CC BY
20
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ КАК ИНГИБИТОРЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ
Т.А.Богуш, А.В.Конухова, Е.А.Богуш, Т.Н.Заботина, А.А.Буркова, К.К.Лактионов, Б.Е.Полоцкий, Н.В. Тимофеева, А. С. Ожерелъев. Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН
Введение. Опираясь на клинические факты эффективности таксанов и препаратов платины в комбинации с док-сорубицином (Док) даже при лечении опухолей, резистентных к антрациклинам, мы предположили возможность влияния этих препаратов на функциональную активность ABC-транспортеров, снижающих внутриклеточное накопление (ВКН) многих цитостатиков, и таким образом реализующих механизм множественной лекарственной устойчивости, в том числе и к Док.
Цель. Исследовать влияние таксанов и препаратов платины на ВКН Док и сравнить их эффект с воздействием известных ингибиторов функции АВС-транспортеров.
Материалы и методы. ВКН Док в солидных опухолях человека (рак легкого, толстой кишки и молочной железы) была исследована с помощью метода проточной цитофлу-ориметрии, разработанного в нашей лаборатории. Оценены изменения ВКН Док после воздействия таксола (Т), таксотера (Тр), цисплатина (Цпл) и карбоплатина (Кпл) в сравнении с эффектом верапамила (Вер) и генистеина (Ген)
- специфических ингибиторов Pgp и MRP соответственно, а также азида натрия (АзИа) - ингибитора всех энергетически зависимых АВС-транспортеров.
Результаты. 1) Показано ингибирующее воздействие исследованных препаратов на ВКН Док только в опухо-
лях с выраженной активностью АВС-транспортеров, но не в опухолях, в которых функция АВС-транспортеров не выявлена. 2) Ингибирующее воздействие Т, Тр, Цпл и Кпл не коррелировало с эффектами Вер и Ген. 3) Выявлена избирательность действия Т и Тр в отношении разных АВС-транспортеров и отсутствие таковой - для Цпл и Кпл 4) Ингибирующее воздействие препаратов платины коррелировало с эффективностью АзМа, при этом воздействие Цпл на функциональную активность АВС-транспортеров было значительно большим по сравнению с Кпл.
Выводы. 1) Т, Тр, Цпл и Кпл являются ингибиторами функции АВС-транспортеров в опухолях с фенотипом множественной лекарственной устойчивости. 2) Выявленный ингибирующий эффект, приводящий к увеличению внутриклеточного накопления Док, может объяснить эффективность комбинаций Т, Тр, Цпл и Кпл с Док даже в отношении опухолей, резистентных к антрациклинам. 3) Из всех исследованных препаратов наиболее эффективным по силе и спектру ингибирования АВС-транспортеров является Цпл, использование которого в клинике в качестве модификатора множественной лекарственной устойчивости представляется наиболее перспективным. Поддержано РФФИ (грант № 01-04-49213)
ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ЭСТРАЗИНА НА СПОНТАННЫЕ АДЕНОМЫ ПЕРИАНАЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗ И АДЕНОМАТОЗНУЮ ГИПЕРПЛАЗИЮ ПРОСТАТЫ СОБАК
Л.М. Борисова Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Целью данного исследования является оценка действия нового противоопухолевого препарата эстразин на спонтанные аденомы перианальных желез и аденоматозную гиперплазию простаты собак. Аденома перианальных желез собак является гормонозависимой опухолью и возникает на фоне повышенного уровня андрогенов в крови у самцов собак.
В исследование было включено 33 животных с морфологически верифицированным диагнозом в возрасте от 6 до 15 лет. Эстразин вводили ректально в свечах 1- 2 раза в день (в зависимости от массы тела животных) в дозе 10 мг/ кг в течение 10 дней и в дозах 20 и 30 мг/кг в течение 5 дней. Эффективность эстразина сравнивали с действием синестрола, который используется в ветеринарной практике при лечении спонтанных аденом перианальных желез собак.
В результате лечения полная ремиссия получена в 48,5% случаев, частичная - в 36,5% случаев, стабилизация роста достигнута у 6% собак. В 9% случаев терапевтический эффект не был получен. Тогда как при действии синэстрола полная ремиссия наблюдалась в 31% случаев, частичная -24%, стабилизация роста в 31% и без эффекта в 14% случаев.
При действии эстразина противоопухолевый эффект регистрировался значительно раньше, чем при действии синэстрола. Так после курса лечения эстразином полная регрессия опухоли у половины животных наблюдалась через 1-1,5 мес. от начала лечения, а при лечении синэстро-лом в большинстве случаев лишь через 2 -3 мес. Противоопухолевый эффект эстразина был более длительным, чем у синэстрола, о чем судили по возникновению рецидивов аденом перианальных желез. После лечения эстразином рецидивы в первые 4 месяца возникли только у 4 (15%) собак, а к 8 месяцам - у 5 (19%) из 27 собак. После лечения синэстролом рецидивы в первые 4 месяца наблюдались у половины животных - у 14 (48%) из 29 собак, а к 8 месяцам
- у 18 (62%) собак.
Препарат был также изучен на 6 животных с аденоматозной гиперплазией предстательной железы. Оценка эффекта проводилась по клиническим признакам. Эффект выражался в значительном уменьшении размеров предстательной железы, восстановлении акта мочеиспускания и дефекации у всех животных.
В проведенных исследованиях эстразин не проявил
№1/том1/2003
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
токсического действия ни в одном из наблюдений. Биохимические показатели сыворотки крови и гематологические показатели периферической крови до и после лечения оставались на одном и том же уровне. Местное действие эстразина было выражено умеренно и носило
обратимый характер.
Таким образом, по результатам проведенных исследований имеются основания ожидать, что эстразин будет эффективен в клинике у больных с аденоматозной гиперплазией и раком предстательной железы.
ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ КОЛЛОИДНЫХ РАСТВОРОВ ФУЛЛЕРЕНОВ В ВОДЕ
И. С. Буренин1, Н.И. Полянская1, И.М. Валуева1, Г.В. Андриевский2 1 Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН 2 Институт терапии АМН Украины, Харьков
Фуллерены - новая, после алмаза и графита, аллотропная форма углерода Особая организация атомов углерода в фуллеренах обуславливает то, что последние являются сильными акцепторами электронов и эффективными ловушками свободных радикалов.
Общепринято, что фуллерены гидрофобны и не способны самопроизвольно растворяться в воде. В 1993-95 г.г. нам впервые удалось получить водные растворы фул-леренов (РЧУЭ = “ГиНегепе-'й^ег-зоЫйопв”) без использования каких-либо солюбилизаторов и без химической модификации.
К настоящему времени многие физико-химические свойства Р\¥$ хорошо изучены, что позволило разработать различного рода прототипы лекарственных средств на основе гидратированных фуллероенов (НуРп).
В эксперименте была изучена динамика роста переви-
ваемых опухолей яичников и предстательной железы у мышей и крыс под воздействием фуллеренов. В наших экспериментах противоопухолевое действие HyFn изучалась в течение -50 дней. HyFn вводили животным до и сразу после перевивки опухоли в виде питья, в виде в/в или в/б инъекций. В течение всего периода наблюдения животные получили HyFn в суммарной дозе С60 равной 0,02 - 1,0 мг/ кг. В опытах in vivo мы наблюдали до 70% торможения роста опухолей.
В целом следует отметить, что фуллерены, назначаемые до или после перевивки опухолей, обладают противоопухолевым эффектом.
По нашему мнению, применение HyFn является весьма перспективным как для подавления латентно протекающих опухолевых патологий, так и для профилактики в группах риска.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
И. С. Буренин, Н.И. Полянская, И. О. Смирнова Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Для гормонорезистентного рака предстательной железы, составляющего около 20% всей нозологии, единственным приемлемым эффективным методом лечения является химиотерапия. Однако эффект от лечения химиопрепаратами по данным литературы достигается лишь у 1/5 больных, что заставляет искать новые лекарственные средства и иные пути воздействия на рост опухоли.
Одним из возможных путей повышения эффективности применения химиопрепаратов может стать применение иммуномодуляторов типа индометацина и препаратов производных мочевины, но метод иммунокоррекции только разрабатывается, а производные мочевины, в частности гидрооксимочевины, при лечении рака предстательной железы используются редко.
На крысах самцах линии АС1, на уникальной отечественной модели рака предстательной железы, был изучен противоопухолевый эффект химиопрепарата из платино-
вых соединении циклоплатама, иммуномодулятора индометацина и гидрооксимочевины, как в моно режиме так и в комплексной терапии.
Полученные данные открывают перспективу использования разработанных схем в клинике. Так наилучший эффект был получен в группе животных получавших циклоплатам в комбинации с индометацином до 80% регрессии опухолей. Значительный эффект был зафиксирован при сочетанном применении гидрооксимочевины с циклопла-тамом до 70% регрессии опухолей.
Методы являются альтернативой другим методам лечения особенно эстрогенотерапии, имеющей много противопоказаний. Индометацин усиливает противоопухолевое действие цитостатиков и гидрооксимочевины, тем самым подтверждая целесообразность применения иммуномодуляторов в комплексной терапии рака предстательной железы.
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
№ 1/том 1/2003
