CC BY
2EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES
Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz
EXPLORING THE ROLE OF MICRORNA-122 IN NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD)
Parpibayeva Dinora Ayupovna Ergashov Nodirbek Shermuxamat ugli
Tashkent Medical Academy https://doi.org/10.5281/zenodo.11201818
Received: 09th May 2024 Accepted: 15th May 2024 Online: 16th May 2024
KEYWORDS
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD),
microRNA-122 (miR-122), biomarkers.
ABSTRACT
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become a significant public health problem worldwide, representing a spectrum of liver diseases from simple steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HC). The global prevalence of NAFLD has reached epidemic proportions, closely paralleling the rising prevalence of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome. A study by Zobair M. Younossi, Pega Golabi and others examined the worldwide prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) from 1990 to 2019. They found that a meta-analytic pooling of NAFLD prevalence estimates, as well as ultrasound diagnosis of NAFLD, yielded an overall global prevalence of approximately 30.05% (95% CI: 27.88%-32.32%) and 30.69% (95 %CI: 28.4%-33.09%) respectively during the study period. While the pathogenesis of NAFLD is multifactorial and involves complex interactions between genetic, environmental and lifestyle factors, emerging evidence points to a key role for microRNAs (miRNAs) in regulating key molecular pathways underlying hepatic lipid metabolism, inflammation and fibrogenesis. Among the numerous microRNAs involved in the pathogenesis of NAFLD, microRNA-122 (miR-122) has attracted considerable attention due to its predominant expression in the liver and its key role in modulating lipid metabolism and liver homeostasis. MiR-122 constitutes approximately 70% of the total microRNA population in the liver and regulates the expression of genes involved in cholesterol biosynthesis, fatty acid metabolism, and fat storage in the liver. Dysregulated miR-122 expression has been linked to the pathogenesis of NAFLD, with changes in miR-122 levels observed in both experimental models and clinical studies of patients with NAFLD.
EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES
Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz
ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ МИКРОРНК-122 ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОИ ЖИРОвоИ
БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (НАЖБП)
Парпибаева Динора Аюповна Эргашов Нодирбек Шермухамат угли
Ташкентская медицинская академия https://doi.org/10.5281/zenodo.11201818
ARTICLE INFO
ABSTRACT
Received: 09th May 2024 Accepted: 15th May 2024 Online: 16th May 2024
KEYWORDS
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), микроРНК-122 (miR-122), биомаркеры.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала значительной проблемой общественного здравоохранения по всему тШу, представляя собой спектр заболеваний печени от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НСГ), фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГК). Глобальная распространенность НАЖБП достигла эпидемических масштабов, тесно с параллельно растущей распространенностью ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома. Исследование, проведенное Зобаиром М. Юносси, Пегой Голаби и другими, изучало распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в тШе с 1990 по 2019 год. Они обнаружили, что метааналитическое объединение оценок распространенности НАЖБП, а также диагностика с помощью ультразвукового исследования НАЖБП, дало общую глобальную распространенность примерно 30,05% (95% ДИ: 27,88%-32,32%) и 30,69% (95% ДИ: 28,4%-33,09%) соответственно за период исследования. В то время как патогенез НАЖБП мультифакториальный и включает сложные взаимодействия между генетическими, окружающими и образом жизни факторами, появившиеся доказательства указывают на ключевую роль микроРНК (mШNAs) в регуляции ключевых молекулярных путей, лежащих в основе гепатического метаболизма липидов, воспаления и фиброгенеза. Среди многочисленных микроРНК, участвующих в патогенезе НАЖБП, микроРНК-122 (ш1Я-122) привлекла значительное внимание благодаря своему преобладающему выражению в печени и ключевой роли в модуляции метаболизма липидов и гомеостаза печени. МШ-122 составляет примерно 70% от общей популяции микроРНК в печени и регулирует экспрессию генов, участвующих в
EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES
Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz
биосинтезе холестерина, метаболизме жирных кислот и накоплении жиров в печени. Дисрегуляция экспрессии miR-122 была связана с патогенезом НАЖБП, с изменениями уровней miR-122, наблюдаемыми как в экспериментальных моделях, так и в клинических исследованиях пациентов с НАЖБП.
Введение:
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем miRе, представляя собой спектр заболеваний печени, начиная от простого стеатоза и заканчивая неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), фиброзом, циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). Глобальная распространенность НАЖБП достигла масштабов эпидемии, что тесно связано с ростом распространенности ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома. Исследование, проведенное Зобаиром М. Юносси, Пега Голаби и другие исследовали распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) во всем miRе с 1990 по 2019 год. Они обнаружили, что метааналитическое объединение оценок распространенности НАЖБП, а также НАЖБП, определяемое ультразвуковым исследованием, дало общую глобальную распространенность примерно 30,05% (95% ДИ: 27,88%>-32,32%>) и 30,69% (95% ДИ: 28,4%-33,09%) соответственно за период исследования. Хотя патогенез НАЖБП является мультифакториальными и включает сложные взаимодействия между генетическими факторами, факторами окружающей среды и образом жизни, новые данные свидетельствуют о решающей роли микроРНК (miRНК) в регуляции ключевых молекулярных путей, лежащих в основе метаболизма липидов в печени, воспаления и фиброгенеза. Среди многочисленных микроРНК, участвующих в патогенезе НАЖБП, микроРНК-122 (miR-122) привлекла значительное внимание благодаря ее преимущественной экспрессии в печени и ее ключевой роли в модуляции липидного метаболизма и гомеостаза печени. miR-122 составляет примерно 70% от общей популяции микроРНК в печени и регулирует экспрессию генов, участвующих в биосинтезе холестерина, метаболизме жирных кислот и накоплении липидов в печени. Нарушение регуляции экспрессии miR-122 вовлечено в патогенез НАЖБП, при этом изменения уровней miR-122 наблюдаются как в экспериментальных моделях, так и в клинических исследованиях пациентов с НАЖБП.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала ведущей причиной хронических заболеваний печени во всем miRе, характеризующихся избыточным накоплением жира в печени при отсутствии значительного потребления алкоголя. В последние годы микроРНК (miRНК) привлекли значительное внимание благодаря своей регуляторной роли в различных физиологических и патологических процессах, включая липидный обмен и заболевания печени. Среди них микроРНК-122 (miR-122) выделяется как ключевой игрок, участвующий в патогенезе и прогрессировании НАЖБП. Эта статья углубляется в сложную взаимосвязь между miR-122 и НАЖБП,
EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES
Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz
изучая ее молекулярные механизмы, диагностическим потенциал и терапевтическое значение.
В этой статье мы рассмотрим сложное взаимодействие между НАЖБП и miR-122, подчеркнув недавние достижения в нашем понимании молекулярных механизмов, лежащих в основе опосредованной miR-122 регуляции метаболизма липидов в печени, воспаления и фиброгенеза. Кроме того, мы обсудим диагностический и прогностический потенциал miR-122 в качестве биомаркера тяжести НАЖБП.
МикроРНК-122: главный регулятор метаболизма липидов в печени:
miR-122, обильно экспрессирующаяся в печени, оказывает решающее регуляторное воздействие на липидный обмен и гомеостаз холестерина. Он действует, воздействуя на ключевые гены, участвующие в липогенезе, окислении жирных кислот и биосинтезе холестерина, тем самым настраивая баланс липидов в печени. Нарушение регуляции экспрессии miR-122 вовлечено в развитие НАЖБП, способствуя аберрантному накоплению липидов, воспалению и резистентности к инсулину в печени.
Исследования показали, что уровни экспрессии miR-122 жестко регулируются в ответ на различные метаболические сигналы, включая статус питания, гормональные сигналы и доступность липидов. В физиологических условиях miR-122 поддерживает липидный гомеостаз путем подавления экспрессии ключевых липогенных генов, таких как синтаза жирных кислот (FASN), ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС) и стеароил -КоА-десатураза 1 (SCD1). Ингибируя синтез жирных кислот de novo и способствуя окислению жирных кислот, miR-122 помогает предотвратить чрезмерное накопление липидов в печени и защищает от развития стеатоза печени.
В контексте неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) нарушение регуляции экспрессии miR-122 вовлечено в патогенез накопления липидов в печени и прогрессирования до более тяжелых фенотипов заболевания печени, включая неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз. Снижение уровней miR-122 наблюдалось как в экспериментальных моделях НАЖБП, так и в клинических образцах пациентов с НАЖБП, что коррелирует с тяжестью поражения печени и метаболической дисфункцией.
В своем исследовании Li, Y. Y., Cao, C. Y., Zhou, и другие выяснили молекулярные механизмы, лежащие в основе регуляторного воздействия miR-122 на метаболизм липидов в печени. Благодаря биоинформатическому анализу и экспериментальной проверке несколько ключевых генов-мишеней, участвующих в липогенезе, динамике липидных капель и гомеостазе холестерина, были идентифицированы как прямые последующие мишени miR-122. Кроме того, было показано, что miR-122 модулирует сигнальные пути, участвующие в метаболизме липидов, такие как пути рецептора фарнезоида X (FXR) и рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисомы (PPARa), тем самым оказывая плейотропное воздействие на липидный гомеостаз и метаболическую регуляцию.
В исследовании, проведенном Guo-yi Wu, Chen Rui (2017) и их коллегами, изучались механизмы, участвующие в регуляции гомеостаза печеночных триглицеридов (ТГ) при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Используя
EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES
Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz
различные экспериментальные методы, включая окрашивание масляным красным О, измерение ТГ, количественную ПЦР, анализ люциферазы и вестерн-блот-анализ, исследователи сделали несколько ключевых выводов:
- miR-122 снижалась в стеатотических гепатоцитах, индуцированных свободными жирными кислотами (СЖК), и у мышей с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), индуцированным стрептозотоцином и диетой с высоким содержанием жиров (STZ-HFD).
- Трансфекция гепатоцитов миметиками miR-122 ингибировала образование липидных капель и накопление ТГ in vitro, а сверхэкспрессия miR-122 в печени мышей с НАСГ вызывала аналогичные эффекты.
- Анализ in silico, репортерный анализ люциферазы и количественная ПЦР подтвердили, что miR-122 напрямую воздействует на мРНК Инь Ян 1 (YY1) и отрицательно регулирует ее путем связывания с ее 3'-нетранслируемой областью (3'UTR) в клетках печени.
- Исследование также показало, что сигнальная ось фарнезоида X и малого гетеродимера-партнера (FXR-SHP), расположенная ниже YY1, может играть значительную роль в механизме опосредованной miR-122 регуляции липидного гомеостаза.
- miR-122 усиливала передачу сигналов YY1-FXR-SHP, которая отрицательно регулировалась FFA, что указывает на потенциальную терапевтическую мишень для лечения НАЖБП.
Это исследование показывает, что miR-122 играет решающую роль в регулировании накопления липидов (особенно ТГ) в печени путем снижения стабильности мРНК YY1, что, как следствие, активирует сигнальный путь FXR-SHP. Эти результаты способствуют лучшему пониманию молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза НАЖБП, и могут дать представление о разработке новых терапевтических стратегий.
Таким образом, miR-122 служит главным регулятором метаболизма липидов в печени, управляя сложной сетью программ экспрессии генов для поддержания липидного гомеостаза и функции печени. Нарушение регуляции экспрессии miR-122 способствует патогенезу НАЖБП, подчеркивая ее важность как потенциального диагностического маркера и терапевтической мишени для этого распространенного заболевания печени.
Роль miR-122 в патогенезе НАЖБП:
Регуляция накопления липидов в печени:
miR-122 оказывает глубокое влияние на метаболизм липидов в печени путем модуляции экспрессии генов, участвующих в липогенезе, окислении жирных кислот и динамике липидных капель. В нормальных физиологических условиях miR-122 подавляет экспрессию ключевых липогенных ферментов, включая синтазу жирных кислот (FASN), ацетил-КоА-карбоксилазу (АСС) и стеароил -КоА-десатуразу 1 (SCD1), тем самым ингибируя липогенез de novo и способствующие окислению липидов. Нарушение регуляции экспрессии miR-122, характеризующееся снижением уровня при
EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES
Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz
НАЖБП, приводит к аберрантной активации липогенных путей и избыточному накоплению триглицеридов в гепатоцитах, способствуя развитию стеатоза печени.
Модуляция воспалительных реакций:
Помимо своей роли в липидном обмене, miR-122 участвует в регуляции воспалительных путей, связанных с патогенезом НАЖБП. Исследования показали, что снижение экспрессии miR-122 коррелирует с увеличением продукции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a) и интерлейкин-6 (IL-6), а также усиленной активацией звездчатых клеток печени и клеток Купфера, что приводит к распространению воспаления печени и фиброгенезу при НАЖБП/НАСГ.
Влияние на фиброз печени и прогрессирование заболевания:
Накопленные данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции miR-122 может способствовать прогрессированию НАЖБП до более поздних фенотипов заболеваний печени, включая фиброз и цирроз печени. Снижение уровней miR-122 связано с усилением фиброгенеза печени, отложением внеклеточного матрикса и активацией звездчатых клеток печени, ключевых игроков в патогенезе фиброза печени. Более того, снижение экспрессии miR-122 связано с нарушением регенерации печени и повышенной восприимчивостью к гепатоцеллюлярному повреждению, усугубляя повреждение печени и способствуя прогрессированию заболевания при НАЖБП/НАСГ.
Диагностический и прогностический потенциал miR-122 при НАЖБП:
miR-122 стала многообещающим биомаркером для диагностики и прогнозирования НАЖБП. Измененные уровни циркулирующей miR-122 были обнаружены у пациентов с НАЖБП, что коррелирует с тяжестью заболевания, гистологическими особенностями и клиническими исходами. Более того, профили экспрессии miR-122 показали полезность для различения различных стадий НАЖБП, прогнозирования риска прогрессирования заболевания и мониторинга ответа на лечение. Эти результаты подчеркивают диагностическую и прогностическую ценность miR-122 как неинвазивного биомаркера для оценки НАЖБП.
Исследование, проведенное Ezaz, G., Trivedi, H. D., Connelly (2020) стремились исследовать дифференциальные взаимосвязи между циркулирующими микроРНК и гистологическими особенностями, а также патогенными факторами неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Перекрестный анализ был проведен у 132 пациентов с НАЖБП, подтвержденной биопсией. Пять выбранных для исследования микроРНК представляли собой miR -34а, miR-122, miR -191, miR-192 и miR -200а.
Ключевые результаты:
- miR-34а, miR-122, miR-192 и miR-200а тесно коррелировали с фиброзом при НАЖБП, при этом увеличение стандартного отклонения (SD) составляло от 0,20 до 0,40, наблюдаемое с каждой стадией фиброза (P <0,005). Однако miR-191 не показала значимой корреляции с фиброзом.
- При многомерном анализе уровни miR-34а, miR-122 и miR-192 были независимо связаны со стеатозом и фиброзом печени, тогда как miR-200а была связана только с
EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES
Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz
фиброзом. Эти микроРНК не показали ассоциации с дольковым воспалением или баллонной дегенерацией.
- Среди исследованных miRНК miR-34а, miR-122 и miR-192 были связаны с различными патогенными факторами НАЖБП, включая резистентность к инсулину, измеряемую индексом повышенной инсулинорезистентности липопротеинов (eLP -IR), и генетическими полиморфизмами, такими как пататин-ИР, подобный домену фосфолипазы, содержащему 3 (PNPLA3) I148M и трансмембранное 6 суперсемейства 2 (TM6SF2) E167K.
- miR-200a продемонстрировала специфическую ассоциацию с вариантом E167K TM6SF2.
- miR-34а продемонстрировала наибольшую прогностическую ценность для различных стадий фиброза, что было определено с помощью комбинированного прогностического показателя C-статистики для miRНК.
Исследование пришло к выводу, что miR-34а, miR-122, miR-192 и miR-200а демонстрируют значительную связь с тяжестью НАЖБП на основании гистологических особенностей. Однако они демонстрируют дифференциальную связь с различными патогенными факторами НАЖБП. Эти результаты позволяют предположить, что эти циркулирующие микроРНК могут служить потенциальными биомаркерами тяжести НАЖБП и могут дать понимание основных молекулярных механизмов, способствующих прогрессированию заболевания.
Заключение:
В заключение, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем miRе, охватывая спектр заболеваний печени от простого стеатоза до выраженного фиброза и гепатоцеллюлярной карциномы. Распространенность НАЖБП резко возросла параллельно с ростом показателей ожирения, резистентности к инсулину и метаболического синдрома во всем miRе. Недавние исследования выявили ключевую роль микроРНК (miRНК), особенно miR-122, в патогенезе НАЖБП.
В исследовании, проведенное Younossi, Z. M., Golabi, P. (2023) была предоставлена всесторонняя информация о глобальной распространенности НАЖБП, подчеркнув ее существенное влияние на общественное здравоохранение. Их результаты подчеркивают острую необходимость более глубокого понимания молекулярных механизмов, способствующих прогрессированию НАЖБП.
Кроме того, исследования Guo-yi Wu, Chen Rui и соавторов (2017) пролили свет на сложную регуляторную роль miR-122 в метаболизме липидов в печени и ее нарушение регуляции в патогенезе НАЖБП. Их исследование продемонстрировало потенциальные терапевтические последствия воздействия на miR-122 для уменьшения накопления липидов в печени и облегчения повреждения печени у пациентов с НАЖБП.
Более того, исследования, проведенные Ezaz, G., Trivedi, H. D., Connelly, Коннелли (2020) выяснили диагностическую и прогностическую ценность циркулирующих микроРНК, включая miR-34а, miR-122, miR-192 и miR-200а, при НАЖБП. Эти микроРНК демонстрируют сильную связь с гистологическими особенностями НАЖБП и
EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES
Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz
дифференциальные связи с патогенными факторами, что подчеркивает их потенциал в качестве неинвазивных биомаркеров тяжести и прогрессирования заболевания.
Таким образом, коллективные результаты подчеркивают сложное взаимодействие между микроРНК и патогенезом НАЖБП, предлагая многообещающие возможности для новых диагностических и терапевтических стратегий. Дальнейшие исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе дисрегуляции микроРНК при НАЖБП, необходимы для углубления нашего понимания патогенеза заболевания и улучшения клинических результатов для пациентов с НАЖБП.
References:
1. Baffy, G. (2015). MicroRNAs in nonalcoholic fatty liver disease. Journal of clinical medicine, 4(12), 1977-1988.
2. Ezaz, G., Trivedi, H. D., Connelly, M. A., Filozof, C., Howard, K., L. Parrish, M., ... & Lai, M. (2020). Differential associations of circulating MicroRNAs with pathogenic factors in NAFLD. Hepatology communications, 4(5), 670-680.
3. Guo-yi Wu, Chen Rui, Ji-qiao Chen, Eiketsu Sho, Shan-shan Zhan, Xian-wen Yuan, Yi-tao Ding; MicroRNA-122 Inhibits Lipid Droplet Formation and Hepatic Triglyceride Accumulation via Yin Yang 1. Cellular Physiology and Biochemistry 18 December 2017; 44 (4): 1651-1664. https://doi.org/10.1159/000485765
4. Guo, X., Peng, Z., He, Y., Fang, H., & Jiang, N. (2024). MiRNA-122 contributes to the effect of exercise on non-alcoholic fatty liver. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 28(2), 272.
5. Hegazy, M. A., Abd ALgwad, I., Abuel Fadl, S., Sayed Hassan, M., Ahmed Rashed, L., & Hussein, M. A. (2021). Serum micro-rna-122 level as a simple noninvasive marker of mafld severity. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity, 2247-2254.
6. Hu, Y., Peng, X., Du, G., Zhang, Z., Zhai, Y., Xiong, X., & Luo, X. (2022). MicroRNA-122-5p inhibition improves inflammation and oxidative stress damage in dietary-induced nonalcoholic fatty liver disease through targeting FOXO3. Frontiers in Physiology, 13, 803445.
7. Kan Changez, M. I., Mubeen, M., Zehra, M., Samnani, I., Abdul Rasool, A., Mohan, A., ... & Kumar, V. (2023). Role of microRNA in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a comprehensive review. Journal of International Medical Research, 51(9), 03000605231197058.
8. Li, Y. Y., Cao, C. Y., Zhou, Y. L., Nie, Y. Q., Cao, J., & Zhou, Y. J. (2020). The roles and interaction of FXR and PPARs in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Arab Journal of Gastroenterology, 21(3), 162-168.
9. https://doi.org/10.1016/i.aig.2020.04.018
10. Musa, N. I., Agwa, S. H., Faheem, H. A., & Gharib Alam El-din, A. M. (2021). Evaluation of MicroRNA-122 as A Non-invasive Diagnostic Biomarker For Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and NASH related Cirrhosis. QJM: An International Journal of Medicine, 114.
11. Nakamura, M. T., Yudell, B. E., & Loor, J. J. (2014). Regulation of energy metabolism by long-chain fatty acids. Progress in lipid research, 53, 124-144.
12. https://doi.org/10.1016/i.plipres.2013.12.001
EURASIAN JOURNAL OF MEDICAL AND NATURAL SCIENCES
Innovative Academy Research Support Center UIF = 8.3 | SJIF = 7.921 www.in-academy.uz
13. Salvoza, N. C., Klinzing, D. C., Gopez-Cervantes, J., & Baclig, M. O. (2016). Association of circulating serum miR-34a and miR-122 with dyslipidemia among patients with non-alcoholic fatty liver disease. PloS one, 11(4), e0153497.
14. Younossi, Z. M., Golabi, P., Paik, J. M., Henry, A., Van Dongen, C., & Henry, L. (2023). The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology (Baltimore, Md.), 77(4), 1335-1347. https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000004
