Изучение специфической фотодинамической активности Фотодитазина при фотодинамической терапии саркомы м-1 у крыс Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

УДК 616-006.3.04-092.9-615.831

М.A.Kaplan1, G. VPonomarov2, R.F.Baum3, Ju.S.Romanko1, V.P.Mardynskaya1, A.I.Malygina1

STUDY OF PHOTODYNAMIC ACTIVITY PHOTODITAZINI AT PHOTODYNAMIC THERAPY OF EXPERIMENTAL ANIMALS

WITH TUMOR

’Medical Radiological Research Center RAMS, Obninsk 2Insiitute of biomedical chemistry RAMS, Moscow 3"VETA-GRAND», Moscow

ABSTRACT

The approbation photosensitizer at rats with a tumour Sarcoma M-l is carried out. Photoditazini has high specific activity, well collects in a tumour. The photodynamic therapy with Photoditazini gives good results of treatment of a malignant tumour at experimental animals.

Key words: photosensitize, Photoditazini, laser, tumour.

М.А.Каплан1, Г.В.Пономарев2, Р. Ф.Баум3, Ю.С.Романко1, В.П.Мардынская1, А.И.Малыгина1

ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ФОТОДИТАЗИНА ПРИ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ-ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕЙ

1Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск 2Институт биомедицинской химии РАМН, Москва 3000 «ВЕТА-ГРАНД», Москва

РЕЗЮМЕ

Проведена апробация фотосенсибилизатора Фотодитазин у крыс с опухолью Саркома М-1. Фотодитазин обладает высокой специфической активностью, хорошо накапливается в опухоли. Фотодинамическая терапия с Фотодитазином дает хорошие результаты лечения злокачественной опухоли у экспериментальных животных.

Ключевые слова: фотосенсибилизатор, фотодитазин, лазер, опухоль.

Сегодня в медицинской практике во всем мире широко используется производное гематопорфирина под названием Фотофрин в США и Канаде, Фотосан в Германии, НрД в Китае и Фотогем в России.

Были получены удовлетворительные показатели эффективности фотодинамической терапии (ФДТ) при следующих нозологиях: обструктивний рак пищевода, опухоли мочевого пузыря, ранние стадии плоскоклеточного рака легкого, эзофагите Баррета.

М.А. Биил (Biel, 1996) сообщил об удовлетворительных результатах лечения ранних стадий рака об-

ласти головы и шеи, а в частности, гортани, ротовой и носовой полости, а также носоглотки [2].

Однако фотофрин имеет и целый ряд недостатков: малоэффективно преобразование энергии света в ци-тотоксические продукты, избирательность накопления в опухолях не так уж и хороша по сравнению с некоторыми более новыми сенсибилизаторами; свет с требующейся длиной волны не очень глубоко проникает в ткани (максимум на 1 см) [5]; обычно наблюдается кожная фотосенсибилизация, которая может продолжаться несколько недель[6; 7; 8].

В нашей стране во второй половине 80-х гг. прошлого века под руководством профессора А.Ф. Миронова (Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова) был разработан первый отечественный сенсибилизатор Фотогем, который в период с 1992 по 1995 гг. прошел клиническую проверку и с 1996 г. разрешен для медицинского применения.

Попытки обойти проблемы, проявившиеся при использовании Фотофрина, привели к появлению и изучению фотосенсибилизаторов второго поколения. Основные требования к этим соединениям можно сформулировать следующим образом. Они должны:

1) иметь высокую селективность к раковым клеткам и слабо задерживаться в нормальных тканях;

2) обладать низкой токсичностью и легко выводиться из организма;

3) слабо накапливаться в коже;

4) быть устойчивыми при хранении и введении в организм;

5) обладать хорошей люминесценцией для надежной диагностики опухоли;

6) иметь высокий квантовый выход триплетного состояния с энергией не меньше 94 кДж/моль;

7) иметь интенсивный максимум поглощения в области 660-900 нм.

Одним из представителей фотосенсибилизаторов 2-го поколения являются фталоцианины — синтетические порфирины с полосой поглощения в диапазоне 670-700 нм. Они могут образовывать хелатные соединения со многими металлами, главным образом, с алюминием и цинком, и эти диамагнитные металлы усиливают фототоксичность (Rosental I., 1991)[9].

Благодаря очень высокому коэффициенту экстин-кции в красном спектре фталоцианины представляются в высшей степени перспективными фотосенсибилизаторами (Bown SJ. et al., 1986; Barel A. et al.,1987; Bonnet R., 1995), но значительными недостатками при использовании фталоцианинов являются длительный период кожной фототоксичности (до 6-9 мес), необходимость очень строго соблюдать световой режим, наличие определенной токсичности, а также отдаленные осложнения после лечения [1; 3; 4].

В 1994 г. начаты клинические испытания препарата Фотосенс-алюминий — сульфофталоцианина, разработанного коллективом авторов во главе с членом-корреспондентом Российской академии наук Г.Н. Ворожцовым. Это было первое использование фталоцианинов при фотодинамической терапии рака.

Представителями второго поколения фотосенсибилизаторов также являются хорины и хлориноподобные сенсибилизаторы. Структурно хлорин представляет собой порфирин, но имеет на одну двойную связь меньше. Это ведет к существенно большему поглощению на длинах волн, смещенных дальше в область красного спектра, по сравнению с порфиринами, что в определенной степени увеличивает глубину проникновения света в ткани.

Для применения в ФДТ было предложено несколько хлоринов. К их производным относится новый сенсибилизатор Фотолон [10], разработанный в ОАО «Белмедпрепараты». Он содержит комплекс тринат-

риевых солей хлорина Е-6 и его производных с низкомолекулярным медицинским поливинилпирролидо-ном. В Фотолоне молекулы хлорина Е-6 включены в гидрофобные полимерные ячейки поливинилпирроли-дона, при этом исключается процесс ассоциации молекул хлорина Е-6 в водном растворе, кроме того, поливинилпирролидон обеспечивает транспортную функцию и стабилизацию хлорина. Фотолон избирательно накапливается в злокачественных опухолях и при локальном воздействии монохроматического света с длиной волны 666-670 нм обеспечивает фотосенсибилизирующий эффект, приводящий к повреждению опухолевой ткани. Фотолон является также высокоинформативным диагностическим средством при спектрофлюоресцентном исследовании.

В последние годы фирмой «ВЕТА-ГРАНД» был разработан новый фотосенсибилизатор, содержащий хлорин Е-6, — Фотодитазин. Он был получен из водоросли спирулина. Целью нашей работы было изучить его специфическую активность как фотосенсибилизатора для ФДТ экспериментальных опухолей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить эффективность ФДТ с Фотодитазином.

2. Оценить эффективность ФДТ с Фотодитазином при системном введении препарата (внутрибрюшинно).

3. Оценить эффективность ФДТ с Фотодитазином у экспериментальных животных-опухоленосителей в зависимости от дозы Фотодитазина и плотности падающей энергии.

Фотодитазин представляет собой 2,7,12,18-тетра-метил-3-винил-8-этил-13-оксикарбонил-15-карбокси-метил-17-(2-карбоксиэтил)-17,18-дигидропорфирина ди(1Ч-метилглкжам)иновуюсоль. Производится фирмой «ВЕТА-ГРАНД».

Работа выполнена на 254 беспородных крысах массой 130-150 г, которым под кожу в область бедра прививали: саркому М-1, рак молочной железы (РМЖ). Животных брали в опыт на 7-10-е сутки после прививки опухоли. Фотодитазин вводили внутрибрюшинно в дозах: 0,5; 2,5; 5,0; 10,0 мг/кг. Перед облучением шерстный покров в зоне опухолевого роста депи-лировали. Опухоль наркотизированных животных облучали через 2,5-3 ч после введения Фотодитазина с помощью лазерного аппарата «Аткус-2» (мощность 2,0 ВтД-662 нм). Плотность падающей энергии составляла от 150 до 600 Дж/см2.

Фотодинамический эффект Фотодитазина оценивали на 3-е, 7-е, 10-е, 14-е, 21-е сутки после ФДТ по коэффициенту абсолютного прироста опухоли (К) и по эффекту ингибирования роста опухоли (Рекомендации Фармкомитета по предклинической апробации препаратов, 2000 г.).

Коэффициент абсолютного прироста опухоли рассчитывали по формуле:

где: (¡р с12, с1}—три взаимно перпендикулярных диаметра опухоли;

У0—объем опухоли до воздействия;

V'—объем опухоли на срок наблюдения.

Для оценки эффективности ингибирования роста вычисляли средний объем опухоли в группе. Степень ингибирования роста опухоли определяли по показателю торможения роста опухоли ТРО:

ТРО=

V -V

__ контроля опыта

100%,

контроля

где: V — средний объем опухоли в см3.

Для определения количественного критерия оценки ингибирующего эффекта, кроме ТРО, учитывали процент полной регрессии (ПР) опухоли.

Количественные критерии оценки ингибирующего эффекта:

ТРО < 20% О

ТРО < 20 - 50% +-

ТРО <51-80% +

ТРО <81 -90% ++

ТРО < 91 - 100% + < 50% ПР/излечения +++

Т РО < 91 - 100% + > 50% ПР/излечения ++++

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Работа выполнена на 24 беспородных крысах. Результаты ФДТ рака молочной железы крыс представлены в табл. 1, из которой видно, что после фото-динамической терапии наблюдалось достоверное торможение коэффициента абсолютного прироста опухоли по сравнению с контролем.

50 40 -| 30

10мг/кг

Miuh

t(4ac)

50-

40-

30-

20

10

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0

5 мг/кг

11 (час)

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0

50

40

30-

20-

10

2$ мг/кг

I (час)

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0

опухоль НН здсрсваяткань

Рис. 1. Динамика накопления Фотодитазина в опухоли М-1 и здоровой ткани крыс (диагностическо-спектро-метрический комплекс «LES А-6»)

Объем опухоли в группе животных, которым вводили Фотодитазин в дозе 5 мг/кг (Е=200 Дж/см2), уменьшился с 97 % до 82 % (14-е сутки). К 21-м суткам показатель торможения опухоли снизился до 69 %, но при этом вырос процент полной регрессии (60 %).

Увеличение дозы препарата в 2 раза (до 10 мг/кг) при той же дозе лазерного облучения (200 Дж/см2) или же увеличение дозы лазерного облучения до 300 Дж/ см2 при той же дозе препарата (5 мг/кг) обеспечило 100 %-ную регрессию опухоли РМЖ.

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ САРКОМЫ М-1 ПОСЛЕ ВНУТРИ БРЮШИННОГО ВВЕДЕНИЯ ФОТОДИТАЗИНА

Работа выполнена на 230 беспородных крысах — опухоленосителях саркомы М-1, из них 35 — 0,35 % Фотодитазин, 173 — 0,5 %, 22 — 0,54 %. Кинетика

0,35 %-ного Фотодитазина, введенного внутрибрю-шинно в дозах 2,5; 5,0; 10,0 мг/кг, прослежена у 7 крыс на протяжении 6 ч. Накопление препарата определяли с помощью спектрофлюоресцентного комплекса «ЬЕ8А-6» в центре опухоли и в аналогичных точках по периферии ее. Контролем служила точка на другом бедре. По полученным данным вычисляли среднее значение накопления препарата в опухоли на определенный срок (рис. 1). Индекс контрастности опухоль/здоровая ткань вычисляли по отношению величин накопления фотосенсибилизатора в опухоли и здоровой ткани за вычетом исходных значений. Время накопления препарата имеет индивидуальные колебания, которые в среднем укладываются в промежутке 2,5-6 ч (рис. 2). Учитывая полученные данные, облучение саркомы М-1 проводили через 2,5-3 ч после введения Фотодитазина в дозах: 0,5; 2,5; 5,0; 10,0 мг/кг.

Из табл. 2-4 видно, что при всех использованных дозах препарата наблюдается достоверное снижение коэффициента абсолютного прироста опухоли и высокий процент торможения ее роста, регрессия опухоли от 28,6 % до 100,0 % и ингибирующий эффект от слабого (+) до отличного (++++).

Анализ результатов исследования выявил 7 наиболее эффективных вариантов доз препарата и падающей энергии для ФДТ (2,5 мг/кг и 5,0 мг/кг — 300; 400 и 600 Дж/см2 и 10 мг/кг—600 Дж/см2), из которых 6 имеют одинаково высокий ингибирующий эффект (++++), в седьмом варианте — 10 мг/кг; 600 Дж/см2 выявлена 100 %-ная полная регрессия опухоли.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность Фотодитазина зависит от дозы препарата и плотности падающей энергии.

2. Наиболее выраженный противоопухолевый эффект получен при использовании 0,5 %-ного Фотодитазина в дозе 2,5 и 5 мг/кг, Е=300; 400; 600 Дж/см2 и 10 мг/кг 600 Дж/см2.

3. Самая малая и эффективная для ФДТ доза препарата и доза энергии из исследованных нами — 2,5 мг/кг, 300 Дж/см2.

4. Фотодитазин активно накапливается в опухоли экспериментальных животных. В опухоли молочной же-

3,5-

1 (час)

Рис. 2. Индекс контрастности опухоль/здоровая ткань после внутрибрюшинного введения крысам-опухолено-сителям саркомы М-1

Таблица 1

Динамика коэффициента абсолютного прироста опухоли РМЖ крыс после в/б введения Фотодитазина (0,5 %) в дозах 5 мг/кг и 10 мг/кг, ФДТ через 2,5 ч, Е - 200-300 Дж/см2( «Аткус-2», л - 662 нм)

ей

Н

се й ь 8

«=с в ё

ей

I

о

е 1

а и Ё 2 К И

и «

1

СО

СО

ё

Сроки наблюдений

3-е сутки

7-е сутки

10-е сутки

14-е сутки

21-е сутки

5,0

200

1.

2.

3.

4.

-0,92*0,08*

97,4

80,0

++++

1,30*1,42*

96,6

40,0

+++

5,89*3,86

79,5

40,0

+

11.84*5.82*

81,8

40,0

++

21,79±15,90

69,2

60,0

+

5,0

300

1.

2.

3.

4.

-1,00*0,00*

100,0

100,0

++++

-1,00*0,00*

100,0

100,0

_|—[—I—

-1,00*0,00*

100,0

100,0

++++

-1,00*0,00*

100,0

100,0

+-Н-+

-1,00*0,00*

100,0

100,0

++++

10,0

200

1.

2.

3.

4.

-1,00*0,00*

100,0

100,0

-Н-Н-

-1,00*0,00*

100,0

100,0

-1,00*0,00*

100,0

100,0

++++

-1,00*0,00*

100,0

100,0

-н-н-

-1,00*0,00*

100,0

100,0

++++

Контроль к опыту

2,00*0,68

11,54*2,94

20,43*4,76

26,83*7,28

35,27*23,37

Биоконтроль

30

4,04*0,53

20,74*2,74

38,65*6,32

75,56*14,10

55,56*26,14

* — Достоверные различия показателей опыта по отношению к контролю;

н----слабый ингибирующий эффект;

-н----удовлетворительный;

+-Н----хороший;

++++ — отличный;

“Показатели:

1. Коэффициент абсолютного прироста опухоли

2. Торможение роста опухоли (ТРО, %)

3. Полная регрессия опухоли (ПР, %)

4. Ингибирующий эффект (+).__________________________________________

Таблица 2

Динамика роста саркомы М-1 после внутрибрюшинного введения 0,35% -ного Фотодитазина

Доза излучения (Е), Дж/см2 Число наблюдений, п Показатели* Сроки наблюдений

3-е сутки 7-е сутки 10-е сутки 14-е сутки 21-е сутки

Доза препарата 0,5 мг/кг

300 10 1. 2. 3. 4. -0,64±0,31** 80,5 80,0 ++ 0,11±0,53 * 76,4 50,0 + 1,43±1,05 *** 65,8 50,0 + 7,62±2,74 * 73,8 30,0 + 36,99±11,32 47,2 20,0 +-

Доза препарата 2,5 мг/кг

150 7 1. 2. 3. 4. -0,74±0,17 * 90,1 60,0 + І-І-І- 0,95±0,68 *** 40,6 10,0 +- 2,64±1,04**** 33,9 10,0 +- 11,30±3,22**** 47,0 0,0 +- 41,79±10,57 12,8 0,0 0

300 10 1. 2. 3. 4. ~1,00±0,00 * 100,0 100,0 ++++ -1,00±0,00 * 100,0 100,0 ++++ -1,00±0,00 * 100,0 100,0 ++++ 0,12±0,77 * 97,8 70,0 ++++ 10,22±5,06 76,8 60,0 +

Контроль к опыту (п=8) 1,34±0,41 3,90±0,78 7,72±1,95 26,92±4,94 90,16±20,73

Биоконтроль (п=38) 2,32±0,21 8,42±0,69 18,03±2,84 42,85±6,46 76,73±8,62

* -достоверные различия показателей опыта по отношению к контролю; + -слабый ингибирующий эффект; ++ -удовлетворительный; +++ -хороший; ++++ -отличный; показатели: 1. Коэффициент абсолютного прироста опухоли. 2. Торможение роста опухоли (ТРО, %). 3. Полная регрессия опухоли (ПР, %). 4. Ингибирующий эффект (+).

Таблица 3

Динамика роста саркомы М-1 после внутрибрюшинного введения Фотодитазина (0,5 %)

ОІ | м" Число наблюдений, п Первоначальный объём Опухоли, У0 ** Показатели Сроки наблюдений

3-є сутки 7-е сутки 10-е сутки 14-е сутки 21-е сутки

2,5 мг/кг

1. 0,048 0,261 0,486 1,560 5,375

2. -0,62±0,16* 0,30±0,51* 1,65±0,79* 9,20±2,69* 33,89±8,51*

150 15 0,122 3. 95,1 88,3 89,2 81,0 69,8

4. 60,0 40,0 26,7 13,3 13,3

5. ИМ' ++ ++ ++ +

1. 0,015 0,053 0,172 0,595 2,831

2. -0,83±0,17* -0,65±0,24* 0,27±0,85* 3,16±2,52* 20,90±10,81*

200 10 0,107 3. 98,4 97,6 96,2 92,6 84,1

4. 90,0 80,0 80,0 60,0 40,0

5. -н-н- і 1 1 1 ++++ -н-н- ++

Продолжение таблицы 3 на стр.28

Таблица 3 (продолжение)

300

23

0,147

0,001

-0,99±0,01*

99,9

91,3

++++

0,045

-0,91±0,07*

98,0

91,3

++++

0,089

-0,45±0,49*

98,0

91,3

-I 11-1-

0,219

0,36±0,85*

97,3

82,6

-н-н-

1,050

5,58±3,22*

94,1

78,3

400

0,158

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

++++

0,008

-0,94±0,06*

99,6

88,9

1111

0,035 -0,73±0,19* 99,2 77,8 Н-1-1 I

0,176

0,39±0,93*

97.8

77.8 ++++

0,587

3,54±2,90*

96.7

66.7 III!

600

0,204

1.

2.

3.

4.

5.

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

++++

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

1111

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

1111

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

1-1-14-

1,374

5,18±4,07*

92,3

57,1

1111

5,0 мг/кг

150

0,145

0,014

-0,96±0,04*

98,5

77,8

-Н-++

0,134

-0,60±0,36*

94,0

77,8

-н-н-

0,296

-0,02±0,76*

93,4

77,8

-Н-Н-

0,510

1,53±1,18*

93,8

55,6

1-1-Н-

2,675

10,79±6,01*

85,0

55,6

200

10

0,237

0,148

-0,67±0,26*

84,8

80,0

0,181

-0,59±0,31*

91,9

80,0

-н-н-

0,391

-0,14±0,73*

91,3

80,0

++++

1,012

1,56±1,53*

87,7

60,0

3,151

7,23±4,30*

82,3

60,0

300

0,082

0,004

-0,92±0,08*

99,6

88,9

-н-н-

0,010

-0,82±0,18*

99,6

88,9

++++

0,035

-0,37±0,63*

99,2

88,9

++++

0,084

0,34±0,80*

99,0

66,7

-н-н-

0,762

10,05±4,68*

95,7

55,6

1111

400

10

0,148

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

0,010

-0,85±0,14*

99,6

90,0

++++

0,065

-0,14±0,86*

98,6

90,0

++++

0,118

0,23±0,69*

80,0

-н-н-

1,438

8,01±3,50*

91,9

50,0

Н-+-1

600

0,152

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

++++

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

++++

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

1111

0,040

0,03±1,03*

99,5

85,7

++++

0,236

3,38±3,98*

98,7

71,4

10,0 мг/кг

150

0,112

0,018

-0,92±0,08*

98,1

87,5

++++

0,050

-0,75±0,19*

97,8

75,0

++++

0,119

-0,30±0,38*

97,4

75,0

■+

0,612

2,70±1,72*

92,5

50,0

++++

2,437

13,55±5,42*

86,3

25,0

200

10

0,212

0,015

-0,90±0,10*

98,4

90,0

++++

0,114

-0,33±0,34*

94,9

70,0

-н-н-

0,366

0,60±0,78*

91,9

60,0

1111

1,092

5,23±3,08*

87,6

60,0

3,123

17,98±10,00*

82,4

30,0

300

0,315

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

0,046

-0,91±0,07*

97.7

77.8

++++

1,076

2,59±2,77*

94,2

66,7

■1-1 I I

1,949

3,74±3,35*

87,1

66,7

1,828

7,12±5,28*

98.4

44.4

600

0,099

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

++++

0,000

-1,00±0,00*

100,0

100,0

0,000 -1,00±0,00* 100,0 100,0 -1-11 I

0,000 -1,00±0,00* 100,0 100,0 ■I I н-

0,000 -1,00*0,00* 100,0 100,0

++++

Контроль

Контроль К опыту (п=28)

0,315

0,972

2,45±0,38

2,231

7,05±0,74

4,501

16,46±2,38

8,203

33,86±4,95

17,802

72,15±10,74

п-25

Биоконтроль

(п=71)

0,267

0,998

2,62±0,36

п-71

2,292

7,97±0.69

п-71

4,950

17,56±1.48

п-71

7,966

31,99±2,42

п-69

15,897

82,76±7,12

п-60

Окончание табл.З на стр. 29

Таблица 3 (окончание)

* — Достоверные различия показателей опыта по отношению к контролю;

н----слабый ингибирующий эффект;

-н---удовлетворительный;

+++ — хороший;

+-I--I-1-отличный;

^Показатели:

1. Объем опухоли по срокам.

2. Коэффициент абсолютного прироста опухоли.

3. Торможение роста опухоли (ТРО, %).

4. Полная регрессия опухоли (77Р, %).

5. Ингибирующий эффект.____________________________________________________________________________

Таблица 4

Динамика коэффициента абсолютного прироста саркомы М-1 после внутрибрюшинного введения Фотодитазина (0,54 %) в дозах 2,5; 5; 10 мг/кг, ФДТ через 3 ч, Е - 300 Дж/см2

Доза излучения (Е), Дж/см2 Число наблюдений, п Показатели** Сроки наблюдений

3-є сутки 7-е сутки 10-е супси 14-е сутки 21-е сутки

2,5 мг/кг

300 5 1. 2. 3. 4. -0.88±0,12* 98,4 80,0 ++-Н- -0,37±0,42* 95,9 40,0 +++ 1.62±2,62* 93,5 80,0 -Н-++ 4.75±5,75* 90,5 80,0 Ч—1—1—н 19.40±20,22* 87,5 60,0 ++

5 мг/кг

300 7 разделена на2гр (а, б) 1. 2. 3. 4. 0,40±0,70* 80,6 57,1 ++ 2,37±1,62* 85.1 57.1 ++ 13,00±9,26 83,3 42,8 ++ 28,66±16,20 74.5 28.6 + 56,87±27,19 80,4 28,6 ++

"группа а" - с первичной реакцией

300 4 1. 2. 3. 4. -1,00±0,00 100,0 100,0 +-Н-+ ~1,00±0,00 100,0 100,0 -н-н- -0,50±0,50 99,2 75,0 ++++ 4,20±5,03 54,2 50,0 +-f—f~f- 22,42±22,75 90,3 50,0 ++++

"группа б" - отсутствует первичная реакция

300 3 1. 2. 3. 4. 2,26±0,63 54,6 0 + 6,87±0,79 65,2 0 + 31,00±17,78 62,1 0 + 61,26±29,25 48,3 0 +- 102,81±47,87 67,2 0 +

10 мг/кг

300 6 1. 2. 3. 4. -0,88±0,12* 98.2 83.3 -н-н- -0,59±0,29* 97.7 66.7 -н-н- 0,53±0,94* 96,8 33,3 +++ 3,94±2,32* 93,0 33,3 +++ 22,90±10,26* 87,8 16,7 ++

Контроль

Контроль к опыту 4 2,37±0,76 10,81±4,51 30,75±10,84 47,29±16,51 147,21±3 5,96

* -достоверные различия показателей опыта по отношению к контролю; + -слабый ингибирующий эффект; ++ -удовлетворительный; +++ -хороший; 1 1 I-1 -отличный; Показатели: 1. Коэффициент абсолютного прироста опухоли. 2. Торможение роста опухоли {ТРО, %). 3. Полная регрессия опухоли (ЯР %). 4. Ингибирующий эффект (+).

лезы крыс наибольшее накопление зарегистрировано через 1 ч 15 мин—2 ч, в саркоме М-1 —через 2,5 — 6 ч.

Результаты фотодинамической терапии, выполненные с 0,5 %-ным Фотодитазином, свидетельствуют об отличном ингибирующем эффекте при введении в дозе 2,5; 5 мг/кг и облучении с плотностью энергии 300; 400; 600 Дж/см2 и 10 мг/кг при 600 Дж/см2.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать вывод, что Фотодитазин является высокоэффективным фотосенсибилизатором.

ЛИТЕРАТУРА

1. Barel A, Joril L., Perin A. et al. Role of high-, low — and very low — density lipoproteins in the transports and tumor — delivery of hematoporphyrin in vivo // Cancer Len. —1986,—N32 —P. 145-150.

2. Biel M.A. Photodynamic therapy and the treating of head and and neck cancer // J. Clin. Laser Radiat. Surg. — 1996.

— N14,—P. 239-244.

3. Bonnett R. New photosensitizers for the photodynamic therapy of tumours // Proc. Soc. Photo-opt. Instrum. Eng.

— 1994. — Vol. 2078. — P. 74-90.

4. Bown S.G., Millson C.E. Photodynamic therapy in gastroenterology // Gut. — 1997. — Vol. 41. — P. 5-7.

5. Dorion D.R., Svaasand L.O., Profio A.E. Light dosimetry in tissue: application to photodynamic therapy // Advance in experimental medicine and biology. New.York: Plenum Press. — 1983. — Vol. 160. — P. 63-67.

6. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfatb A. et al. Photodynamic therapy for the treatment of malignant tumours // Cancer Res. —1978. — Vol. 38 — P. 2628-2635.

7. Osserof A. Photodynamic therapy. In: Lim H.W., Soret N.A. eds. Clinical photomedicine. — New York: Marcel Dekker, 1993. — P. 387-402.

8. Pass H.J. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J. Nat. Cancer Inst. — 1993.

— Vol. 85. — N. 6 — P. 443-456.

9. Rosenthal J. Phthalocyanine as photodynamic sensitazers // Photochem. Photobiol. — 1991. — N 53 — P. 859-870.

10. Каплан M.A., Петров П.Т., Царенков В.М., Цыб А.Ф. Опыт клинического применения нового фотосенсибилизатора ФОТОЛОН // Тезисы докладов Межд.науч,-конф. «Новые лекарственные средства: синтез, технология, факмокология, клиника». Минск 14-16 ноября 2001г. —С. 57.