CC BY
4
ских эффектов на экзогенный НА может являться повышение чувствительности к нейромедиатору адренергических структур. Характер ответов подопытных животных, получавших вредные вещества, принципиально сходен с описанными в литературе эффектами у животных с ослабленным влиянием симпатической нервной системы (модель химической десимпатизации), когда в организме наблюдается дефицит нейромедиатора [2, 4, 7]. У таких животных повышение чувствительности к НА рассматривается как один из компенсаторных физиологических механизмов, направленных на восстановление ослабленных влияний симпатической нервной системы.
По нашим данным, температура «ядра» тела, при которой наступала сосудистая реакция увеличения теплоотдачи у контрольных животных, была равна 39±0,15 °С, сдвиг температуры после инъекции к моменту реакции в среднем составлял 0,56 °С. У животных 3-й и 4-й групп включение реакции увеличения теплоотдачи в тех же условиях затягивалось до 7,5 и 10,8 мин (в контроле 5 мин). Реакцию наблюдали, когда температура «ядра» тела достигала 39,3±0,21 °С (2-я группа), 39,8±0,25°С (3-я группа) и 40,6+0,34 °С (4-я группа). Соответственно сдвиг температуры (порог реакции) по указанным группам составил 0,9 °С (2-я группа), 0,96 °С (3-я группа) и 1,6 °С (4-я группа), т. е. он почти в 2—3 раза превышал пороговый сдвиг температуры тела в контроле. Повышение порога реакции означает, что у подопытных животных изменена чувствительность к специфическому тепловому стимулу и точкой приложения действия изученных химических веществ становятся и механизмы температурной чувствительности.
Таким образом, в организме животных, получавших изученные вещества, сформировался синд-
ром повышенной чувствительности адренергических структур к НА. Это свидетельствует о том, что адренергические структуры у подопытных животных функционируют более интенсивно по сравнению с контролем. Существует мнение [2, 4, 7], что адаптивное значение подобных изменений заключается в восстановлении ослабленной функции симпатической нервной системы.
Физиологические перестройки выявлены и в системе терморегуляции: у животных, получавших бромоформ и йодоформ, изменена температура тела, существенные отличия наблюдаются по порогу терморегуляционных реакций. Эти данные означают, что система терморегуляции более грубо реагирует на изменения температуры внутренней среды организма. Можно предположить, что при напряженной деятельности механизмов терморегуляции организм может оказаться в условиях, когда система терморегуляции неспособна сформировать адекватный ответ, что служит предпосылкой к нарушению температурного гомеостаза.
Литература
1. Бахилина И. М. Ц Физнол. журн. СССР.— 1967,— Т. 53, № 1— С. 119.
2. Бердышева Л. В., Мухаммедов А., Путинцева Т. Г. и др. // Там же.— 1981.— Т. 67, № П.— С. 1636—1641.
3. Лупандин Ю. В. // Физиология терморегуляции.— Л., 1984,- С. 352—354.
4. Манухин Б. Н., Мухаммедов А., Бердышева Л. В. и др. // Физиол. журн. СССР.— 1980.— Т. 66, № 3,— С. 344—349.
5. Пастухов Ю. Ф., Хаскин В. В. // Успехи физиол. наук.— 1979.— Т. 10, № 3,— С. 121 — 142.
6. Пастухов Ю. Ф. Ц Физиол. журн. СССР,— 1980.— Т. 66, № 5,— С. 739—745.
7. Родионов И. М., Ярыгин В. Н., Мухаммедов А. А. Иммунологическая и химическая десимпатизация.— М., 1988.
8. Landsberg L., Saville Е., Joung J. В. Il Amer. J. Physiol.— 1981,— N 2, Pt 1,— P. 247.
Поступила 12.07.90
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991 УДК 615.285.7.099.07
Ю. И. Прокопенко, М. Н. Костина, Г. Н. Заева ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ЮВЕМОНА - ПРЕПАРАТА С ГОРМОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
ВНИИ профилактической токсикологии и дезинфекции Минздрава СССР, Москва
Загрязнение окружающей среды и нарушение экологического равновесия при нерегламентиро-ванном применении пестицидов заставили современных исследователей начать активный поиск менее опасных веществ избирательного типа действия и разработку на их основе экологически безопасных препаратов.
В этом плане наиболее широко в настоящее время применяется аналог ювенильного гормона насекомых — метопрен, на основе которого в США выпускается несколько препаративных форм (аль-тозид ЭИ-Ю, прекор-5 фарорид, апекс, кабат) [10]. В СССР метопрен зарегистрирован с 1984 г.
Метопрен — изопропиловый эфир 3,7,11-триме-тил-11-метокси-2,4, додекадиеновой кислоты — светло-коричневая маслянистая жидкость с температурой кипения 100 °С при 0,05 мм рт. ст. Плохо растворим в воде— 1,39 мг/л при 20 °С. Химическая формула:
н сн,
сн3о сн3 н сн3 о сн3
H H
Сравнительная оценка физико-химических свойств метопрена и ювемона [9|
Таблица I
Соединенна
Содержание ДВ
Молекулярная масса
Температура кипения, °С
Растворимость, в воде при 20 °С, мг/л
Метопрен (США) Ювемон (СССР)
Примечание. ДВ — действующее вещество.
91 % транс-изомера
9 % неактивные добавки
62 % транс- и 38 % цис-изомеров
310,3 100 при <0,05 мм. рт. ст. 310,0 128—133 при 0,1 мм рт. ст.
Метопрен обладает незначительной персистент-ностью в окружающей среде: период его полураспада в почве составляет более 10 дней [12]. При обработке мест выплода мух (100 мл на 0,12 м2) препарат в течение 22 дней остается только в верхнем слое почвы (не глубже 2 см) [15]. После промывания субстрата водой из расчета выпадения осадков (20 мм) метопрен обнаруживается в слое до 4 см. Это свидетельствует о том, что он, как и другие ювеноиды, слабо вымывается водой. Период полураспада препарата в песчаной почве (доза 1 кг/га) приблизительно равен 10 дням [13]. В стерильной воде при рН 5,0—9,0 и температуре 20 °С он стабилен в течение 3—4 нед; легко гидро-лизуется под действием щелочей с потерей биологической активности [12]. Под действием солнечного света в стеклянной посуде при концентрации в воде 0,5 мг/л период полураспада метопрена короче 1 сут. При действии солнечного света на тонкий слой метопрена период его полураспада составляет 6 ч [12]. При исходной концентрации вещества в прудовой воде 0,001 и 0,01 мг/л период полураспада составляет соответственно 30 и 40 ч. Да нные фотодеградации весьма ограничены [11]. Известно, например, что содержание метопрена в растворе циклогексана (0,01 г/л) при облучении ртутной лампой мощностью 150 Вт (без фильтра) снижается наполовину уже через 3 мин [12]. При воздействии микроорганизмов происходят отщепление метила от метоксигруппы и гидролиз эфирной группы [12, 13]. Остальные стадии метаболизма изучены только ориентировочно.
В Институте органической химии АН СССР Э. П. Серебряковым осуществлен оригинальный синтез ювемона — аналога зарубежного метопрена [10]. Этот высокостереоспецифичный способ получения, схема которого опубликована [9], имеет явные преимущества перед ранее известными [2, 3, 6—8]. Различия касаются исходных и промежуточных продуктов, а также содержания и соотношения изомеров в конечном продукте [8, 9]. Другой, не менее оригинальный метод синтеза метопрена, также разработан советскими химиками [4].
Физико-химические свойства обоих образцов представлены в табл. 1.
Оба препарата по физико-химическим свойствам очень близки между собой, по величинам ЬОбо при введении в желудок крыс являются малоопасными (4-й класс).
На основе отечественного ювемона группой авторов' создана долгодействующая препаративная форма — плавающие гранулы, содержащие 6 % ДВ, предназначенная для борьбы с личинками комаров.
Изучение токсичности как ДВ, так и препаративной формы проводилось нами на белых мышах и крысах. Полученные результаты сравнивали сданными зарубежного препарата. Среднесмертельная доза ювемона при введении в желудок крыс составляет 25000 мг/кг. Гибель животных наступала на 2—3-й сутки. Интоксикация проявлялась вялостью, заторможенностью, шаткой походкой, малоподвижностью, снижением температуры тела, сукровичными выделениями из глаз и носа.
ЬЭ5о при введении в желудок импортного метопрена составляла для крыс 34600 мг/кг, для собак — 5000—10000 мг/кг [10]. Летальные дозы для препаративной формы ювемона при введении в желудок оказались недостижимы.
Порог острого действия препаративной формы ювемона определяли при однократном введении в желудок крыс масляной взвеси в 3 дозах: 6000, 3000 и 1500 мг/кг (каждую дозу 10 животным). Через 4 ч после затравки у животных исследовали суммационно-пороговый показатель (СПП), спонтанно-двигательную активность (СДА), норковый рефлекс и вертикальную стойку (число поднятий на задние лапы за 3 мин). Порог острого действия был равен 6000 мг/кг (360 мг/кг по ДВ, 1/70 ЬО50). Результаты исследований представлены в табл. 2.
Кумулятивный эффект ювемона изучали на мышах, которым ежедневно вводили дозу 4000 мг/кг (240 мг/кг по ДВ, что соответствует 1/100 ЬО50) в течение 3 нед. Введение препарата не вызывало гибели животных, функциональная кумуляция была слабо выражена. К концу эксперимента у мышей снизилась масса тела (26,3±0,94 г против 34,6±1,8 г в контроле; р<0,05) и увеличился коэффициент массы надпочечников (0,75±0,08 против 0,49+0,04 в контроле; р<0,05). По кумулятивной способности зарубежный образец аналогичен отечественному.
Ингаляционное воздействие насыщающих концентраций паров ювемона и его препаративной
Л. Д. Погорелая, И. И. Четвериков, М. Н. Костина, В. Д. Садова, М. Р. Питина, Н. И. Швецов-Шиловский, В. К. Промоненков.
Таблица 2
Изменения функциональных показателей белых крыс после однократного перорального введения ювемона (М±т)
Показатель
Время после введения, ч
4 ч
24 ч
контроль 6 г/кг
3 г/кг 1,5 г/кг
контроль
6 г/кг
3 г/кг
1,5 г/кг
СПП, Вт 7,6±0,10 0,12±0,29* 6,69±0,23 6,53±0,27 5,4±0,16 6,80±0,18* 6,39±0,21* 6,23±0,57
СДА, усл. ед. 114±20 240±23* 105±19 187±27 177±17 46±11* 89±12* 211±26 Норковый рефлекс,
усл. ед. 16±4 10±3 11 ±4 11±5 9±1 2±1 2±1 14±4 Вертикальная стойка,
усл. ед. 12±3 16±4 16±3 25±5 8±2 7±1 7±2 10±3 Ректальная температура, °С 37,6±0,09 38,1 ±0,09 38,6±0,10 38,0±0,10 38,0±0,08 38,5±0,09 38,2±0,08 37,9±0,10
Примечание. Здесь и в табл. 3 звездочка — достоверные различия с контролем (р<0,05).
формы на белых мышей оказывало слабое общетоксическое и раздражающее действие, симптомы которого исчезали через 1 ч после окончания затравки.
Метопрен не раздражает кожу и слизистые. ЬОбо при нанесении на кожу кролика находится в пределах от 3000 до 10000 мг/кг. Нанесение на кожу кроликов дозы 400 мг/кг в течение 21 дня не приводило к их отравлению.
При внесении в конъюнктивальный мешок глаза кролика 2 капель ДВ и 50 мг порошка раздражения не отмечено. Однократное нанесение 1 мл ювемона на кожу морских свинок также не оказывало раздражающего действия.
Сенсибилизирующие свойства препаративной формы изучены на морских свинках путем накожных аппликаций в течение месяца. В результате проведенных исследований выявлены изменения неспецифических показателей сенсибилизации — снижение количества эозинофилов и гистамина в крови. Установлено отсутствие у подопытных животных реакции на коже при аппликации разрешающей дозы.
Изучение тератогенного, мутагенного и канцерогенного эффектов ювемона не проводилось. В отношении метопрена известно, что он указанных эффектов не дает. Воздействие на беременных крыс и кроликов метопрена в дозах 1000 мг/кг (1/35 Юбо) и 500 мг/кг (1/70 ЬО50) не давало тератогенного эффекта. При скармливании метопрена не нарушались также репродуктивная функция крыс и полноценность потомства 3 поколений. Длительное скармливание цыплятам препарата в концентрации 30 мг/л не влияло на репродуктивную функцию. Доза 2000 мг/кг (1/15 ЬЭзо) не оказывала на крыс мутагенного влияния [5].
Для метопрена установлены гигиенические нормативы в продуктах питания (допустимые остаточные количества от 0 до 0,3 мг/кг) и питьевой воде (1 мг/л) [1].
Метопрен подвергается быстрому детоксици-рующему метаболизму и в течение 48 ч выводится из организма с мочой и фекалиями.
Оценивалось комплексное 30-дневное воздействие воды, обработанной ювемоном в 15-кратно
завышенной норме расхода (10 г/м2), с одновременным введением в желудок (по 2 мл ежедневно) и нанесением на кожу хвостов (с целыо оценки опасности при рекреакционном использовании водоемов). У крыс-самок, обследованных через 2 нед и 1 мес после начала опыта, не выявлено изменений исследованных показателей (табл. 3). Не отмечено также нарушений эстрального цикла и коэффициентов массы внутренних органов.
Таким образом, изучение ювемона и первой препаративной формы на его основе показало их безопасность в рекомендуемых режимах применения.
Ювемон прошел Государственные испытания в различных климатогеографических зонах страны, обнаружил высокую эффективность для личинок комаров и готовится к промышленному выпуску; изданы методические указания по его применению.
Вместе с тем пока не установлены ПДК юве-нома для рыб и степень опасности его для нецелевой фауны водоемов.
По аналогии с зарубежным метопреном можно предположить неодинаковую токсичность препарата для рыб. Известно, что метопрен малотоксичен для нецелевой фауны водоемов; средне-смертельная концентрация (СЬбо) для разных организмов существенно различается. Например, для бокоплавов, креветок она составляет 100 мг/л,
Таблица 3
Оценка комплексного воздействия препаративной формы ювемона на организм белых крыс в конце 1-го месяца опыта
(М±т)
Показатель Опыт Контроль
Масса тела, г 345,7± 18,1 347,1 ±7,5
СПП, Вт 5,74±0,2 6,55±0,4
Двигательная активность,
усл. ед. 113±28,0 72 ±24,0
Гемоглобин, г/л 151,1 ±9,0 147,2±8.6
Эритроциты, •10|2/л 4,9±0,3 5,0±0.2
Лейкоциты, • 109/л 9,3±0,9 9,6±0.6
Холинэстераза, мг/л 0,346±0,03 0,277±0,03
ACT, мкм/мл 55,4±4,6 40,2±4,1
АЛТ, мкм/мл 34,5±3,2 33,3±2.5
Суточный диурез, мл 5,9±0,93 4,5±0,9
Хлориды в моче, мг/мл 0,31 ±0,01 0,42±0,05
Белок в моче, г% 1,82±0,1 1,87±0,09
сома — 100 мг/л, лосося — 32 мг/л, форели — 106мг/л [11 —15]. Дальнейших исследований требуют вопросы трансформации препарата в воде и его возможного накопления в объектах окружающей среды.
Литература
1. Борьба с малярией экологически безопасными методами.— М„ 1984,— С. 163—166.
2. Заявка ВНР 19479 (1981).
3. Заявка Франции 2202869 (1974).
4. Лозанова А. В., Гультяй В. П., Карасева А. П. Моисеен-ков А. М. // Изв. АН СССР, сер. Хим.— 1983,— № 6.—
С. 1370—1373.
5. Нагано К-, Кавано К-, Оцука Т. и др. // Ботю Кагаку.— 1977,— Т. 42, № 2,— С. 63—74.
6. Пат. 1414458, Англия, 1975.
7. Пат. 1389823, Англия, 1975.
8. Пат. 3970704, США, 1976.
9. Серебряков Э. П., Промоненков В. К. Способы получения и свойства метопрена.— М., 1989.— С. 102—167.
10. Altosid Z. Growth Regulator Pest Control.— 1975.— P. 43; 7; 20; 22; 37.
11. Schaeffer C. H., Dupras E. F. // J. econ. Entomol.— 1973.— Vol. 65, N 4,— P. 923—926.
12. Shooley D. A., Bergot B. /., Dunham L. L. // J. Agricult. Food. Chem.— 1975,— Vol. 23, N 2,— P. 293—298.
13. Shooley D. A., Creswelt K. M., Staiger L. E. 11 Ibid.— N 3,- P. 369-373.
14. Quistad J. В., Staiger L. E„ Shooley D. A. // Pestic. Biochem. Phys.— 1975.— Vol. 5, N 3,— P. 233—241.
15. Wright J. E., Bowman M. C. // J. econ. Entomol.— 1973.— Vol. 66, N 3.— P. 707—709.
Поступила 15.10.90
Summary. A new hormonal preparation — Yuvenon (analog of metopren) — insecticide for mosquito larvae was synthesed in USSR. LDso for rat is 25000 mg/kg. Safety of the preparation was demonstrated
Информация о новых нормативах и методических
документах
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1991 УДК 614.71:613.155.3| (083}«1989»
Н. П. 3 и н о в ь е в а, Н. И. К а з н и н а, Л. А. Т е п и к и н а, А. В. К а р т а ш о в а. Методы определения загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест (НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва)
Для ускорения внедрения методов определения и нормативов загрязняющих веществ в атмосферном воздухе в практику Минздравом СССР признана целесообразной регулярная публикация нормативных и методических документов. Настоящие методы утверждены Минздравом СССР (№ 5157 —89 от 24.11.89 г.) и являются приложением к дополнению № 3 перечня ПДК. (№ 5158—89 от 24.11.89 г.), который опубликован в журнале «Гигиена и санитария», № 10, 1990 г. В данные материалы вошли также новые, более чувствительные, методы определения веществ, для которых нормативы были установлены ранее (базудин, бериллий, бутиловый и изобутиловый спирты, дифенилолпропан, изофталевая кислота, ртуть, тетраэтнлсви-нец).
Е. А. К о м р а к о в а. Акриловая и метакриловая кислоты
(Нижегородский НИИ гигиены труда и профзаболеваний) Акриловая кислота — СН2=СНСООН. Молекулярная масса 72,05. Жидкость, плотность 1,047 г/см3, температура кипения 141,3 °С. В воде растворяется неограниченно. Акриловая кислота оказывает сильное раздражающее и общетоксическое действие. ПДКм.р 0,1 мг/м3, ПДКСС 0,04 мг/м3. Метакриловая кислота — СН2=С(СН3)СООН. Молекулярная масса 83,05. Жидкость, плотность 1,015 г/см3, температура кипения 161 °С, в воде растворяется неограниченно. Метакриловая кислота имеет наркотические свойства и вызывает нарушение функций печени. ПДКм.р 0,1 мг/м3, ПДКСС 0,03 мг/м3.
Принцип анализа. Определение основано на концентрировании кислот из воздуха на твердый сорбент и газохромато-графическом анализе на приборе с пламенно-ионизационным детектором: нижний предел измерения 0,006 мкг; точность измерения ±16%; измеряемые концентрации от 0,005 до 0,5 мг/м3; метод избирателен.
Аппаратура. Газовый хроматограф с пламенно-ионизационным детектором. Хроматографические колонки стеклянные дли-
ной 3 м и внутренним диаметром 3 мм. Сорбционные трубки из спецстали длиной 135 мм и внутренним диаметром 5 мм (рис. 1). Аспирационное устройство с расходомером. Дозирующее устройство диффузионно-динамического типа для создания стандартных паровоздушных смесей кислот типа «Микро-газ» или другие.
Реактивы. Акриловая кислота, ТУ 6-09-4131—75, перегнанная и стабилизированная гидрохиноном (0,1 %). Метакриловая кислота, ТУ 6-09-487—76, перегнанная и стабилизированная гидрохиноном (0,1 %). Хлороформ, х. ч., ГОСТ215—74. Муравьиная кислота, ч.д.а., ГОСТ 5848—73. Целит-545, фрак-
Рис Г
Рис 2
Рис. 1. Сорбционная трубка.
1 — трубка и.1 спсцстали; 2 — «пятка», фиксирующая сорбционную трубку.
Рис. 2. Устройство для ввода сорбционной трубки в испаритель хроматографа.
I — «пятка», фиксирующая сорбционную трубку; 2 - сорбционная трубка; 3 — сорбент; 4 — пробки из стекловаты; 5 — отверстие для входа газа-носителя; 6 — испаритель; 7 — резиновая пробка: 8. 9 — гайки.
