование ингибиторов контрольных точек позволяет реализовать эффективное лечение рака мочевого пузыря. Однако для назначения иммунных препаратов необходимо наличие у пациента точек приложения действия этих средств. Именно персонифицированный подход позволит приумножить эффективность лечения и прогнозирования течения заболевания, максимально воздействуя на улучшение качества жизни.
Ключевые слова: мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, иммунотерапия, химиотерапия, рецептор PD-1, PD-L1, PD-L2, морфологическая спецификация
Для цитирования: Заборский И.Н., Иванов С.А., Мушкарина Т.Ю. и др. Изучение взаимосвязей экспрессии молекулярных маркеров на опухолевых и иммунокомпетентных клетках и чувствительности к адъювантной и неоадъювантной терапии рака мочевого пузыря. Онкоурология 2019;15(2):100—6.
DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-2-100-106
Study of association between molecular marker expression on tumor and immunocompetent cells and sensitivity to adjuvant and
neoadjuvant therapy of bladder cancer
I.N. Zaborskiy1, S.A. Ivanov1, T.Yu. Mushkarina1, O.B. Karyakin1, E.G. Kuzmina1, K.N. SafiuUin1, V.S. Chaykov1, A.V. Troyanov1, I.O. Dementiev1, M.R. Kasymov1, G.A. Demyashkin2
1A.F. Tsyb Medical Radiological Research Center — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 4 Koroleva St., Obninsk 249031, Russia;
2Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia
Use of immunotherapy in treatment of muscle-invasive bladder cancer remains the most promising method in case of impossibility of chemotherapy with cisplatin or progression during cisplatin treatment. This approach is the method of choice and can prolong patient's life. In particular, use of checkpoint inhibitors allows to obtain effective treatment of bladder cancer. However, to prescribe immunotherapeutic medication, patient must have point of application for these drugs. Individualized approach will allow to increase treatment effectiveness and disease prognosis while maximally improving the quality of life.
Key words: muscle-invasive bladder cancer, immunotherapy, chemotherapy, PD-1 receptor, PD-L1, PD-L2, morphological specification
For citation: Zaborskiy I.N., Ivanov S.A., Mushkarina T.Yu. et al. Study of association between molecular marker expression on tumor and immunocompetent cells and sensitivity to adjuvant and neoadjuvant therapy of bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(2):100—6.
Введение
Рак мочевого пузыря (РМП) составляет около 3 % в структуре общей онкологической заболеваемости,
а летальность от данного заболевания — 14,9 случая на 100 тыс. населения в разных регионах России. Выявляемость РМП в России в 2017 г. составила
74,1 случая на 100 тыс. населения. Причем прирост заболеваемости РМП за 10 лет вырос в 1,5 раза [1]. Улучшение оснащенности клиник высокотехнологичным оборудованием способствовало повышению выявления ранних стадий РМП.
Диагностика рака мочевого пузыря
На рисунке представлена схема стадирования РМП [2]. Основной формой РМП является немышеч-но-инвазивный рак (рак in situ, Та, Т1), диагностируемый у 75—80 % больных [3, 4]. В 20—25 % случаев встречается мышечно-инвазивный РМП (МИРМП) на стадии Т2 и выше, а также распространенные формы заболевания с метастазами [5]. Подразделение РМП на немышечно-инвазивный и мышечно-инва-зивный является обоснованием для выбора тактики лечения.
Изучение МИРМП в настоящее время невозможно без иммуногистохимического исследования, поскольку мышечно-инвазивные опухоли биологически неоднородны. В связи с этим согласно современным гистологическим концепциям все опухоли РМП распределяются на 3 основных морфологических подтипа: базальноподобный, люминальный и р53-подоб-ный [6].
Для базальноподобного МИРМП (СК5/ 6 + , CD44+, СК20-) характерны наличие биомаркеров, выявляемых также при базальноподобном раке молочной железы, активация p63, высокая степень диффе-ренцировки плоского эпителия и более агрессивное течение заболевания. Эти опухоли чувствительны к проведению платиносодержащей неоадъювантной химиотерапии.
Люминальный МИРМП (СК5/ 6-, CD44-, СК20+) имеет признаки повышенной транскрипции
рецептора PPARy (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом) и рецепторов эстрогенов, для них также характерны активирующие мутации FGFR3 (рецептор фактора роста фибробластов 3), что указывает на потенциальную чувствительность к ингибиторам FGFR. Эти опухоли в отличие от базальноподоб-ного варианта имеют относительно благоприятный прогноз.
Для р53-подобного МИРМП характерна резистентность к неоадъювантной терапии метотрексатом, винбластином, доксорубицином и цисплатином. После проведения химиотерапии фенотип всех резистентных опухолей изменяется на р53-подобный. Этот подтип соответствует люминальному А подтипу рака молочной железы с невысоким пролиферативным потенциалом.
Морфологические варианты имеют большое значение для прогноза заболевания, оценки ответа на проводимую химиотерапию, а также для дальнейшей разработки таргетных препаратов [7].
Методы лечения
Наиболее распространенный метод лечения немы-шечно-инвазивного РМП стадии Та—Т1 — хирургический: трансуретральная резекция стенки мочевого пузыря с опухолью, позволяющая выполнить полную эрадикацию опухолевых клеток. Однако проведение трансуретральной резекции не всегда избавляет пациента от рецидива заболевания [8].
В связи с этим разрабатывают различные схемы послеоперационного лечения больных РМП. В частности, применяют адъювантное внутрипузырное введение вакцины бациллы Кальмета—Герена (БЦЖ) или химиопрепаратов (митомицин С, доксорубицин, эпирубицин). Однократного внутрипузырного
CS
U
et
U
JN СЧ
CIS
T2а
T2b
TB
T4
CIS
Карцинома
in situ/
Та
Неинвазивная папиллярная
Carcinoma in situ карцинома/Мот-
Т1
Опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань/
invasive papillary Tumor invades suburothelial carcinoma lamina propria
Т2а
Опухолевая инвазия поверхностного мышечного слоя (внутренняя половина)/Tumor invades superficial muscle layer T2b
Опухолевая инвазия глубокого мышечного слоя (наружная половина)/Tumor invades dreep muscle layer
Т3 Опухоль распространяется на паравезикальную клетчатку/ Tumor invades perivesical tissues
Уротелий/Urothelium Собственная пластинка/ Lamina propria Мышечная оболочка (детрузор)/ Muscle layer (detrusor)
Т4
Опухолевая инвазия любого из перечисленных органов: предстательная железа, матка, влагалище, стенка таза, брюшная стенка/ Tumor invades perivesical tissues and organs: prostate, uterus, vagina, pelvic wall, abdominal wall
Стадирование рака мочевого пузыря (адаптировано из [2]) Bladder cancer staging (adapted from [2])
Ta
T1
CS
U
в* U
JN СЧ
введения химиопрепарата достаточно для пациентов низкой группы риска развития рецидива [9]. При промежуточном и высоком риске возможно назначение регулярной внутрипузырной химиотерапии или БЦЖ-терапии, снижающих риск возникновения рецидива после трансуретральной резекции [10].
При МИРМП II стадии с частотой выявляемости в 2017 г. 25,7 % и III стадии с частотой выявляемости 12,9 % рекомендуется проведение цистэктомии (с тазовой лимфаденэктомией или без нее). Вместо этого может быть выполнена химиотерапия или лучевая терапия, в случае необходимости завершающаяся операцией [1, 11].
При РМП стадии Т4 с частотой выявляемости 9,9 %, вовлечении забрюшинных лимфатических узлов и наличии отдаленных метастазов основной метод лечения — системное введение цитостатических или иммунотерапевтических препаратов [1, 12].
Прогноз
Необходимо отметить, что в текущий период не существует модели течения опухолевого процесса, позволяющей прогнозировать результаты лечения с высокой точностью.
Установлено, что прогноз РМП зависит от стадии процесса и характера проводимого лечения. Пятилетняя выживаемость при стадиях Т1 и Т2 обычно составляет 50—80 %, при стадиях Т3 и Т4 — 20—30 %. После радикальной операции 5-летняя выживаемость достигает 50 %. Наилучшие результаты наблюдаются при комбинированном лечении (хирургическое вмешательство с иммуно-, химио- или лучевой терапией) [13].
В связи с невысокой эффективностью существующих методов терапии актуальными задачами прогноза лечения РМП являются поиск и установление новых молекулярно-клеточных маркеров течения, ответа на терапию и ее эффективности, которые могут быть положены в разработку новых систем прогнозирования.
Одним из таких факторов можно считать повышенную мутационную нагрузку, которая, как выяснено в последние годы, часто встречается при уротели-альном раке. Показано, что иммуно- и химиотерапия более радикально элиминируют опухоли с высокой мутационной нагрузкой, что может служить важным критерием предпочтения этого подхода, предполагающего большую эффективность с благоприятным прогнозом лечения.
В последние годы в связи с разработкой новых эффективных иммунотерапевтических препаратов в клинической практике вновь вернулся интерес к методам «четвертой» модальности — иммунотерапии. Использование лекарств, регулирующих иммунный ответ, помогает бороться с такими трудно
поддающимися лечению опухолями, как меланома, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак и РМП [14].
Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё разработали подходы, открывающие иммунной системе доступ к опухоли — блокаду белков-контролеров, так называемых иммунных контрольных точек на поверхности Т-лимфоцитов. К ним относятся антиген-4 цито-токсических Т-лимфоцитов (С^А-4) и рецептор программируемой гибели клеток (PD-1). Физиологическая роль сигнальных путей С^А-4 и PD-1 заключается в предотвращении развития чрезмерно сильного иммунного ответа. Например, при активации рецептора PD-1 его специфическими лигандами (PD-L1, PD-L2) запускаются процессы апоптоза ци-тотоксических лимфоцитов. Показано, что гиперэкспрессия PD-L1 в опухоли является одним из ключевых механизмов «уклонения» злокачественных клеток от надзора иммунной системы. Моноклональные антитела анти-PD-1 или к его лиганду анти-PD-L1 блокируют рецепторы или лиганд, что предотвращает ингибирование цитотоксических лимфоцитов и тем самым способствует реализации противоопухолевого иммунитета, улучшая результаты лечения злокачественных опухолей [15].
Показано, что РМП свойственна высокая экспрессия PD-L1, которая прямо коррелирует со стадией заболевания и градацией опухоли. Эти факторы теоретически обосновывают потенциальную эффективность ингибиторов контрольных точек при распространенном уротелиальном раке. Определение чувствительности к иммунотерапии осуществляется по оценке системы молекулярно-клеточных маркеров PD-1/PD-L1 [16].
Роль микроокружения
в развитии злокачественных новообразований
При злокачественном росте активация иммунной системы на начальном этапе онкогенеза сменяется процессами иммунного ингибирования. Опухоль оказывает непрерывное динамическое влияние на соотношение этих процессов, формируя тем самым подходящее микроокружение и условия для выживания, пролиферации, инвазии и метастазирования [17, 18]. Активное взаимодействие раковых и иммунокомпе-тентных клеток представляет комплекс молекулярно-клеточных событий в ходе воспалительной реакции. Воспалительный опухолевый инфильтрат представлен клетками врожденного и адаптивного иммунного ответа: гранулоцитами, макрофагами, дендритными клетками, NK-, Т-, NKT-лимфоцитами [19, 20]. Совокупность этих клеток в опухолевой ткани гетероген-на по составу и оказываемому функциональному воздействию. Часть из них участвует в специфичном иммунном ответе против злокачественных клеток,
как это свойственно норме. Имеется ряд работ, показывающих благоприятный прогноз заболевания, связь с продолжительностью жизни пациентов при инфильтрации NK-клетками (CD3- CD16+CD56+), хелпера-ми (CD3+CD4+) и цитотоксическими (CD3+CD8+) лимфоцитами [21—23]. Некоторые же иммунные клетки начинают формировать противоопухолевую толерантность, способствуя уходу опухоли от иммунологического надзора и прогрессированию злокачественного процесса. Отсутствие ответа на раковые антигены развивается благодаря ингибирующим сигналам и факторам супрессии, производимым и выделяемым как непосредственно самой опухолью (VEGF, TGF-beta, IL-10 и т. д.), так и опосредованно с помощью супрессорных механизмов регуляторных Т-клеток, супрессорных клеток миелоидного происхождения, М2-макрофагов [24, 25]. Накоплены многочисленные данные, показывающие связь увеличения числа супрессорных клеток со стадией заболевания, тяжестью течения онкологического процесса и в большинстве случаев с плохим прогнозом за счет угнетения функции эффекторных и антигенпрезенти-рующих клеток [26—28]. Таким образом, при много-стадийности развития опухолевого процесса происходит переориентирование иммунного ответа от борьбы со злокачественной трансформацией в сторону подчинения потребностям опухоли. В настоящее время в мировых исследованиях наблюдается смена парадигмы использования иммунологических подходов лечения онкологических заболеваний, направленных на преодоление ингибирующего влияния клеток су-прессорного фенотипа, а не на поиск дополнительных способов активации иммунной системы.
Ключевая роль в блокировании противоопухолевого иммунного ответа принадлежит регуляторным Т-клеткам (CD4+CD25+FOXP3+) и описанной выше системе иммунологических контрольных точек — рецептору PD-1 (CD279) и его лигандам PD-L1 (CD274, B7H1), PD-L2 (CD273, B7DC). В норме они поддерживают гомеостаз работы иммунитета, подавляя ау-тоагрессию собственных клеток, что отражает их существенный вклад в механизмы отрицательной иммунной регуляции. Регуляторные Т-клетки обладают многочисленным арсеналом биологически активных молекул (CTLA-4, ICOS, LAG3, LAP, PD-1, CD39 и т. д.) для реализации супрессорного воздействия на многие типы иммунных клеток. С помощью хемо-кинов опухоль привлекает эту популяцию в свое микроокружение [29].
Рецептор PD-1 представляет собой костимулятор-ную молекулу семейства CD28, которая экспрессиру-ется на моноцитах, активированных Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, NK-клетках. Экспрессия трансмембранного белка PD-L1 обнаруживается на Т- и В-лим-фоцитах, эндотелиальных, гемопоэтических, эпите-
лиальных и опухолевых клетках. PD-L2 встречается реже, присутствует на дендритных клетках, активированных макрофагах и клетках опухоли. В связи с этим PD-L1 имеет больший спектр приложений в проведении ингибирующего сигнала. Используя взаимодействие PD-1/PD-L1, опухоль супрессирует эффектор-ные Т-лимфоциты (цитотоксичность, секрецию цитокинов), индуцирует апоптоз антигенпрезентиру-ющих клеток, способствует дифференцировке хелпер-ных лимфоцитов в регуляторные Т-клетки [29, 30, 31]. Снятие функциональной толерантности противоопухолевой иммунной защиты, вызываемой опухолью, использующей механизм PD-1 (иммунные клет-ки)/PD-L1 (опухоль), привело к открытию новых подходов в иммунотерапии. В настоящее время одобрены препараты ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб, демонстрирующие высокий клинический ответ на терапию [32, 33]. Это дополнительно подчеркивает важную роль иммунных механизмов, участвующих в регуляции функциональной активности эффекторов противоопухолевого иммунитета. Механизм действия этих препаратов заключается в блокировании на уровне рецепторов или лигандов сигнальных путей в Т-лимфоцитах, которые снижают их цитотокси-ческую активность в отношении опухолевых клеток. Рецептор PD-1 (CD279) экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и антигенпрезентирующих клетках (макрофагах, дендритных клетках). Этот рецептор активируется лигандом PD-L1 (СD274) и в меньшей степени PD-L2, в синтезе которых принимают участие различные типы стволовых, антиген-представляющих, лимфоцитарных и других клеток. После взаимодействия рецептора с лигандом происходит фосфорилирование его центрального домена, и в Т-лимфоците запускается сигнальный путь, приводящий к снижению продукции цитокинов, участвующих в противоопухолевом ответе [34].
Локальные и системные изменения опухоли и ее микроокружения
Современная концепция развития опухоли базируется на последовательном поэтапном снижении надзорной функции иммунитета: этапов успешной элиминации опухолевых клеток, равновесного состояния (прирост и удаление опухолевых клеток близки) и фазы преобладания опухоли (неэффективное удаление опухолевых клеток). Первые 2 этапа реализуются преимущественно локально в зоне наименьшей резистентности, т. е. там, где развивается опухоль. Второй и в наибольшей степени третий этапы отражены не только в локальных нарушениях, но и в системных проявлениях.
При формировании РМП с различной степенью инвазивности могут быть выявлены локальные и более общие молекулярные свидетели нарастания и постепенного превалирования опухоли, происходящего
ев
u
в* U
JN СЧ
CS
U ■SI
u
JN CJ
на фоне истощения функциональных иммунных резервов.
Изучение локальных процессов, способствующих развитию опухоли, роли ее микроокружения, как описано выше, предполагает определение экспрессии ли-ганда PD-L1 на опухолевых клетках [35].
Кроме этого, в локальном статусе важно наравне с определением морфологического подтипа МИРМП (базальноподобный, люминальный, р53-подобный) оценивать иммуногистохимическими методами экспрессию опухолью гликопротеина Ка^аЫ (КАI-1/CD82). Снижение его экспрессии ассоциировано с изменением сцепления отдельных компонентов внеклеточного матрикса, таких как фибро-нектин, уменьшением межклеточных взаимодействий и увеличением подвижности клетки, что приводит к увеличению инвазивной и метастатической способности клеток. Экспрессия КА1-1 уменьшается при прогрессии большинства солидных опухолей эпителиальной природы, включая рак гортани, легкого, пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, молочной железы, предстательной железы и мочевого пузыря.
Постепенное вытеснение иммунного контроля возрастающей активностью опухоли из локальных проявлений расширяется до системного уровня и отражается на состоянии периферического пула имму-нокомпетентных клеток. В этот период целесообразна оценка супрессии и остаточного иммунного потенциала периферической крови [36].
Изучение механизмов, способствующих распространению РМП, предполагает учет воспалительной реакции, которая играет важную роль в пролиферации клеток опухоли, ангиогенезе и метастазирова-нии, а также в защите опухоли от действия иммунной системы, т. е. является фактором, влияющим на агрессивность опухоли, способность к прогрессии и метастазированию. Значимыми признаками опухолевого роста могут служить не только местные
условия, отражающие его прогрессирование, но и системные проявления: циркулирующие типы иммунных клеток, их функциональное состояние, медиаторы воспаления и т. д. Поэтому важна оценка системных признаков опухолевого роста, включающая супрессорное звено иммунитета (регуля-торные Т-клетки; участие Т-лимфоцитов, экспрессирующих PD-1), компоненты противоопухолевого иммунитета (Т-цитотоксические лимфоциты, NK- и NKT-клетки), В-клетки, про- и противовоспалительные цитокины [37].
Заключение
Факторный статистический анализ, включающий учет многочисленных признаков благоприятного и неблагоприятного течения процесса: морфологических иммуногистохимических особенностей, супрессиру-ющих иммунный ответ факторов и функционального состояния эффекторов крови, позволит выделить главные типовые комплексы их взаимодействия с клиническими проявлениями заболевания, оценить иерархию и вклад в общее состояние пациентов.
Применяемый подход расширяет понимание взаимодействия опухоли и иммунной системы на локальном и системном уровне, выделяя комплексы показателей, имеющих прогностическую и предсказательную значимость. Их выявление до начала терапевтических воздействий может внести свой вклад в развитие усовершенствованного персонифицированного подхода в лечении и прогнозировании течения РМП.
В работе отражены результаты исследования, выполненного в МРНЦ им. А. Ф. Цыба — филиале НМИЦ радиологии, который много лет успешно внедряет в клиническую практику собственные экспериментальные методики в области ядерной медицины, лучевой терапии онкологических и неонкологических заболеваний, управления радиочувствительностью опухолевых и нормальных тканей на основе новых знаний о механизмах канцерогенеза [38].
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского,
Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 236 с. [State of oncological care in Russia in 2017. Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMIRTS radiologii" Minzdrava Rossii, 2018. 236 p. (In Russ.)].
2. Said N. Roles of SPARC in urothelial carcinogenesis, progression and metastasis.
Oncotarget 2016;7(41):67574-85. DOI: 10.18632/oncotarget.11590.
3. Волкова М.И., Матвеев В.Б., Медведев С.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком мочевого пузыря. М., 2014. [Volkova M.I., Matveev V.B., Medve-
dev S.V. et al. Clinical guidelines of diagnosis and treatment of patients with bladder cancer. Moscow, 2014. (In Russ.)].
4. Клиническая онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М., 2011. [Clinical on-courology. Ed. B.P. Matveev. Moscow, 2011. (In Russ.)].
5. Choudhury N.J., Kiyotani K., Yap K.L. et al. Low T-cell receptor diversity, high somatic mutation burden, and high neoantigen load as predictors of clinical outcome in muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol Focus 2016;2(4): 445-52. DOI: 10.1016/j.euf.2015.09.007.
6. Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря: что нового в 2017-2018 гг.? XIII Конгресс российского общества онкоурологов 04-05 октября 2018 г. [Karyakin O.B. Bladder cancer: What's new in 20172018? XIII Congress of Russian Association of Oncourology October 04-05, 2018. (In Russ.)].
7. Choi W., Porten S., Kim S. et al. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell 2014;25(2):152— 65. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.01.009.
8. Сафиуллин К.Н. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: Дис. ... д-ра мед. наук. Обнинск, 2012. [Safiullin K.N. Treatment of non-muscle-invasive bladder cancer: Thesis ... of doctor of medical sciences. Obninsk, 2012.
(In Russ.)].
9. Рак мочевого пузыря (классика и новации). Гл. 8. Под ред. М.И. Коган. М.: Медфорум, 2017. 262 с. [Bladder cancer (classics and innovations). Chapter 8. Ed. M.I. Kogan. Moscow: Medforum, 2017. 262 p. (In Russ.)].
10. Иванов С.А., Заборский И.Н., Чайков В.С. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска. Вестник урологии 2017;5(2):42—9.
DOI: 10.21886/2308-6424-2017-5-2-42-49. [Ivanov S.A., Zaborskiy I.N., Chaykov V.S. Treatment of non-muscle-invasive high-risk bladder cancer. Vestnik urologii = Urology Herald 2017;5(2):42—9. (In Russ.)].
11. Hautmann R.E., de Petriconi R.C., Pfeiffer C., Volkmer B.G. Radical cystectomy for urothelial carcinoma of the bladder without neoadjuvant or adjuvant therapy: long-term results in 1100 patients. Eur Urol 2012;61(5):1039—47. DOI: 10.1016/j. eururo.2012.02.028.
12. Рак мочевого пузыря (классика и новации). Гл. 9. Под ред. М.И. Коган. М.: Медфорум, 2017. 262 с. [Bladder cancer (classics and innovations). Chapter 9. Ed. M.I. Kogan. Moscow: Medforum, 2017. 262 p. (In Russ.)].
13. European Association of Urology (EAU). Guidelines.
14. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей. Онкопедиатрия 2017;4(1):49—55. DOI: 10.15690/onco. v4i1.1684. [Kluchagina Yu.I., Sokolova Z.A., Baryshnikova M.A. Role of PD-1 receptor and its ligands PD-L1 and PD-L2 in cancer immunotherapy. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2017;4(1):49—55.
(In Russ.)].
15. Реутова Е.В., Лактионов К.П., Бредер В.В. и др. Иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с лечением препаратами, блокирующими контрольные точки Т-лимфоцитов. Злокачественные опухоли 2016;4(20):68—76. DOI: 10.18027/22245057-2016-4-68-76. [Reutova E.V., Lak-tionov K.P., Breder V.V. et al. Immunemediated adverse eventa associated with immune checkpoint inhibitors therapy. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2016;4(20):68—76. (In Russ.)].
16. Волкова М.И., Гриднева Я.В., Ольшанская А.С. Иммунотерапия уротелиаль-ного рака: реалии и перспективы. Онкоурология 2017;13(4):16—24. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-4-16-24. [Volkova M.I., Gridneva Ya.V., Ol'shan-skaya A.S. Immunotherapy in urothelial cancer: recent data and perspectives. Onkourologiya = Cancer Urology 2017;13(4):16—24. (In Russ.)].
17. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И. Иммунная система и рак. Практическая онкология 2016;17(2):62—73. [Kadagidze Z.G., Chertakova A.I. Immune system and cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2016;17(2):62—73. (In Russ.)].
18. Борисов К.Е., Сакаева Д.Д. Опухолевое микроокружение как мишень терапии злокачественных глиом. Злокачественные опухоли 2015;(4):14—23.
DOI: 10.18027/2224-5057-2015-4-14-23. [Borisov K.E., Sakaeva D.D. Tumor microenvironment as a target of malignant gliomas treatment. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2015;(4):14—23. (In Russ.)].
19. Перельмутер В.М., Таширева Л.А., Манских В.Н. и др. Иммуновоспали-тельные реакции в микроокружении гетерогенны, пластичны, определяют противоопухолевый эффект или агрессивное поведение опухоли. Журнал общей биологии 2017;78(5):15—36. [Perelmuter V.M., Tashireva L.A., Man-skikh V.N. et al. Heterogeneity and plasticity of immune-inflammatory responses in tumor microenvironment: a role in antitumor effect and tumor aggressiveness. Zhurnal obshchey biologii = Journal
of General Biology 2017;78(5):15—36. (In Russ.)].
20. Шубина И.Ж., Сергеев А.В., Мамедо-ва Л.Т. и др. Современные представления о противоопухолевом иммунитете. Российский биотерапевтический журнал 2015;14(3):19—28. DOI: 10.17650/1726-9784-2015-14-3-19-28. [Shubina I.Zh., Sergeev A.V., Mamedo-va L.T. et al. Current understanding of antitumor immunity. Rossiyskiy bioterape-vticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeu-tic Journal 2015;14(3):19—28. (In Russ.)].
21. Svensson M.C., Warfvinge C.F., Fristedt R. et al. The integrative clinical impact of tumor-infiltrating T lymphocytes and NK cells in relation to B lymphocyte and plasma cell density in esophageal and gastric adenocarcinoma. Oncotarget 2017;8(42):72108—26. DOI: 10.18632/on-cotarget.19437.
22. Donadon M., Hudspeth K., Cimino M. et al. Increased infiltration of natural killer and T cells in colorectal liver metastases improves patient overall survival. J Gastrointestinal Surg 2017;21(8):1226—36. DOI: 10.1007/s11605-017-3446-6.
23. Gu-Trantien C., Loi S., Garaud S. et al. CD4+ follicular helper T cell infiltration
predicts breast cancer survival. J Clin Investigat 2018;123(7):2873—92. DOI: 10.1172/JCI67428.
24. Yang L., Pang Y., Moses H.L. TGF-beta and immune cells: an important regulatory axis in the tumor microenvironment and progression. Trends Immunol 2010;31(6):220—7.
DOI: 10.1016/j.it.2010.04.002.
25. Кескинов АА, Щурин М.Р., Бухман В.М., Шпрах З.С. Влияние секретируемых опухолью веществ на дендритные клетки при раке. Российский биотерапевтический журнал 2017;16(1):12—23. DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-1-1223. [Keskinova A.A., Shchurin M.R., Bukhman V.M., Shprakh Z.S. Impact
of tumor-derived factors on dendritic cells in cancer. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Biotherapeutic Journal 2017;16(1):12—23. (In Russ.)].
26. Ha T.Y. The role of regulatory T cells in cancer. Immune Netw 2009;9(6):209—35. DOI: 10.4110/in.2009.9.6.209.
27. Albeituni S.H., Ding Ch., Yan J. Hampering the immune suppressors: therapeutic targeting of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) in cancer. Cancer 2013;19(6):490—501. DOI: 10.1097/ PPO.0000000000000006.
28. Чердынцева Н.В., Митрофанова И.В., Булдаков М.А. и др. Макрофаги и опухолевая прогрессия: на пути к макрофаг-специфичной терапии. Бюллетень сибирской медицины 2017;16(4):61—74. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-61-74. [Cherdyntseva N.V., Mitrofanova I.V., Buldakov M.A. et al. Macrophages and tumor progression: on the way to macro-phage-specific therapy. Bulleten' sibirskoy meditsyny = Bulletin of Siberian Medicine 2017;16(4):61—74. (In Russ.)].
29. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD-1 и его лигандов PD-L1 и PD-L2 в иммунотерапии опухолей. Онкопедиатрия 2017;4(1):49—55. DOI: 10.15690/onco. v4i1.1684. [Klyuchagina Yu.I., Sokolova Z.A., Baryshnikova M.A. Role of PD-1 receptor and its ligands PD-L1 and PD-L2 in cancer immunotherapy. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2017;4(1):49—55.
(In Russ.)].
30. Жулай Г.А., Олейник Е.К. Регуляторные Т-лимфоциты CD4+CD25+FOXP3+. Перспективы применения в иммунотерапии. Труды Карельского научного центра РАН 2012;2:3—17. [Zhulay G.A., Oleynik E.K. CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T-lym-phocyte. Prospective applications in immunotherapy. Trudy Karel'skogo nauch-nogo tsentra RAN = Transactions
of Karelian Research Center of Russian Academy of Science 2012;2:3—17. (In Russ.)].
31. Саяпина М.С. Иммунорегуляторные функции ингибиторов PD-1/PD-L1 и развитие к ним резистентности.
ев
u <
u
JN CJ
CS
U
et
U
Злокачественные опухоли 2017;7(2): 94-9. DOI: 10.18027/2224-5057-2017-294-99. [Sayapina M.S. Immunoregulatory functions of PD-1/PD-L1 inhibitors and development of resistance to them. Zlo-kachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2017;7(2):94-9. (In Russ.)].
32. Zhao B., Zhang W., Yu D. et al. The benefit and risk of nivolumab in non-small-cell lung cancer: a single-arm meta-analysis of non-comparative clinical studies and randomized controlled trials. Cancer Med 2018;7(5): 1642-59. DOI: 10.1002/cam4.1387.
33. Hu H., Zhu Q., Shi X. et al. Efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors against pretreated advanced cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget 2018;9(14):11846-57. DOI: 10.18632/ oncotarget.24163.
34. Михайленко Д.С., Сергиенко С.А., Заборский И.Н. и др. Роль молекуляр-но-генетических изменений в прогнозе эффективности адъювантной внутри-пузырной терапии немышечно-инва-зивного рака мочевого пузыря. Онко-урология 2018;14(4):124-38.
DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4124-138. [Mikhaylenko D.S., Sergien-ko S.A., Zaborsky I.N. et al. The role of molecular genetic alterations in sensitivity of the adjuvant intravesical therapy for non-muscle invasive bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(4):124-38. (In Russ.)].
35. Blaylock R.L. Cancer microenvironment, inflammation and cancer stem cells:
a hypothesis for a paradigm change and new targets in cancer control. Surg Neurol
Int 2015;6:92. DOI: 10.4103/21527806.157890.
36. Wu A.A., Drake V., Huang H.S. et al. Reprogramming the tumor microenvironment: tumor-induced immunosuppressive factors paralyze T cells. Oncoimmunology 2015;4:e1016700.
DOI: 10.1080/2162402X.2015.1016700.
37. Easwaran H., Tsai H.C., Baylin S.B. Cancer epigenetics: tumor heterogeneity, plasticity of stem-like states, and drug resistance. Mol Cell 2014;54:716-27.
DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.015.
38. Kaprin A.D., Galkin V.N., Zhavoronkov L.P. et al. Synthesis of basic and applied research is the basis of obtaining high-quality findings and translating them into clinical practice. Radiation Risk 2017;26(2):26-40.
DOI: 10/21870/0131-3878-2017-26-2-26-40.
JN СЧ
Вклад авторов
И.Н. Заборский: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи; С.А. Иванов, О.Б. Карякин: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных; Т.Ю. Мушкарина: получение данных для анализа, анализ полученных данных;
Е.Г. Кузьмина, В.С. Чайков, А.В. Троянов, И.О. Дементьев, М.Р. Касымов, Г.А. Демяшкин: получение данных для анализа; К.Н. Сафиуллин: разработка дизайна исследования. Authors' contributions
I.N. Zaborskiy: developing the research design, obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, article writing; S.A. Ivanov, O.B. Karyakin: reviewing of publications of the article's theme, analysis of the obtained data; T.Yu. Mushkarina: obtaining data for analysis, analysis of the obtained data;
E.G. Kuzmina, V.S. Chaykov, A.V. Troyanov, I.O. Dementiev, M.R. Kasymov, G.A. Demyashkin: obtaining data for analysis; K.N. Safiullin: developing the research design.
ORCID авторов/ORCID of authors
И.Н. Заборский/I.N. Zaborskiy: https://orcid.org/0000-0001-5988-8268 С.А. Иванов/S.A. Ivanov: https://orcid.org/0000-0001-7689-6032 О.Б. Карякин/O.B. Karyakin: https://orcid.org/0000-0002-6112-2840 В.С. Чайков/V.S. Chaykov: https://orcid.org/0000-0002-8711-4937 Г.А. Демяшкин/G.A.Demyashkin: https://orcid.org/0000-0001-8447-2600
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 21.03.2019. Принята к публикации: 07.05.2019. Article received: 21.03.2019. Accepted for publication: 07.05.2019.
