CC BY
123
УДК 615.225454.2.074:543.395] : 616.831-005
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ВИНПОЦЕТИНА ИЗ РЕКТАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ
Запорожский государственный медицинский университет
Н.А. НАГОРНАЯ В.В. ГЛАДЫШЕВ И.Л. КЕЧИН
В.В. НАГОРНЫЙ
В результате проведенного биофармацевтического изучения суппозиториев с винпоцетином на липофильной основе масла какао установлено, что концентрация ПАВ (твина 80) статистически значимо влияет на его высвобождаемость из данной ректальной лекарственной формы. Выявлено, что 0,5%-ная концентрация тви-на-80обеспечивает оптимальный уровень высвобождения винпоце-тина из ректальных суппозиториев.
e-mail: [email protected]
Ключевые слова: винпоцетин, поверхностно-активные вещества, высвобождение.
Значимость сосудистой патологии мозга как медико-социальной проблемы растет с каждым годом, что связывают с постарением населения, а также с увеличением в популяции числа людей с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Острые и хронические цереброваскулярные заболевания в России зарегистрированы у 45 млн человек (распространенность - 31,7%), из них гипертоническая дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) - у 4,3 млн. (распространенность - 3%) [3]. В связи с неуклонным ростом числа больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга предотвращение прогрессирования этих заболеваний и улучшение качества жизни таких больных являются одними из важнейших задач неврологии. Хроническое сосудистое заболевание головного мозга - дисциркуляторная энце-фатопатия развивается после перенесенных эпизодов острой церебральной ишемии (в том числе «немых» инфарктов), а также вследствие медленного прогредиентного ухудшения кровоснабжения ткани мозга [4].
Помимо патогенетически обоснованных препаратов вторичной профилактики инсульта пациентам с ДЭ назначают широкий спектр препаратов, направленных на улучшение качества жизни данной категории больных. Традиционно в схему лечения пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга включают препараты, улучшающие мозговое кровообращение, -так называемые вазоактивные препараты. Наиболее изученным и широко используемым в ангионеврологии препаратом данной группы является винпоцетин. Основным механизмом действия винпоцетина на мозговой кровоток является его антивазоконстрикторное влияние. Данный эффект реализуется в основном благодаря блокированию сосудистых норадренергических реакций. В ряде многочисленных наблюдений отмечается, что препарат способен перераспределять и усиливать кровообращение в ишемизированных участках головного мозга без эффекта «обкрадывания» интактных областей. Винпоцетин также увеличивает утилизацию глюкозы, кислорода и темпы синтеза АТФ в ткани мозга [5-7].
На современном фармакотерапевтическом рынке Украины винпоцетин представлен в форме таблеток по 5 мг и 10 мг импортного («Кавинтон» - Венгрия, «GedeonRichter», «Винпоцетин» 5 мг - Румыния, «В^агша»; Испания, «Ооуех»; Индия, «SheryaLifeSciences»; РФ -Щелковский витаминный завод; и отечественного происхождения («Винпоцетин» - Борщаговский ХФЗ, «Лубныфарм», «Опытный завод ГНЦЛС», «Дарница», «Лекхим», «Фармак»), а также 0,5%-ного иньекционного раствора («Кавинтон» - Венгрия, «GedeonRichter») [8]. Современная схема терапии винпоцетином предусматривает внутривенные инфузии в течение первой недели по 20-25, 30, 40, 50, 50, 50 и 50 мг на 500 мл физиологического раствора. Рекомендуется медленное введение до 80 капель в минуту. Затем рекомендуется переход на перораль-ный прием винпоцетина форте по 10 мг 3 раза в день в течение 11 нед с повтором курса терапии 2-3 раза в год. При хорошей переносимости дозу раствора винпоцетина можно повышать до 1 мг/кг/сут. Запрещается внутривенное струйное и внутримышечное введение препарата [9].
При пероральном пути введения винпоцетин частично инактивируется ферментами желудочно-кишечного тракта,и к тому же время достижения клинического эффекта достаточно длительное [10, 11]. Существенным недостатком иньекционной формы препарата является большая вероятность развития возможных побочных эффектов после ее применения, что ограничивает парентеральный способ введения винпоцетина амбулаторными условиями, где есть соответствующее оборудование и квалифицированный персонал [9, 12].
Эти недостатки возможно минимизировать путем использования альтернативного трансмукозного пути введения винпоцетина, в частности ректального с использованием соот-ветсвующих мягких лекарственных форм [13, 14].
На кафедре технологи лекарств Запорожского государственного медицинского университета проводятся исследования по разработке состава и технологи ректальной лекарственной формы винпоцетина - суппозиториев. В результате изучения высвобождаемости винпоцетина из ректальних лекарственных форм установлена комбинация вспомогательных веществ - основы-носителя ( масло какао) и поверхностно-активных веществ (твин-8о), обеспечивающих максимальное содержание действующего вещества в диализатах [15]
Целью настоящей работы является научное обоснование концентрации поверхностно активных веществ (ПАВ) - твина-8о в ректальной лекарственной форме винпоцетина.
Материалыи методыисследования. Суппозитории готовили методом выливания с использованием форм от полуавтомата Франко-Kреспи. ^н^трация твина-8о составляла 0,5%, 1%, 2%, з% и 5% от массы лекарственного средства, содержание винпоцетина -0,01 г в каждом суппозитории. Исследования по научному обоснованию концентрации ПАВ в суппозиториях проводили по плану однофакторного дисперсионного анализа с повторными наблюдениями [16]. В качестве параметра оптимизации избрали высвобождаемость нимодипина из суппозиториев, как первый этап определения биологической доступности [17]. Высвобождение винпоцетина из суппозиториев изучали методом равновесного диализа по Kрувчиньскомупри температуре 37±0,5 ОС через целлофановую полупроницаемую мембрану - пленку «^упрофан» на девятипозиционной станции с диффузионными ячейками FranzCells (производитель Perme-Gearlnc., США) [8]. В качестве диализной среды с учетом растворимости винпоцетина использовали 0,05 М раствор соляной кислоты [9]. Kонцентрацию высвободившегося через 30 минут винпоцетина устанавливали спектрофотометрически [20].
Результатыи их обсуждение. Матрица планирования и результаты определение концентрации высвободившегося винпоцетина из суппозиториев с различным содержанием ПАВ (твин-80) представлены в табл. 1.
Таблица 1
Матрица планирования и результаты определения концентрации (%) высвободившегося винпоцетина из суппозиториев (интервал 30 минут) с различным содержанием твина-8о
№ Kонцентрация Твина-80 % (Фактор А) Номера испытаний Сумма Среднее
1 2 3
1 0,5 72,2 75,8 75,8 223,8 74,6
2 1 68,6 68,6 70,4 207,6 69,2
3 2 46,9 43,3 46,9 137,1 45,7
4 3 21,7 18,1 21,7 61,5 20,5
5 5 18,1 18,1 21,7 57,9 19,3
Сумма 687,9
В табл. 2 представлен дисперсионный анализ полученных результатов.
Таблица 2
Дисперсионный анализ результатов определения высвобождения нимодипина из суппозиториев ректальных в зависимости от концентрации ПАВ (моноглицеридов дистиллированных)
Источник изменчивости Число степеней свободы Сумма квадратов Средний квадрат Fэксп. Fтабл.
Концентрация ПАВ (твина 80) в суппозиториях винпоцетина 4 8158 2039,5 555,72 3,5
Ошибка 10 36,72 3,67
Общая сумма 14 8194,72
Дисперсионный анализ результатов показал значимое влияние концентрации ПАВ (твина-80) на высвобождаемость винпоцетина из суппозиторных композиций ^эксп.^табл.-)-Проведена проверка различия средних значений результатов высвобождения винпоцетина с помощью множественного рангового критерия Дункана [16]. При этом установлено, что по влиянию концентрации твина-80 на интенсивность высвобождения винпоцетинна из суппози-
ториев ректальных на основе масла какао их можно расположить в следующий ряд предпочти-тельности:0,5% > 1% > 2% > 3%(5%)-
Результаты исследований показывают, что увеличение концентрации твина-80в суппозиториях ректальных с винпоцетином выше 0,5% приводит к снижению степени его высвобождения из лекарственной формы.
Вышеприведенные данные указывают на целесообразность введения в состав ректальных суппозиториев винпоцетина 0,5%-ов твина-80, в виду чего эта концентрация ПАВ отобрана для дальнейшего изучения.
Выводы.
1 В результате проведенного биофармацевтического изучения суппозиториев с винпоцети-ном на липофильной основе установлено, что концентрация концентрация ПАВ (твина 80) статистически значимо влияет на его высвобождаемость из данной ректальной лекарственной формьь
2. Выявлено, что 0,5%-я концентрация твина-80 обеспечивает оптимальный уровень высвобождения винпоцетина из ректальных суппозиториев.
Литература
I Суслина, З.А. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Патогенетические механизмы. Профилактика / З.А. Суслина, Ю.Я. Варакин, Н.В. Верещагин. - Изд. 3-е. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 352 с.
2^ Здравоохранение в России. Статистический сборник Федеральной службы государственной статистики (Росстат). -М., 2007^ - 357 с.
3^ Современные подходы к лечению больных с хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга / М.М. Танашян, О.В. Лагода, П.А. Федин [и др.] // Атмосфера. Нервные болезни. -2010^ - № 4^ - С. 19-22^
4^ Kадыков, А.С. Хронические сосудистые заболевания головного мозга. (Дисциркуляторная энцефалопатия) / А.С. Kадыков, Л.С. Манвелов, Н.В. Шахпаронова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 224 с.
5^ Ишемия головного мозга в медицине критических состояний. Нейропротекция (патофизиология, терминология, характеристика препаратов): Метод. рекомендации / В.И. Черний, А.Н. ^лесников, Г.А. Городник и др. - ^ев: Здоровья, 2007. - 72 с.
6^ Рациональная нейропротекция / И.Ф. Беленичев, В.И. Черний, Ю.М. ^лесников и др^-Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. - 262 с.
7^ Рациональная фармакокоррекция поражений мозга при острой и хронической ишемии / С.А. Румянцева, В.В. Афанасьев, Ю.В. ^зьмина, Е.В. Силина // Consilium Medicum. - 2010^ - Т. 12,
№ 9. - Р. 23-31 ______________
8^ ^м^ндиум 2012 - лекарственные препараты / под ред. В.Н. ^валенко, А.П. Викторова- -
K. : Морион, 2012. - 2385 с.
9^ Афанасьев, В.В. Механизмы действия и особенности клинического применения Kавинтона / В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева // Атмосфера. Нервныеболезни. - 2010^ - № 2^ - С 13-16^
10^ Effects of Vinpocetine on mitochondrial function and neuroprotection in primary cortical neurons / K Tafrnok, E^ Kiss, P^ Luiten [et aL] // Neurochemistry Int - 2008^ - VoL 53^ -P^ 289-295^
II Cervenka, E^ Plant metabolites as nootropics and cognitive / E^ Cervenka, L^ Jahoddr // Ceska Slov^ Farm^ - 2006^ - VoL 55 (5) - P^ 219-229^
12^ Kасаткин, Д.С. Полимодальность эффектов препарата кавинтон:экспериментальные и клинические доказательства / Д.С. ^сатанн / / Ліки України. - 2010^ - № 9(145). - С. 70-73^
13^ Гилман, А.Г. Циническая фармакология / А.Г.Гилман. - М.:Практика,200б. - 434с.
14^ Харенко, Е.А. Мукоадгезиные лекарственные формы (обзор) / Е.А. Харенко, Н.И. Ларионова, Н.Б.Демина // Хим.-фармац. журн. - 2009^ - Т. 43, № 4^ - С. 21-29^
15^ Нагорная, Н.А., Гладышева С.А. О перспективности разработки трансмукозных мягких лекарственных форм винпоцетина // «Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики»• -2011 - Вип.ХХГУ, № 2^ - С. 189-190^
16^ Методические указания по обработке результатов эксперимента по технологии лекарств /
A.И. Тенцова, Т.А. Грошовый, В.А. Головкин [и др.]. - Ташкент: НИИ «Узгипрозем», 1980. - 71 с.
17^ Головкин, В.А. Лекарственные средства для ректального применения в педиатрии /
B.А. Головкин, В.В. Головкин, Ю.П. Ткаченко. - Запорожье : Просвіта, 2006^ - 140с.
18^ Krowczynsk,iL• Metodyanalitycznestosowanewbadaniachbiofarmaceutycznych / L^ Krowczynski, H Krasowaka // Biul•Inform• Inst^przem^pharm^ - 1975^ - T 23, № 3^ - S^284-293^
19^ Нагорная, Н.О. Вивчення фармакотехнологічних характеристик вінпоцетину / Н.О. Нагорна, В.В. Гладишев // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створеннялікарських препаратів: Мат. наук.-практ. конф. з міжн. участ. - Тернопіль, 2013. - С. 205-206^
20^ Застосування, УФ-спектрофотометрії для розробки та валідації методики кількісного визначення вінпоцетіну в субстанції / Ю.В. Монайкіна, О.О. Тарханова, С.О. Васюк, В.В. Гладишев // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики. - 2011 -Вип. XXIY, № 2^ - С. 102- 104^
STUDY OF INFLUENCE OF SURFACE-ACTIVE SUBSTANCES CONCENTRATION ON VINPOCETINE RELEASING FROM RECTAL SUPPOSITORIES
As a result of biopharmaceutical investigation of vinpocetine suppositories on lipophilic base of cacao oil it was ascertained that surface-active substances (twin 80) concentration statisticly significant influence on its releasing from rectal dosage form. 0,5% concentration of twin 80 provides with the optimal releasing of vinpocetine from rectal suppositories.
Key words: vinpocetine, surface-active substances, releasing.
N.A. NAGORNAYA V.V. GLADYSHEV
I.L. KECHIN V.V. NAGORNY
Zaporozhye State Medical University
e-mail: [email protected]
