CC BY
47
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФЕНИЛЭТИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ МЫШЕЙ ПРИ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ С ГИПЕРКАПНИЕЙ И ОСТРОЙ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ Год: 2007, том 3 Номер: №1 Страницы: 100-103
Рубрика: Физиология и патофизиология Тип статьи: Краткое сообщение Авторы: Н.П. Катунина, М.П. Катунин
Организация: ГБОУ ВПО Брянский ГУ им. акад. И.Г. Петровского Минздравсоцразвития России Резюме: Изучали влияние 22 фенилэтилзамещенного производного 3-оксипиридина (3-ОП) и 5 лекарственных средств, обладающих антигипоксическими и/или антиоксидантными свойствами (мексидол, эмоксипин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират), на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГк) и острой гипобарической гипоксии (ОГБГ). Выявлено, что антигипоксическое действие соединений зависит от их типического строения, дозы и модели острой гипоксии. Время жизни мышей увеличивали 6-фенилэтилзамещенных производных 3-ОП в условиях ОГсГк и 5- в условиях ОГБГ. Соединение под шифром СК-131 в условиях ОГсГк и )ГБГ по широте эффективных доз (50- 200 мг/кг) и антигипоксической активности (увеличение продолжительности кизни мышей на 30 — 102%) значительно превосходит другие испытанные вещества, а также лекарственные средства сравнения — мексидол, эмоксипин, нооглютил, этомерзол и натрия оксибутират. Соединение СК-131 может быть рекомендовано для дальнейшего изучения в качестве перспективного антигипоксанта.
Ключевые слова: антиоксидант
Острая гипобарическая гипоксия возникает в условиях средне- и высокогорья (спортивные соревнования, боевые действия войск), а также при разгерметизации обитаемых отсеков различных летательных аппаратов на большой высоте (самолеты, дирижабли, эсмические корабли, космические станции).
Острая гипоксия с гиперкапнией может возникнуть при нарушении штатной работы системы кислородообеспечения, когда в воздухе герметического объекта содержание кислорода снижается, а концентрация углекислого газа увеличивается. Такая экстремальная итуация возможна при полете на большой высоте азличных герметических объектов с искусственной егенерацией кислорода, а также в обитаемых морс-ГС сооружениях (подводные лодки, водолазные костюмы), наземных и подземных помещениях закрытого типа (командные пункты воинских частей, штабы и Зежище гражданской обороны). Состояние гипоксии гиперкапнией может возникнуть при некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной систем и крови.
В настоящее время для обеспечения выживаемости человека в условиях острой гипобарической гипоксии и острой гипоксии с гиперкапнией используют в основном средства индивидуальной защиты. Однако их применение ограничено из-за громоздкости, эльшой стоимости, сложности эксплуатации и способности ограничивать движения и обзор, а также затруднять прием пищи, воды и т.п.
Поддержание жизнеспособности на достаточно эюоком уровне в условиях ОГБГ и ОГсГк возможно с эмощью лекарственных средств, обладающих антитоксическими свойствами. Преимуществом таких эепаратов является возможность их применения как профилактической, так и с лечебной целью. Однако зсенал лекарственных средств с противогипоксическом действием весьма ограничен, широта и эффективность лечебных доз небольшие. Кроме того, противогипоксическое действие имеющихся в распоряжении практических врачей препаратов проявляется не при всех видах гипоксии, а некоторые антигипоксанты оказывают нежелательные побочные действия, что ограничивает их применение. Поэтому поиск новых химических веществ с большей широтой антигипоксических доз и отсутствием побочного действия является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии, что и было основанием для наших исследований.
Перспективными в плане поиска химических соединений с высоким антигипоксическим действием являются фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина, впервые синтезированные Л.Д. Смирновым и В.И. Кузьминым в отделе химии НИИ фармакологии РАМН. Эти соединения имеют неодинаковые радикалы в различных положениях пиридинового кольца. Их можно разделить на 3 группы: 2-замещенные, 2,6-за-мещенные и 2,4,6-замещенные.
Цель настоящей работы — исследование влияния 22 фенилэтилзамещенного производного 3-ОП на продолжительность жизни мышей в условиях ОГсГк и ОГБГ.
В качестве препаратов сравнения использовали мексидол, эмоксипин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират, обладающих антигипоксическим и/или антиоксидантным действием.
Методика
Исследования проведены на 1866 белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г. Каждая серия экспериментов включала контрольную и экспериментальную группы, в которые входили животные с одинаковой массой. Антигипоксическую активность оценивали на моделях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии в соответствии с "Методическими рекомендациями по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств" под ред. Л.Д. Лукьяновой (1990) [3], одобренных Фармакологическим комитетом МЗ СССР. Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) у мышей вызывали помещением каждого животного в аптечный штанглаз из прозрачного стекла с притертой стеклянной пробкой объемом 250 мл. Стеклянную пробку штанглаза смазывали вазелином.
Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) вызывали в электровакуумной печи "Вита", сконструированной на Брянском заводе «Изотерм» путем "поднятия" животных на "высоту" 10000 м со средней скоростью 50 м/с. Об антигипоксической активности исследованных соединений судили по продолжительности жизни мышей в минутах в течение 20-минутного пребывания на заданной высоте, а также по количеству выживших мышей в контрольной и опытных группах после окончания этого срока.
Подопытным мышам исследованные соединения и лекарственные средства сравнения вводили внутрибрюшинно в дозах 25, 50, 100 и 200 мг/кг за 1 час до регистрируемого показателя, а контрольным животным — в тот же срок и тем же путем равным объемом дистиллированной воды. Антигипоксическое действие препаратов оценивали по продолжительности жизни мышей в минутах.
Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили с помощью компьютерных программ MicrosoftExcelХР в среде WindowsХР и STATISTICA6,0. Для вариационного ряда выборки вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (т). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли t-критерий Стьюдента [1, 2, 4]. Достоверными считали различия между сравниваемыми величинами при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Выявлено, что среди испытанных фенилэтилзамещенных производных 3-ОП имеются соединения, обладающие способностью увеличивать время жизни мышей в условиях ОГсГк и ОГБГ. Сравнительных анализ данных различных серий опытов показал, что антигипоксическое действие исследованных веществ зависит от их химического строения, дозы и модели острой гипоксии. 2-фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина.
Изучены 4 соединения под шифрами СК-115, СК-116, СК-117 и СК-169. Установлено, что 2 из 4 исследованных соединений оказывали положительное действие при острой гипобарической гипоксии. Этими соединениями были СК-115 и СК-116, эффект которых был неодинаков. Так, при введении по 100 мг/кг СК-115 и СК-116 продолжительность жизни погибших подопытных мышей превышала таковую в контроле на 47 и 64% соответственно, а количество живших животных — на 30 и 20% соответственно. В тех же условиях опыта соединения под шифрами СК-117 и СК-169 в дозах 50 и 100 мг/кг не оказывали какого-либо влияния как на продолжительность жизни погибших мышей, так и на количество выживших животных.
На модели острой гипоксии с гиперкапнией исследованные 2-фенилэтилзамещенные производные 3-ОП не оказывали какого-либо влияния на продолжительность жизни мышей.
2,6-фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина.
Изучено 11 соединений под шифрами СК-118, СК-119, СК-120, СК-134, СК-135, СК-142, СК-148, СК-160, СК-179, СК-186 и ВК-222.
Результаты проведенных нами опытов свидетельствуют о том, что только 1 из 11 исследованных
и и и и >■>
соединений оказывало положительное действие при острой гипобарической гипоксии. Этим соединением было СК-119, при введении которого в дозах 50 и 100 мг/кг продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем увеличивалась на одинаковую величину, равную 61 и 67% соответственно. При введении этих доз количество выживших подопытных мышей было
больше контроля на 10 и 20%.
Из 11 исследованных 2,6-фенилэтилзамещенных производных 3-ОП только одно соединение оказывало положительное действие при острой гипоксии с гиперкапнией. Таким соединением оказалось СК-119, которое в дозах 50 и 100 мг/кг увеличивало продолжительность жизни мышей при острой гипоксии с гиперкапнией на 22 и 33% соответственно 2/4,6-фенилэтилзамещенные производные 3-оксипиридина.
Изучено 7 соединений под шифрами СК-130, СК-131, СК-132, СК-133, СК-137, СК-143 и СК-184. Установлено, что два из семи исследованных соединений обладали способностью оказывать противогипоксическое действие при острой гипобарической гипоксии. Этими соединениями были СК-131 и СК-133. При этом противогипоксическое действие у соединения СК-131 было более выражено и проявлялось в 3 дозах. Так, при введении СК-131 в дозах 50, 100 и 200 мг/кг продолжительность жизни мышей превышала контроль на 45, 62 и 102%. Увеличивалось также количество выживших мышей на «смертельной» площадке на 10, 20 и 50% соответственно. Под влиянием соединения СК-133 положительный эффект при острой гипобарической гипоксии был только при введении 100 мг/кг, когда продолжительность жизни мышей превосходила контроль на 48%. Количество выживших подопытных животных на «смертельной» площадке под влиянием этой дозы было в два раза больше, чем в контроле.
2,4,6-фенилэтилзамещенные производные 3-ОП оказались самыми эффективными соединениями при острой гипоксии с гиперкапнией. Пять из семи исследованных соединений оказывали положительное действие при этой модели гипоксии. Наибольшее противогипоксическое действие оказывало соединение под шифром СК-131, которое увеличивало продолжительность жизни мышей в 3 дозах (50, 100 и 200 мг/кг) на 30, 41 и 31% соответственно. Соединения под шифрами СК-130 и СК-143 увеличивали продолжительность жизни мышей при острой гипоксии с гиперкапнией в 2 дозах (100 и 200 мг/кг). Положительный эффект при введении СК-130 был несколько больше (25 и 46%), чем под влиянием СК-143 (22 и 30%). Соединения под шифрами СК-133 и СК-137 увеличивали продолжительности жизни мышей при гипоксии с гиперкапнией в 1-й дозе, равной 100 мг/кг, при введении которой положительный эффект превышал контроль на 38 и 30% соответственно. Соединения под шифрами СК-132 и СК-184 не оказывали какого-либо влияния на продолжительность жизни мышей при данной модели гипоксии.
Лекарственные средства сравнения.
Препаратами сравнения были известные лекарственные средства, обладающие антигипоксическим и/ или антиоксидантным действием: мексидол, эмоксипин, этомерзол, нооглютил и натрия оксибутират. Испытанные лекарственные средства сравнения оказывали неодинаковое влияние на продолжительность жизни и долю выживших мышей в условиях острой гипобарической гипоксии, что зависело от препарата и дозы. Так, нооглютил проявлял антигипоксическую активность в трех дозах, равных 25, 50 и 100 мг/кг, что проявлялось увеличением времени жизни мышей соответственно на 70, 38 и 35%. При введении данного препарата в дозе 25 мг/кг доля выживших мышей увеличивалась на 40%. Этомерзол был эффективен в дозе 100 мг/кг. Положительный эффект составил 62% по сравнению с контролем. Мексидол, эмоксипин и натрия оксибутират существенно не изменяли продолжительности жизни и долю выживших мышей в условиях острой гипобарической гипоксии.
На модели острой гипоксии с гиперкапнией мексидол, эмоксипин, этомерзол и натрия оксибутират в дозах 25 и 50 мг/кг не влияли, а в дозе 100 мг/кг оказывали положительный эффект на продолжительность жизни мышей, который составил соответственно 24, 31, 29 и 34% по сравнению с мышами контрольной группы. Нооглютил в условиях ОГсГк был эффективен в трех исследованных дозах, равных 25, 50 и 100 мг/ кг увеличивая продолжительность жизни мышей на 11, 22 и 36% соответственно.
Изучение и анализ фактических данных опытов сви детельствуют о том, что соединение СК-131 по широте эффективных доз (50-200 мг/кг) и антигипоксической активности в условиях острой гипобарической гипоксии и острой гипоксии с гиперкапнией (увеличение продолжительности жизни подопытных мышей по сравнению с контролем на 30-102%) значительно превосходило другие испытанные соединения, а также препараты сравнения этомерзол, нооглютил, мексидол, эмоксипин и натрия оксибутират. Соединение СК131 может быть рекомендовано для дальнейшего изучения в качестве перспективного антигипоксанта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький Л.М/ Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Рига,
1963. — 116 с.
2. Леонов В.П, Ижевский П.В. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии // Меж-дунар. журн. мед. практики. — 1998. — № 4. — С. 7-12.
3. Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации к экспериментальному изучению препаратов, предназначенных для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. — М., — 1990. — 18 с.
4. Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. — Томск, 1970. — 63 с.
