CC BY
7ш
И Ä
Й £ Я Й л й
С л Я
к fS ^
О
ш
S
•iß ^ о
Изучение влияния коронарного коллатерального кровотока на смертность пациентов с хронической ишемической болезнью сердца
Е. В. Козлова1, И. В. Старостин1, А. В. Балацкий2, М. Джайн2, О. С. Булкина1, В. В. Лопухова1, Ю. А. Карпов1
1 Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии, г. Москва
2 Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова
Цель исследования: изучить влияние коронарного коллатерального кровотока (ККК) на выживаемость в рамках 5-летнего наблюдения за пациентами со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), выявить генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием ККК и выживаемостью у больных хронической ИБС. Дизайн: проспективное обсервационное когортное исследование.
Материалы и методы. В исследование включены 597 пациентов со стабильной ИБС, у которых при плановой коронарной ангиографии (КАГ) был выявлен стеноз хотя бы в одной коронарной артерии (диаметром не менее 1,5 мм), сужающий ее просвет на 50% и более. ККК оценивали по модифицированной методике Rentrop. В исследование вошли 157 женщин и 440 мужчин в возрасте от 34 до 87 лет (61,6 [55-70]). В процессе наблюдения с 43 (7,2%) участниками была утеряна связь. Статистический анализ проводился на основании данных о 554 больных.
У пациентов исследовали однонуклеотидные полиморфизмы гена урокиназного активатора плазминогена PLAU rs2227564 и гена фактора роста гепатоцитов HGF rs5745572. Через 5 лет после индексной КАГ оценивали клиническое течение заболевания и смертность. В рамках данной работы представлен только анализ смертности.
Результаты. При многофакторном анализе (методом регрессии Кокса) выявлена ассоциация хорошо развитого ККК с меньшей смертностью от кардиальных (ОР = 0,5; 95%-ный ДИ: 0,29-0,88; р = 0,02) и от всех причин (ОР = 0,5; 95%-ный ДИ: 0,4-0,9; р = 0,005). К факторам, независимо ассоциированным с более высокой смертностью от кардиальных причин, относились мужской пол (ОР = 6,46; 95%-ный ДИ: 1,24-33,59; р = 0,027), сниженная фракция выброса левого желудочка (ОР = 0,9; 95%-ный ДИ: 0,871-0,932; р < 0,00005), более высокий балл по шкале Syntax (ОР = 1,05; 95%-ный ДИ: 1,022-1,088; р = 0,001). Обнаружена также взаимосвязь между большей степенью антеградного кровотока в области стеноза по Thrombolysis in Myocardial Infarction и выживаемостью: ОР = 0,6 (95%-ный ДИ: 0,4-0,8; р = 0,002).
При однофакторном и многофакторном анализах взаимосвязь полиморфизмов PLAU rs2227564 и HGF rs5745572 с развитием ККК не обнаружена. При однофакторном анализе (логарифмический ранговый критерий) полиморфизм PLAU rs2227564 ассоциировался с общей смертностью (р = 0,01), что нашло подтверждение при многофакторном анализе (ОР = 4,8; р = 0,01).
Заключение. По данным 5-летнего наблюдения, хорошо развитый ККК ассоциирован с меньшей смертностью от кардиальных и от всех причин у больных хронической ИБС, в том числе перенесших реваскуляризацию миокарда, независимо от тяжести ИБС, поражения коронарного русла и других факторов, ассоциированных со смертностью.
Ключевые слова: коронарный коллатеральный кровоток, ишемическая болезнь сердца, смертность.
The Influence of the Coronary Collateral Circulation on Mortality in Patients with Chronic Ischemic Heart Disease
E. V. Kozlova1, I. V. Starostin1, A. V. Balatsky2, M. Jain2, O. S. Bulkina1, V. V. Lopukhova1, Yu. A. Karpov1
1 National Medical Research Center for Cardiology, Moscow
2 Lomonosov Moscow State University
Study Objective: To study the influence of the coronary collateral circulation (CCC) on the survival of patients with stable ischemic heart disease (IHD), based on five years of observation; and to identify genetic polymorphisms associated with the development of CCC and the survival of patients with chronic IHD. Study Design: This was a prospective observational cohort study.
Materials and Methods: The study included 597 patients with stable IHD whose routine coronary angiography (CA) had shown >50% stenosis in at least one coronary artery measuring >1.5 mm in diameter. The grade of CCC was assessed by a modified Rentrop method. The study subjects were 157 women and 440 men, aged 34 to 87 (61.6 [55-70]). Forty-three patients (7.2%) were lost to follow-up. The statistical analysis was done using data collected from 554 patients.
Patients were examined for the rs2227564 single-nucleotide polymorphism (SNP) in the urokinase-type plasminogen activator gene (PLAU) and the rs5745572 SNP in the hepatocyte growth factor (HGF) gene. Clinical disease course and mortality were assessed five years after the index CA. This paper analyzes only mortality.
Study Results: Univariate analysis (log rank) showed that the PLAU rs2227564 was associated with all-cause mortality (р = 0.01), whilch was confirmed by multivariate analysis (HR 4.8; р = 0.01). The following parameters were independent predictors of higher cardiac mortality: male gender (HR 6.46; 95% CI: 1.24-33.59; р = 0.027), reduced left ventricular ejection fraction (HR 0.9; 95% CI: 0.871-0.932; р < 0.00005), and elevated Syntax score (HR 1.05; 95% CI: 1.022-1.088; р = 0.001). A relationship was also found between a higher Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) score for antegrade coronary flow through a stenosis, and survival (HR 0.6; 95% CI: 0.4-0.8; р = 0.002).
Балацкий Александр Владимирович — к. м. н., старший научный сотрудник отдела лабораторной диагностики Медицинского научно-образовательного центра ФГБОУ ВО «МГУ им. М. В. Ломоносова». 119991, г. Москва, ул. Ленинские горы, д. 1. E-mail: a.balatskiy@gmail.com Булкина Ольга Самуиловна — к. м. н., старший научный сотрудник отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мяс-никова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а. E-mail: olgabulkina@mail.ru (Окончание на с. 9.)
Univariate and multivariate analysis found no relationship between the PLAU rs2227564 or HGF rs5745572 polymorphisms and the
development of CCC. Univariate analysis (log rank) showed that the PLAU rs2227564 was associated with both all-cause (p = 0.01) and cardiac
mortality (p = 0.09), while multivariate analysis confirmed its association only with all-cause mortality (HR 4.8; p = 0.01).
Conclusion: This five-year observational study showed that in patients with chronic IHD, including those who had undergone myocardial
revascularization, good CCC was associated with lower cardiac and all-cause mortality. This association was independent of the severity of IHD
or coronary bed disease and other mortality predictors.
Keywords: coronary collateral circulation, ischemic heart disease, mortality.
Коронарный коллатеральный кровоток (ККК) — альтернативный источник кровоснабжения миокарда, который предотвращает ишемию при наличии гемодинамически значимых стенозов или окклюзий коронарных артерий [1-8]. ККК способен компенсировать кровоснабжение миокарда при стенозировании коронарной артерии уже на 75-80% [5, 9, 10]. Эффективность ККК весьма индивидуальна [2, 4, 5, 9], поэтому многие исследования направлены на поиск факторов, ассоциированных с развитием ККК, включая генетические. Согласно данным некоторых авторов, урокиназный активатор плазми-ногена [2, 9] и фактор роста гепатоцитов [11] играют важную роль в развитии коллатеральных артерий, в связи с чем представляет интерес исследование полиморфизмов генов PLAU, кодирующего урокиназный активатор плазминогена, и HGF, кодурующего фактор роста гепатоцитов, у пациентов с ИБС.
Долгое время вопрос о роли ККК в кровоснабжении миокарда у больных ИБС остается спорным [1, 3, 12-14]. В ряде исследований продемонстрирована роль выраженного ККК как маркера хорошего прогноза у больных с острым инфарктом миокарда [8, 12, 15-18]. В то же время, согласно результатам исследования A. KurtuL и S. Ozturk, наличие хорошо развитого ККК является независимым предиктором госпитальной смертности наряду с фракцией выброса ЛЖ менее 40%, 2 и более классом по KiLLip при поступлении, возрастом 65 лет и старше [19].
Исследований, в которых изучалось влияние ККК на прогноз у пациентов с хронической ИБС, значительно меньше. В ряде работ продемонстрировано положительное влияние выраженного ККК на прогноз у лиц с хронической ИБС [15, 17, 20].
В основном лучший прогноз у пациентов с хорошо развитыми коллатералями связывается с вкладом ККК в кровоснабжение миокарда. Однако есть и другие предположения о возможном механизме положительного влияния ККК на прогноз. C. M. Gibson и S. Korjian, проанализировав данные исследования J. Elias и соавт., высказали предположение о том, что причиной лучшей выживаемости пациентов с хорошо развитым ККК может быть более выраженное ишемичес-кое прекондиционирование [21].
В некоторых исследованиях была показана взаимосвязь ишемического прекондиционирования с меньшей зоной инфаркта [22], более низким риском реперфузионного повреждения и эндотелиальной дисфункцией [18, 23]. Установлено также, что чем больше длительность ишемии, тем больше вероятность наличия развитой коллатеральной сети. Таким образом, у пациентов с хорошим ККК чаще возникают эпизоды ишемии миокарда и уровень ишемического прекондиционирования миокарда потенциально выше [21].
В то же время хорошо развитый ККК чаще встречается у больных с более тяжелым поражением коронарного русла и, соответственно, более высоким риском. Вероятно, изучение роли ККК возможно только с учетом тяжести ИБС и характера поражения коронарного русла.
J. J. RegieLi и соавт. исследовали влияние ККК на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС, акцентируя внимание на прогностической ценности ККК и предполагаемой роли тяжести поражения коронарных артерий. Согласно результатам этого исследования, протективный эффект ККК не различался у пациентов с разной степенью поражения коронарных артерий [24].
Стоит отметить, что большинство перечисленных исследований имели ряд ограничений, которые мы постарались учесть при планировании данной работы.
Цель нашего исследования: изучить влияние ККК на выживаемость в рамках 5-летнего наблюдения за пациентами со стабильной ИБС, выявить генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием ККК и выживаемостью у больных хронической ИБС.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на базе отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» (г. Москва). В исследование включили 597 пациентов со стабильной ИБС, которым в период с 04.2010 по 07.2012 г. проводилась плановая коронарная ангиография (КАГ), при которой был выявлен стеноз хотя бы в одной коронарной артерии (диаметром не менее 1,5 мм), сужающий ее просвет на 50% и более.
Критерии исключения: чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) давностью менее 3 месяцев до КАГ, инфаркт миокарда менее чем за месяц до КАГ, вазоспастическая стенокардия, тяжелая недостаточность кровообращения (NYHA IV); тяжелая сопутствующая патология, способная оказать самостоятельное влияние на прогноз, в т. ч. активный онкологический процесс, аутоиммунные заболевания, выраженные нарушения функции органов дыхания, почек, печени, декомпенсированный СД и высокая, рефрактерная к лечению АГ.
Методы исследования
У всех больных состояние коллатерального кровотока в миокарде оценивали с помощью КАГ. Количественную оценку коронарных коллатералей проводили по модифицированной методике Rentrop [3, 4, 25] (табл. 1).
Джайн Марк — студент 4 курса факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М. В. Ломоносова». 119991, г. Москва, ул. Ленинские горы, д. 1. E-mail: jain-mark@outlook.com
Карпов Юрий Александрович — д. м. н., профессор, руководитель отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а. E-mail:yuri_karpov@inbox.ru Козлова Екатерина Владимировна — аспирант отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а. E-mail: ekaterinavkozlova@yandex.ru Лопухова Вероника Викторовна — к. м. н., старший научный сотрудник отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а. E-mail: trialvvl@mail.ru Старостин Иван Васильевич — к. м. н., младший научный сотрудник лаборатории телемедицины отдела новых медицинских информационных технологий ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а. E-mail: ivs_01@bk.ru (Окончание. Начало см. на с. 8.)
Для определения выраженности и комплексности атеро-склеротического поражения коронарного русла КАГ каждого пациента были проанализированы в соответствии с алгоритмом калькулятора Syntax score [26].
По результатам КАГ у некоторых больных продолжена консервативная терапия, другим проведена реваскуляриза-ция миокарда. При выписке всем пациентам даны рекомендации по терапии, включающей антиагреганты, липидсни-жающие и антиангинальные препараты, в зависимости от течения заболевания и выбранной тактики.
Через 5 лет после индексной КАГ оценивалось клиническое течение ИБС, конечные точки (возобновление стенокардии, нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ЧКВ, коронарное шунтирование, смерть — кардиальная и от всех причин). В данной работе представлен анализ только смертности. Информация была получена путем опроса больных и их родственников, в том числе по телефону, а также анализа данных медицинской документации. В случае смерти больного и отсутствия медицинской документации о причинах смерти информацию получали со слов родственников, эта группа была классифицирована как «причина смерти не установлена».
Определение генетических полиморфизмов
Определение однонуклеотидных полиморфизмов гена уро-киназного активатора плазминогена PLAU rs2227564 и гена фактора роста гепатоцитов HGF rs5745572 выполнялось методом ПЦР в реальном времени на амплификаторе с детекцией в реальном времени Applied Biosystems 7500 FAST (США, Калифорния).
Статистическая обработка результатов
Анализ проводился с использованием пакета статистических компьютерных программ Stata, ver. 15 (Stata Corporation, США) с дополнительными модулями. В связи с ненормальным распределением всех переменных (визуальная оценка + тест Шапиро — Уилка) данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей, сравнение непрерывных переменных проведено с помощью непараметрических методов (тесты Манна — Уитни и Краксела — Уоллиса), а категориальных данных — х2, и при n < 3 — точного теста Фишера.
Однофакторный анализ выживаемости произведен с применением логарифмического рангового критерия для категориальных переменных и однофакторной регрессии Кокса для непрерывных переменных. По результатам однофактор-ного анализа разработана модель пропорциональных рисков (регрессия Кокса). Результаты представлены в виде ОР (отношения моментных рисков). Визуализация модели проведена с использованием кривых выживаемости. По результатам моделирования проверено соблюдение допущения о пропорциональности функций риска. Уровень статистической значимости для всех видов анализа а = 0,05 (р < 0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клиническая характеристика больных
В исследование вошли 157 женщин и 440 мужчин в возрасте от 34 до 87 лет (61,6 [55-70]). В процессе наблюдения с 43 (7,2%) участниками была утеряна связь. Статистический анализ проводился на основании данных о 554 больных. Их возраст — 62 ± 9,6 года, среди них был 401 (72,4%) мужчина, длительность ИБС на момент включения в исследование — 5,2 ± 6,1 года. Среднее содержание общего холестерина у этих пациентов — 5,00 ± 1,24 ммоль/л, холестерина ЛПНП — 3,12 ± 1,15 ммоль/л. Клиническая характеристика 554 участников исследования представлена в таблице 2.
Таблица 1
Оценка коронарного коллатерального кровотока по модифицированной методике Rentrop, баллы
0 Видимых коллатералей нет
1 Коллатерали визуализируются, контраст заполняет только ветви стенозированной/окклюзированной артерии
2 Коллатерали визуализируются, контраст не полностью заполняет сегмент коронарной артерии, расположенный дистальнее стеноза/окклюзии, контрастирование ветвей коронарной артерии за счет коллатералей не происходит
3 Коллатерали визуализируются, контраст туго заполняет сегмент коронарной артерии, расположенный дистальнее стеноза/окклюзии, ветви пораженной коронарной артерии контрастируются за счет коллатералей
Таблица 2
Клиническая характеристика больных, n (%)
Показатели Количество пациентов (n = 554)
Функциональный класс стенокардии 0 III 78 (14,1) 22 (4,0) 202 (36,4) 252 (45,5)
Безболевая ишемия 65 (11,7)
Курение 263 (47,5)
Отягощенный наследственный анамнез 173 (31,2)
Инфаркт миокарда в анамнезе 325 (58,7)
Артериальная гипертензия 485 (87,5)
Дислипидемия 363 (65,5)
Нарушение углеводного обмена (нарушение гликемии натощак, толерантности к глюкозе, сахарный диабет 1 и 2 типа) 253 (45,7)
Принимаемые препараты
Ацетилсалициловая кислота 536 (96,8)
Ингибиторы Р2Y12 416 (75,1)
Антикоагулянты 33 (6,0)
Р-адреноблокаторы 491 (88,6)
Нитраты пролонгированного действия 107 (19,3)
Недигидропиридиновые антагонисты кальция 9 (1,6)
Дигидропиридиновые антагонисты кальция 162 (29,2)
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 337 (60,9)
Блокаторы рецепторов ангиотензина II 78 (14,1)
Статины 536 (96,8)
Другие липидснижающие препараты 15 (2,7)
Ангиографические характеристики больных
По данным КАГ, у 65 (11,7%) больных был поражен ствол левой коронарной артерии, у 129 (23,3%) наблюдалось
однососудистое поражение коронарного русла, у 193 (34,8%) — двухсосудистое, у 232 (41,9%) — трехсосудистое. У 171 (30,9%) пациента имела место окклюзия одной, у 35 (6,3%) — двух, у 1 (0,2%) — трех коронарных артерий.
Медиана количества баллов по шкале Syntax составляла 16, межквартильный размах — от 9 до 24 баллов. Медиана выраженности ККК по Rentrop составила 1 балл, межквартильный размах — от 0 до 2 баллов. Выраженность ККК у 226 (40,8%) участников соответствовала 0 баллов по Rentrop, у 59 (10,7%) — 1 баллу, у 132 (23,8%) — 2 баллам, у 137 (24,7%) — 3 баллам.
Во время госпитализации по результатам КАГ 354 (63,8%) больным была проведена эндоваскулярная реваскуляриза-ция миокарда, 70 (12,6%) выполнена операция коронарного шунтирования, у 130 (23,5%) продолжена консервативная терапия.
Отдаленное наблюдение
За 5 лет наблюдения 55 (9,9%) пациентов умерли: в 24 (43,6%) случаях имела место кардиальная смерть (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, фатальные нарушения ритма), в 4 (7,3%) причиной смерти был инсульт, в 3 (5,5%) — ТЭЛА, в 6 (10,9%) — онкологические заболевания, в 18 (32,7%) случаях причина смерти не была установлена. Сравнение выживших пациентов и умерших от кардиальных причин представлено в таблице 3.
Для кардиальной смерти проведен регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса, статистика модели — х2(9) = 74,56 и р < 0,00005.
При многофакторном анализе выявлена ассоциация хорошо развитого ККК с лучшей выживаемостью — ОР = 0,5 (95%-ный ДИ: 0,29-0,88; р = 0,02) (рис. 1).
Рис. 1. Взаимосвязь выраженности коронарного коллатерального кровотока (ККК) по классификации Rentrop со смертностью от кардиальных причин
модель пропоциональных рисков Кокса - ККК = 0 баллов - ККК = 1 балл
длительность наблюдения, дни
Таблица 3
Характеристика выживших пациентов и умерших по кардиальной причине
Параметры Выжившие (n = 499) Умершие от кардиальных причин (n = 24) Р
Мужской пол 352 (70,5) 22 (91,7%) 0,04*
Инфаркт миокарда в анамнезе 284 (56,9) 17 (70,8%) 0,28*
Длительность ишемической болезни сердца, годы 4,9 ± 5,8 (3 [1-7]) 9,1 ± 8,8 (8 [2-14,5]) 0,02**
Возраст, годы 61,7 ± 9,4 (62 [55-69]) 62,3 ± 11,2 (64,5 [54,5-71]) 0,5**
Функциональный класс стенокардии 2 [2-3] 3 [2-3] 0,35**
Фракция выброса левого желудочка, % 58 ± 7 (60 [56,55-65]) 45,5 ± 15 (44,5 [34-60]) < 0,00005**
Коронарный коллатеральный кровоток по шкале Rentrop, баллы 1,3 ± 1,2 (1 [0-2]) 1,54 ± 1,3 (2 [0-3]) 0,33**
Антеградный кровоток по шкале Thrombolysis in Myocardial Infarction (в области стеноза), баллы 1,8 ± 1,4 (3 [0-3]) 1,1 ± 1,4 (0 [0-3]) 0,03**
Syntax, баллы 17,5 ± 11 (15,8 [9-24]) 28,4 ± 16,5 (25,8 [19,0-40,25]) 0,001**
Число окклюзий, n (%)
1 148 (29,7) 8 (33,3) < 0,00005***
2 28 (5,6) 5 (20,8) < 0,00005***
3 0 1 (4,2) < 0,00005***
Число пораженных сосудов, n (%)
1 117 (23,5) 4 (16,7) 0,03*
2 177 (35,5) 3 (12,5) 0,03*
3 203 (40,7) 17 (70,8) 0,03*
Поражение ствола левой коронарной артерии, п (%) 52 (10,4) 7 (29,2) 0,005*
Консервативная терапия, п (%) 108 (21,6) 9 (37,5) 0,12*
Чрескожное коронарное вмешательство, п (%) 328 (65,7) 11 (45,8) 0,12*
Коронарное шунтирование, п (%) 63 (12,7) 4 (16,7) 0,12*
Однонуклеотидный полиморфизм PL.AU гб2227564 (ТТ), п (%) 161 (32,3) 13 (54,2) 0,01*
* Метод х2.
** Тест Манна — Уитни. *** Точный тест Фишера.
Согласно данным настоящего исследования, у пациентов с большим количеством баллов по шкале Syntax отмечалась более высокая кардиальная смертность, чем у пациентов с меньшим баллом: ОР = 1,05 (95%-ный ДИ: 1,022-1,088; р = 0,001) (рис. 2).
К факторам, независимо ассоциированным с более высокой кардиальной смертностью, также относились мужской пол (ОР = 6,46; 95%-ный ДИ: 1,24-33,59; р = 0,027) и сниженная фракция выброса ЛЖ (ОР = 0,9; 95%-ный ДИ: 0,871-0,932; р < 0,00005).
Факторы, ассоциированые с лучшей выживаемостью, — прием статинов (ОР = 0,098; 95%-ный ДИ: 0,025-0,387; р = 0,001) и ЧКВ в анамнезе (ОР = 0,2; 95%-ный ДИ: 0,0391,010; р = 0,053).
При многофакторном анализе смертности от всех причин построена регрессия пропорциональных рисков Кокса, статистика модели — х2(12) = 66,61 и p < 0,00005.
Выявлены ассоциация хорошо развитого ККК с более низкой смертностью от всех причин у больных ИБС: ОР = 0,5 (95%-ный ДИ: 0,4-0,9; р = 0,005) (рис. 3), а также взаимосвязь между большей степенью антеградного кровотока в области стеноза по Thrombolysis in Myocardial Infarction и выживаемостью: ОР = 0,6 (95%-ный ДИ: 0,4-0,8; р = 0,002) (рис. 4).
Рис. 2. Взаимосвязь тяжести поражения коронарного русла по шкале Syntax и смертности от кардиальных причин
модель пропоциональных рисков Кокса 10 баллов
- 25 баллов
- 40 баллов
ОР Р =
т-1-1-1-1-
0 500 1000 1500 2000
длительность наблюдения, дни
2500
Рис. 4. Взаимосвязь степени антеградного кровотока по Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) со смертностью от всех причин
модель пропоциональных рисков Кокса
- TIMI = 0 баллов - TIMI = 1 балл
- TIMI = 2 балла - TIMI = 3 балла
500
1000 1500 2000
длительность наблюдения, дни
2500
Факторами, независимо ассоциированными с более высокой смертностью от всех причин, являлись возраст (ОР = 1,08; 95%-ный ДИ: 1,04-1,14; р < 0,00005), мужской пол (ОР = 2,8; 95%-ный ДИ: 1,23-6,54; р = 0,015), курение (ОР = 2,4; 95%-ный ДИ: 1,14-5,23; р = 0,02), перенесенный инфаркт миокарда (ОР = 2,26; 95%-ный ДИ: 1,17-4,35; р = 0,015), прием петлевых диуретиков (ОР = 2,3; 95%-ный ДИ: 1,15-4,68; р = 0,02).
Как при однофакторном, так и при многофакторном анализе взаимосвязь полиморфизмов PLAU rs2227564 и HGF rs5745572 с развитием ККК не обнаружена. При одно-факторном анализе (логарифмический ранговый критерий) полиморфизм PLAU rs2227564 ассоциировался с общей смертностью (р = 0,01), что нашло подтверждение при многофакторном анализе (ОР = 4,8; р = 0,01) (рис. 5).
ОБСУЖДЕНИЕ
В данном исследовании выявлено положительное влияние хорошего исходного ККК на пятилетнюю выживаемость пациентов с хронической ИБС независимо от тяжести заболевания и выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий, но с их учетом. У участников с развитым ККК отмечена более низкая общая и кардиальная смертность. Стоит отметить, что отсутствие учета тяжести
Рис. 3. Взаимосвязь выраженности коронарного коллатерального кровотока (ККК) по классификации Rentrop со смертностью от всех причин
модель пропоциональных рисков Кокса
ККК ККК
0 баллов 2 балла
ККК = 1 балл ККК = 3 балла
п-1-1-г
500 1000 1500 2000
длительность наблюдения, дни
2500
Рис. 5. Взаимосвязь однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) PLAU rs2227564 с общей смертностью
модель пропоциональных рисков Кокса ОНП PLAU rs2227564 СС - СТ - ТТ
500 1000 1500 2000
длительность наблюдения, дни
2500
0
0
поражения коронарного русла не позволяет установить влияние ККК на смертность.
Положительное влияние хорошо развитого ККК на прогноз у больных со стабильной ИБС ранее уже было продемонстрировано [15, 17, 20].
P. Meier и соавт. в 10-летнем исследовании у 739 пациентов с хронической ИБС и разной степенью выраженности коллатерального кровотока [20] показали, что при наличии кол-латералей, функционирующих при кратковременной искусственной окклюзии коронарной артерии, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в отдаленном периоде на 25% ниже по сравнению с таковой пациентов без коллатералей (р = 0,02) [20]. Однако в этом исследовании некоторые параметры, такие как инфаркт миокарда в анамнезе, интенсивность курения, АГ, применение статинов, продолжительность наблюдения, были неравномерно распределены в группах, что не учитывалось в анализе и могло повлиять на результаты.
В исследование M. Billinger и соавт. вошли 403 пациента со стабильной стенокардией, которым проводились ЧКВ и количественная оценка коллатерального кровотока методом подсчета индекса коллатерального кровотока по внутрикоронар-ному давлению и по скорости кровотока [17]. В итоге различия в частоте ишемических событий и стабильной стенокардии в группах с хорошим и плохим коллатеральным кровотоком оказались статически незначимыми [17]. К ограничениям данного исследования следует отнести сравнительно небольшую выборку, а также период наблюдения, который составил в среднем всего 94 недели и значимо различался в группах.
Данные метаанализа S. Akin и соавт. (2013) подтверждают результаты этих работ — в эру ЧКВ у пациентов с ИБС наличие коллатералей снижает смертность и частоту повторных инфарктов. ОШ для смертности — 0,47 (p < 0,0001), ОШ для смертности и повторных инфарктов — 0,54 (p < 0,0001) [15].
В нашем исследовании были учтены недостатки предыдущих работ — в исследование включались лица со стабильной ИБС с разной выраженностью и распространенностью атероскле-ротического поражения коронарных артерий, тяжестью ИБС, также был увеличен срок наблюдения, использованы полная классификация ККК по Rentrop и многофакторные методы анализа.
Данные ряда работ демонстрируют вклад ККК в выживаемость больных ИБС, в связи с чем многие исследования направлены на разработку методов воздействия на коллатеральный кровоток [2, 5, 27-35]. Предлагаются как интервенционные методики (редукция коронарного синуса [27, 28, 35]), клеточная терапия [31, 36], терапевтические препараты [2, 23, 30, 37]), так и механические методы (наружная контрпульсация [29, 32, 34, 38], физическая нагрузка [33]). В настоящее время все предлагаемые средства воздействия на ККК имеют те или иные
ЛИТЕРАТУРА
1. Козлова Е. В., Старостин И. В., Булкина О. С., Лопухова В. В., Карпов Ю. А. Клиническое значение коллатерального коронарного кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца. Доктор.Ру. 2016; 11(128): 17-22. [Kozlova E. V, Starostin I. V., Bulkina O. S., Lopukhova V. V., Karpov Yu. A. Klini-cheskoe znachenie kollateral'nogo koronarnogo krovotoka u pat-sientov (in Russian)]
2. Парфёнова Е. В., Ткачук В. А. Терапевтический ангиогенез: достижения, проблемы, перспективы. Кардиол. вестн. 2007; 2(2): 2-10. [Parfenova E. V., Tkachuk V. A. Terapevticheskii angio-genez: dostizheniya, problemy, perspektivy. Kardiol. vestn. 2007; 2(2): 2-10. (in Russian)]
3. Старостин И. В. Клинико-лабораторные, генетические и ангиографические факторы, ассоциированные с особенностями коллатерального кровотока у больных ишемической болезнью сердца: Автореф. ... дис. канд. мед. наук. М.; 2015. 24 с. [Sta-
ограничения. Необходимо продолжить поиск эффективного, безопасного и доступного способа улучшения KKK [1, 4].
Нужно также изучить механизм положительного влияния KKK на прогноз больных ИБС. Настолько ли велик вклад KKK в кровообращение миокарда, или же ассоциация KKK с лучшей выживаемостью опосредована другими факторами (например, ишемическим прекондиционированием [39], лучшей сократимостью миокарда ЛЖ [9], меньшей выраженностью фиброза миокарда), которые непосредственно связаны с лучшим прогнозом.
В перспективе возможно включение состояния KKK в шкалы по оценке риска сердечно-сосудистых осложнений, для чего требуется валидация моделей на сторонней выборке.
При планировании исследования предполагалось, что одно-нуклеотидные полиморфизмы PLAU rs2227564 и HGF rs5745572 ассоциированы с развитием коллатералей и, соответственно, смертностью. При многофакторном анализе выявлена взаимосвязь однонуклеотиного полиморфизма PLAU rs2227564 (TT) с общей смертностью (ОР = 4,8; р = 0,01), для полиморфизма HGF rs5745572 искомая взаимосвязь не обнаружена.
В данном исследовании наблюдалась связь известных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, таких как мужской пол, курение, инфаркт миокарда в анамнезе, со смертностью пациентов с хронической ИБС, что косвенно указывает на валидность нашей выборки и созданных на ее основе моделей.
Согласно полученным нами результатам, к факторам, ассоциированным с большей смертностью, относился прием петлевых диуретиков, можно думать о более тяжелом течении заболевания в данной группе больных.
K ограничениям нашего исследования стоит отнести отсутствие данных о приверженности к лечению, контроля АД, ЧСС, уровней липидов в крови, что могло повлиять на результаты.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По данным 5-летнего наблюдения, хорошо развитый коронарный коллатеральный кровоток (2-3 балла по шкале Rentrop) связан с меньшей смертностью от кардиальных и от всех причин у больных хронической ИБС, в том числе перенесших реваскуляризацию, независимо от тяжести заболевания, поражения коронарного русла и других факторов, ассоциированных со смертностью.
При многофакторном анализе выявлена взаимосвязь однонуклеотиного полиморфизма PLAU rs2227564 (TT) с общей смертностью.
Работа выполнена в рамках проекта №14-50-00029 Российского научного фонда (молекулярно-генетическое исследование биологического материала).
rostin I. V. Kliniko-laboratornye, geneticheskie i angiograflcheskie fak-tory, assotsiirovannye s osobennostyami kollateral'nogo krovotoka u bol'nykh ishemicheskoi bolezn'yu serdtsa: Avtoref. ... dis. kand. med. nauk. M.; 2015. 24 s. (in Russian)]
4. Старостин И. В., Талицкий К. А., Булкина О. С., Парфёнова Е. В., Карпов Ю. А. Коллатеральный кровоток в миокарде: роль фактора роста эндотелия сосудов. Кардиология. 2012; 11: 49-55. [Starostin I. V., Talitskii K. A, Bulkina O. S., Parfenova E. V., Karpov Yu. A. Kollateral'nyi krovotok v miokarde: rol' faktora rosta endoteliya sosudov. Kardiologiya. 2012; 11: 49-55. (in Russian)]
5. Старостин И. В., Карпов Ю. А., Талицкий К. А., Булкина О. С., Самко А. H. Коллатеральный кровоток в миокарде у больных ишемической болезнью сердца и артериальная гипертония. В кн.: Артериальная гипертония: от теории к практике. Сборник тезисов XI Всероссийского конгресса. М.; 2015: 3S. [Starostin I. V., Karpov Yu. A., Talitskii K. A., Bulkina O. S., Samko A. N.
Kollateral'nyi krovotok v miokarde u bol'nykh ishemicheskoi bolezn'yu serdtsa i arteríal'naya gipertoniya. V kn.: Arten'al'naya gipertoniya: ot teorii k praktike. Sbornik tezisovXI Vserossiiskogo kongressa. M.; 2015: 38. (in Russian)]
6. Старостин И. В., Талицкий К. А, Булкина О. С., Карпов Ю. А. Нарушения углеводного обмена и коллатеральный кровоток в миокарде. Сахарный диабет. 2013; 1(58): 19-26. [Starostin I. V., Talitskii K. A., Bulkina O. S., Karpov Yu. A. Narusheniya uglevodnogo obmena i kollateral'nyi krovotok v miokarde. Sakharnyi diabet. 2013; 1(58): 19-26. (in Russian)]
7. Старостин И. В., Талицкий К. А., Булкина О. С., Самко А. Н., Карпов Ю. А. Нарушения углеводного обмена и коллатеральный кровоток в миокарде у больных хронической ишемической болезнью сердца. Сахарный диабет. 2015; 18(2): 61-8. [Starostin I. V., Talitskii K. A., Bulkina O. S., Samko A. N., Karpov Yu. A. Narusheniya uglevodnogo obmena i kollateral'nyi krovotok v miokarde u bol'nykh khronicheskoi ishemicheskoi bolezn'yu serdtsa. Sakharnyi diabet. 2015; 18(2): 61-8. (in Russian)]
8. Elias J., Hoebers L. P. C., van Dongen I. M., Claessen B. E. P. M., Henri-ques J. P. S. Impact of collateral circulation on survival in st-segment elevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention with a concomitant chronic total occlusion. JACC Cardiovasc. Interv. 2017; 10(9): 906-14.
9. Старостин И. В., Талицкий К. А., Булкина О. С., Самко А. Н., Карпов Ю. А. Коллатеральный кровоток и функциональное состояние миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца. Кадиол. вестн. 2015; 10(1): 31-6. [Starostin I. V., Talitskii K. A., Bulkina O. S., Samko A. N., Karpov Yu. A. Kollateral'nyi krovotok i funktsional'noe sostoyanie miokarda u bol'nykh khronicheskoi ishemicheskoi bolezn'yu serdtsa. Kadiol. vestn. 2015; 10(1): 31-6. (in Russian)]
10. Seiler C., Stoller M., Pitt B., Meier P. The human coronary collateral circulation: development and clinical importance. Eur. Heart J. 2013; 34(34): 2674-82.
11. Wang W., Yang Z. J., Ma D. C., Wang L. S., Xu S. L., Zhang Y. R. et al. Induction of collateral artery growth and improvement of post-infarct heart function by hepatocyte growth factor gene transfer. Acta Pharmacol. Sin. 2006; 27(5): 555-6.
12. Kim E. K., Choi J. H., Song Y. B., Hahn J. Y., Chang S. A., Park S. J. et al. A protective role of early collateral blood flow in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Am. Heart J. 2016; 171(1): 56-63.
13. Meier P., Indermuehle A., Pitt B., Traupe T., de Marchi S. F., Crake T. et al. Coronary collaterals and risk for restenosis after percutaneous coronary interventions: a meta-analysis. BMC Med. 2012; 10: 62.
14. Stuijfzand W. J., Driessen R. S., Raijmakers P. G., Rijnierse M. T., Maere-mans J., Hollander M. R. et al. Prevalence of ischaemia in patients with a chronic total occlusion and preserved left ventricular ejection fraction. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2017; 18(9): 1025-33.
15. Akin S., Yetgin T., Brugts J. J., Dirkali A., Zijlstra F., Cleophas T. J. Effect of collaterals on deaths and re-infarctions in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. Neth. Heart J. 2013; 21(3): 146-51.
16. Antoniucci D., Valenti R., Moschi G., Migliorini A., Trapani M., Santo-ro G. M. et al. Relation between preintervention angiographic evidence of coronary collateral circulation and clinical and angiographic outcomes after primary angioplasty or stenting for acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 2002; 89(2): 121-5.
17. Billinger M., Kloos P., Eberli F. R., Windecker S., Meier B., Seiler C. Physiologically assessed coronary collateral flowand adverse cardiac ischemic events: a follow-up study in 403 patients with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40(9): 1545-50.
18. Perez-Castellano N., García E. J., Abeytua M., Soriano J., Serrano J. A., Elízaga J. et al. Influence of collateral circulation on inhospital death from anterior acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 1998; 31(3): 512-8.
19. Kurtul A., Ozturk S. Prognosticvalue of coronarycollaterals in patients with acute coronary syndromes. Coron. Artery Dis. 2017; 28(5): 406-12.
20. Meier P., Gloekler S., Zbinden R., Beckh S., Beckh S., de Marchi S. F., Zbinden S. et al. Beneficial effect of recruitable collaterals a 10-year follow-up study in patients with stable coronary artery disease undergo-
ing quantitative collateral measurements. Circulation. 2007; 116(9): 975-83.
21. Gibson C. M., Kojian S. Collateral circulation in chronic total occlusions: a marker of hope or hype? JACC Cardiovasc. Interv. 2017; 10(9): 915-7.
22. Schott R. J., Rohmann S., Braun E. R., Schaper W. Ischemic preconditioning reduces infarct size in swine myocardium. Circ. Res. 1990; 66(4): 1133-42.
23. Sakakibara Y., Tambara K., SakaguchiG., Lu F., Yamamoto M.,Nishimura K. et al. Toward surgical angiogenesis using slow-released basic fibroblast growth factor. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003; 24(1): 105-11.
24. Regieli J. J., Jukema J. W., Nathoe H. M., Zwinderman A. H., Ng S., Grobbee D. E. et al. Coronary collaterals improve prognosis in patients with ischemic heart disease. Int. J. Cardiol. 2009; 132(2): 257-62.
25. Rentrop K. P., Cohen M., Blanke H., Phillips R. A. Changes in collateral channel filling immediately after controlled coronary artery occlusion by an angioplasty balloon in human subjects. J. Am. Coll. Cardiol. 1985; 5(3): 587-92.
26. Sianos G., Morel M. A, Kappetein A. P., Morice M. C., Colombo A., Dawkins K. et al. The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease. Eurointervention. 2005; 1(2): 219-27.
27. Abawi M., Nijhoff F., Stella P. R., Voskuil M., Benedetto D., Doeven-dans P. A. et al. Safety and efficacy of a device to narrow the coronary sinus for the treatment of refractory angina: a single-centre real-world experience. Neth. Heart J. 2016; 24(9): 544-51.
28. Banai S., Ben Muvhar S., Parikh K. H., Medina A., Sievert H., Seth A. et al. Coronary sinus reducer stent for the treatment of chronic refractory angina pectoris: a prospective, open-label, multicenter, safety feasibility first-in-man study. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49(17): 1783-9.
29. Buschmann E. E., Utz W., Pagonas N., Schulz-Menger J., Busjahn A., Monti J. et al. Improvement of fractional flow reserve and collateral flow by treatment with external counterpulsation (Art.Net.-2 Trial). Eur. J. Clin. Invest. 2009; 39(10): 866-75.
30. Degen A., Millenaar D., Schirmer S. H. Therapeutic approaches in the stimulation of the coronary collateral circulation. Curr. Cardiol. Rev. 2014; 10(1): 65-72.
31. Faber J. E. Reprogrammed endothelial cells: cell therapy for coronary collateral growth? Circ. Res. 2012; 110(2): 192-4.
32. Gloekler S., Meier P., de Marchi S. F., Rutz T., Traupe T., Rimoldi S. F. et al. Coronary collateral growth by external counterpulsation: a randomised controlled trial. Heart. 2010; 96(3): 202-7.
33. Möbius-Winkler S., Uhlemann M., Adams V., Sandri M., Erbs S., Lenk K. et al. Coronary collateral growth induced by physical exercise: results of the impact of intensive Exercise Training on Coronary Collateral Circulation in Patients With Stable Coronary Artery Disease (EXCITE) Trial. Circulation. 2016; 133(15): 1438-48.
34. Sharma U., Ramsey H. K., Tak T. The role of enhanced external counter pulsation therapy in clinical practice. Clin. Med. Res. 2013; 11(4): 226-32.
35. Verheye S., Jolicxur E. M., Behan M. W., Pettersson T., Sainsbu-ry P., Hill J. et al. Efficacy of a device to narrow the coronary sinus in refractory angina. N. Engl. J. Med. 2015; 372(6): 519-27.
36. Yin L., Ohanyan V., Pung Y. F., Delucia A., Bailey E., Enrick M. et al. Induction of vascular progenitor cells from endothelial cells stimulates coronary collateral growth. Circ. Res. 2012; 110(2): 241-52.
37. Lin T. H., Wang C. L., Su H. M., Hsu P. C., Juo S. H., Voon W. C. et al. Functional vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and diabetes: Effect on coronary collaterals in patients with significant coronary artery disease. Clin. Chim. Acta. 2010; 411(21-22): 1688-93.
38. Сергиенко И. В., Габрусенко С. А., Малахов В. В., Бугрий М. Е., Сергиенко В. Б. Влияние наружной контрпульсации на перфузию миокарда левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2008; 7(7): 85-90. [Sergienko I. V., Gabrusenko S. A., Malakhov V. V., Bugrii M. E., Sergienko V. B. Vliyanie naruzhnoi kontrpul'satsii na pefuziyu miokarda levogo zheludochka u bol'nykh ishemicheskoi bolezn'yu serdtsa. Kardiovask. terapiya i profilaktika. 2008; 7(7): 85-90. (in Russian)]
39. Kloner R. A., Shook T., Przyklenk K., Davis V. G., Junio L., Matthews R. V. et al. Previous angina alters in-hospital outcome in TIMI 4. Aclinical correlate to preconditioning? Circulation. 1995; 91(1): 37-45. Ш
Библиографическая ссылка:
Козлова Е. В., Старостин И. В., Балацкий А. В., Джайн М., Булкина О. С., Лопухова В. В., Карпов Ю. А. Изучение влияния коронарного коллатерального кровотока на смертность пациентов с хронической ишемической болезнью сердца // Доктор.Ру. 2017. № 10 (139). С. 8-14.
Citation format for this article:
Kozlova E. V., Starostin I. V., Balatsky A. V., Jain M., Bulkina O. S., Lopukhova V. V., Karpov Yu. A. The Influence of the Coronary Collateral Circulation on Mortality in Patients with Chronic Ischemic Heart Disease. Doctor.Ru. 2017. 10(139): 8-14.
