CC BY
110
УДК Б1Б.9:Б1Б.24-053.2
ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ HAEMOPHILUS INFLUENZAE В ЭТИОЛОГИИ ИНФЕКЦИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ
Л.Г. Боронина12, Е.В. Саматова12,
1ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»,
2ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия», г. Екатеринбург
Воронина Любовь Григорьевна - e-mail: [email protected]
Целью исследования явилось определение роли различных фенотипов H. influenzae в структуре хронических инфекционно-воспалительных заболеваний легких у детей, а так же их резистентности к антимикробным препаратам в Екатеринбурге и Свердловской области. H. influenzae занимает первое место (49,5%) среди бактериальных патогенов, выявляющихся при обострении ХИВЗЛ. По данным представленного исследования H. influenzae имеет высокую чувствительность к р-лактамным антибиотикам (97,Б%).
Ключевые слова: Haemophilus influenzae, антибиотикорезистентность, хронические инфекционно-воспалительные заболевания легких.
Research objective was definition role of various phenotypes H. influenzae in structure of chronic infectious-inflammatory pulmonary diseases in children and as their resistance to antimicrobic preparations in Ekaterinburg and Ural region. H. influenzae wins first place (49.5 %) among bacterial pathogen causing exacerbation of chronic infectious-inflammatory pulmonary diseases. According to presented research H. influenzae has high sensitivity to р - lactam antibiotic (97.Б %).
Key words: Haemophilus influenzae, antibiotic resistance, chronic infectious-inflammatory pulmonary diseases.
Инфекции, этиологическим фактором которых является Haemophilus influenzae, приобретают все более актуальный характер и относятся к числу наиболее распространенных среди детей во всем мире. Инфекции, обусловленные H. influenzae, разделяют на острые, при которых этот микроорганизм является первичным возбудителем, и хронические, участие в которых часто связано с ассоциацией возбудителей. Острые инфекции включают менингит, сепсис, пневмонию и гнойно-септические заболевания с преимущественно локальными воспалительными проявлениями
- конъюнктивит, средний отит. Чаще при инвазивных инфек-
циях у детей имеют значение капсульные серологические варианты (серовары) типа «b» (Hib).
Сложности при доказательстве этиологической роли H. influenzae при инфекциях дыхательных путей определяется колонизацией этого микроорганизма на слизистых носоглотки; безкапсульные (нетипируемые) штаммы являются нормальным представителем микробиоты носоглотки.
По мнению многих авторов, именно несовершенство лабораторной диагностики и правильной интерпретации результатов приводит к снижению или завышению истинных показателей заболеваний, вызванных H. influenzae.
В отечественной литературе описаны, в основном, гнойные менингиты и эпиглоттиты [1, 2, 3, 4]. При этом за исключением некоторых публикаций, в отечественной литературе отсутствуют сведения о распространении других нозологических форм гнойно-септических инфекций, вызванных разными серологическими вариантами («a», «с», «d», «e», «f») и нетипируемыми по капсуле H. influenzae. Также нет однозначных данных об уровне резистентности H. influenzae к антибиотикам [5, 6]. Частота обострений при хронических воспалительных заболеваниях легких и прогноз заболевания в значительной степени определяются видом микроорганизмов, колонизирующих респираторную систему. В настоящее время не совсем ясны причины инфицирования респираторного тракта тем или иным видом микроорганизма. Имеет значение наличие резистентных к антибиотикам штаммов в стационарах.
При взятии материала у детей, не умеющих откашливать мокроту и заглатывающих ее, поступают следующим образом: стерильным шпателем нажав на корень языка, вызывают у ребенка кашлевую реакцию с отделением мокроты; полученную мокроту со шпателя собирают электроотсосом, микроаспиратором или с помощью дозатора с одноразовым наконечником (1000 мкл) в стерильный контейнер утром до кормления ребенка. Дети 3-4 лет перед взятием мокроты для посева прополаскивают рот кипяченой водой, чтобы освободить его от посторонней микрофлоры и остатков пищи. Маленьким детям полость рта протирают стерильным ватным тампоном, смоченным физиологическим раствором. Дети школьного возраста, страдающие хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями легких, отхаркивают мокроту в стерильный контейнер или стерильную баночку с бусами. Некоторых ошибок можно избежать, если строго соблюдать правила сбора мокроты и перед посевом на питательные среды производить ее макро- и микроскопическую оценку. Обычно для микроскопического и микробиологического исследований наиболее подходит мокрота, отобранная у больного после интенсивного кашля. Для оценки качества мокроты для бактериологического (культурального) исследования все исследователи определяют два принципиальных критерия: 1) полиморфно-ядерные лейкоциты (ПЯЛ); 2) десквамированный плоскоклеточный эпителий. Мазок из мокроты, окрашенный по Граму, исследуют при малом увеличении (объектив х10) микроскопа, определяя количество ПЯЛ и клеток плоского эпителия. Затем проводится микроскопия под иммерсией (объектив х90 или х100) для изучения морфологии микроорганизмов (разрешающая способность светового микроскопа 104 КОЕ/мл). Для острой инфекции характерно наличие в мокроте 1-2 видов бактерий, расположенных вблизи гранулоцитов. Ряд зарубежных [7, 8, 9] и отечественных [10] авторов рекомендуют проводить оценку качества мокроты, а также оценку качества других материалов, например, при исследовании отделяемого ран, с расчетом коэффициента Q, учитывающих количество десквамиро-ванных эпителиальных клеток и в баллах от 0 до +3 - количество полиморфноядерных нейтрофилов.
Наибольшее диагностическое значение с целью выявления этиологии воспалительного процесса имеет материал, взятый при бронхоскопии.
Целью исследования явилось определение роли различных фенотипов H. influenzae в структуре хронических
инфекционно-воспалительных заболеваний легких (ХИВЗЛ) у детей, а также их резистентности к антимикробным препаратам в Екатеринбурге и Свердловской области.
Материалы и методы
С 2005 по 2011 гг. было обследовано 234 ребёнка в возрасте от года до 17 лет, проживающих в Екатеринбурге и Свердловской области, с разными формами хронических инфекционно-воспалительных заболеваний легких: брон-хоэктатическая болезнь, хронический бронхит (деформирующий). Среди пациентов было 129 (55,1%) мальчиков и 105 (44,9%) девочек (соотношение 1,2:1). В динамике обследовано 95 детей. Материалом для микробиологического исследования служили образцы мокроты (20 проб) и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ, 544), полученного при бронхоскопии с помощью жесткого бронхоскопа. Сбор и доставку клинических материалов проводили согласно МУ 4.2.2039-05 «Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории» [11]. Для культурального исследования использовали количественный метод посева мокроты и БАЛ, согласно приказу МЗ СССР № 535 от 22.04.85 [12], на следующие питательные среды: Эндо, кровяно-сывороточный (заявка на патент от 08.07.2011, регистрационный № 2011128466), желточно-солевой, шоколадный агар, агар Сабуро. Каждая партия питательных сред подлежала внутреннему контролю согласно нормативным документам [13, 14, 15, 16, 17]. Диагностическим титром для мокроты было 106, БАЛ 104 КОЕ/мл. У выделенных микроорганизмов проводили видовую идентификацию классическими бактериологическими методами и с использованием тест-систем для полуавтоматического (ATB Expression, bioMerieux, Франция) и автоматического анализатора (MicroScan WalkAway 96, Siemens, Германия). Для идентификации H. influenzae использовали: микроскопию, изучали морфологию колоний на шоколадном агаре, потребность в факторах роста X и V («кормушки»), а для определения биотипов гемофильной палочки применяли тесты для образования индола, декарбоксилирования орнитина и выявления уреазы. В ряду случаев использовали коммерческие наборы визуального учета ApiNH (bioMerieux, Франция) или HNID для автоматического анализатора (MicroScan WalkAway 96, Siemens, Германия). Также нами проанализированы анти-биотикограммы 122 штаммов H. influenzae. Тестирование на чувствительность к антибиотикам проводилось 2 методами: диско-диффузионным методом (ДДМ) и с использованием тест-систем ATB HAEMO для полуавтоматического анализатора ATB Expression (bioMerieux, Франция). Для тестирования ДДМ использовалась среда HTM-агар (Haemophilus Test Medium), так как только для неё разработаны критерии интерпретации результатов определения чувствительности H. influenzae; диски с антибиотиками (bioMerieux, Франция) с нагрузкой, соответственно: ампициллин, 10 мкг; амокси-циллин/клавуланат, 20/10 мкг; цефуроксим, 30 мкг; цефо-таксим, 30 мкг; хлорамфеникол, 30 мкг; тетрациклин, 30 мкг; офлоксацин, 5 мкг; левофлоксацин, 5 мкг; ципрофлок-сацин, 5 мкг; триметоприм/сульфаметоксазол, 1,25/23,75 мкг; кларитромицин, 15 мкг; азитромицин, 15 мкг; диск с нитроцефином (bioMerieux, Франция) для определения продукции р-лактамаз. Оценка результатов осуществлялась в соответствии с МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам».
Контроль качества ДДМ проводили штаммами H. influenzae ATCC 49247, ATCC 49766 [15].
Обработка данных. Для сравнения уровней резистентности в разные годы использовался критерий Стьюдента. Достоверными считались различия при p<0,05.
Результаты и их обсуждение
На первом месте по частоте выделения (49,5% от всех культур) при ХИВЗЛ стоит H. influenzae, на втором Streptococcus pneumoniae - 19%, на третьем Moraxella catarrhalis - 10,9% случаев. H. influenzae выделялся в титре >104 КОЕ/мл для БАЛ и >106 КОЕ/мл для мокроты в 73,3% (107 штаммов). Обнаружение H. influenzae в титре ^104 КОЕ/мл для БАЛ и ^106 КОЕ/мл для мокроты во время обострения ХИВЗЛ требует индивидуального подхода к каждому анализу, так как этот титр может свидетельствовать о колонизации и поддержании хронического воспаления в бронхах, а обострение вызвано другой бактерией или вирусом, кроме того, возможный прием антибиотиков на догоспитальном этапе при тяжелом течении процесса может снизить титр этиологически значимого патогена. В нескольких случаях (1,4%) H. influenzae выделялась в низких титрах и в ассоциации с S. pneumoniae, который в свою очередь был в диагностическом титре, тогда гемофильная палочка, скорее всего, явилась сопутствующей флорой и в данном варианте не является этиологическим агентом воспаления, в отличие от пневмококка.
В монокультуре выделено 74% штаммов H. influenzae. Микробные ассоциации с H. influenzae представлены в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1.
Частота микробных ассоциаций (*n- число таких ассоциаций)
Антибактериальная терапия заболеваний, обусловленных микробными ассоциациями, где один из микробов продуцирует р-лактамазу, приводит к неудачам в терапии при использовании природным пенициллинам, амино-, карбок-си-, уреидопенициллинам вследствие разрушения антибиотика р-лактамазой одного из ассоциантов.
Наиболее часто ХИВЗЛ вызывают бескапсульные штаммы H. influenzae [18], но по результатам нашего исследования из 146 штаммов H. influenzae капсула выявлена у 87%. Согласно современной классификации H. influenzae подразделяют на 8 биотипов [19]. Анализ биотипового состава H. influenzae показал большое их разнообразие по ферментативным характеристикам, при этом на первом месте второй биотип
- 43,2%. Биотипы I, II, III дольше других колонизировали нижние дыхательные пути, а IV, V, VI, VII, VII, скорее всего, можно отнести к транзиторным биотипам. Анализ по годо-
вого распределения биотипов H. influenzae показал, что преобладал биотип II, за исключением 2007 г. - I и 2011 г. - III. Часто обострение ХИВЗЛ связано с приобретением пациентом «новых» штаммов бактерий, к которым организм ещё не приобрел напряженного противоинфекционного иммунитета. Поэтому даже выделение одного и того же вида микроорганизма требует его дальнейшего изучения, так как по серологическим свойствам или при генотипировании это может оказаться другой серотип, биотип, на который также не выработан противоинфекционный иммунитет, а следовательно, он может вызвать обострение ХИВЗЛ. Данный вопрос требует дальнейшего обсуждения и необходимо определится в выборе методик, позволяющих четко дифференцировать такие штаммы и внедрить их в практические лаборатории.
H. influenzae характеризуется природной чувствительностью к большинству распространенных антибиотиков, таких как р-лактамы (аминопенициллины, ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины II-IV поколений, карба-пенемы), макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, три-метоприм/сульфаметоксазол, рифампицин, хлорамфени-кол [15]. Результаты чувствительности 122 штаммов
H. influenzae, к различным антимикробным препаратам представлены в таблице 2.
ТАБЛИЦА 2.
Результаты чувствительности штаммов H. influenzae к антибиотикам
Антимикробный препарат Число штаммов Результаты тестирования
Чувствительные (S) Умеренно-резистентные (I) Резистентные (R)
Абс. % Абс. % Абс. %
Ампициллин 122 119 97,6 0 - 3 2,4
Амоксициллин/ клавуланат 114 114 100 0 - 0 -
Цефаклор 86 84 97,7 2 2,3 0 -
Цефуроксим 91 90 98,9 1 1,1 0 -
Цефотаксим 97 97 100 0 - 0 -
Цефтазидим 7 7 100 0 - 0 -
Офлоксацин 105 104 99,1 0 - 1 0,9
Ципрофлоксацин 4 4 100 0 - 0 -
Левофлоксацин 2 2 100 0 - 0 -
Хлорамфеникол 122 120 98,4 1 0,8 1 0,8
Триметоприм/ сульфаметоксазол 122 106 86,9 0 - 16 13,1
Рифампицин 85 85 100 0 - 0 -
Тетрациклин 93 90 96,7 1 1,1 2 2,2
Кларитромицин 2 2 100 0 - 0 -
Азитромицин 6 6 100 0 - 0 -
Частота резистентных штаммов к ампициллину составляет 2,4%. Таким образом, можно заключить, что чувствительность H. influenzae к ампициллину на Среднем Урале остается на высоком уровне. Эффективность р-лактамных антибиотиков, являющихся препаратами выбора при лечении инфекций, вызываемых H. influenzae, ограничивается продукцией этим микроорганизмом ферментов группы р-лактамаз, которые разрушают природные и полусинтети-ческие пенициллины, а также частично цефалоспорины I поколения. Тест с нитроцефином для выявления р-лактамаз применялся за изучаемый период у 112 штаммов H. influenzae,
Состав ассоциаций n* %
S. pneumoniae + H. influenzae 20 52,8
M. catarrhalis + H. influenzae 7 18,6
H. influenzae + Pseudomonas aeruginosa 2 5,2
H. influenzae + Staphylococcus aureus 2 5,2
H. influenzae + S. aureus + P. aeruginosa 2 5,2
Escherichia coli + H. influenzae 1 2,6
H. influenzae + S. aureus + Aspergillus fumigatus 1 2,6
Enterobacter cloacae + S. pneumoniae + H. influenzae 1 2,6
H. influenzae + S. aureus+ S. pneumoniae 1 2,6
P. aeruginosa + S. pneumoniae + H. influenzae + Aspergillus sp. 1 2,6
Итого 38 100
при этом лишь у 2 (1,8%) штаммов тест оказался положительным.
Среди 112 штаммов, у которых проведён тест с нитроцефи-ном и протестированны к ампициллину, было выявлено 109 ампициллиночувствительных (БЛНАЧ), 2-р-лактамазо-продуцирующих ампициллинорезистентных штамма (БЛПАР) и 1 штамм, скорее всего, можно отнести к р-лактамазонегативным ампициллинорезистентным (БЛНАР; отрицательный тест с нитроцефином, умереннорезистентен к цефаклору). К БЛНАЧ также можно отнести: 1 ампициллиночувствительный штамм H. influenzae, который был чувствителен к ампициллину и амоксициллин/клавула-нату и 9 штаммов, чувствительных к ампициллину и цефало-спорину II поколения.
Учитывая вышесказанное, косвенно все 122 штамма, исследованные к ампициллину, амоксициллину/клавулана-ту, цефалоспоринам II поколения, нитроцефину, можно суммировать следующим образом: БЛНАЧ - 109+10=119 штаммов (97,6%), БЛПАР - 2 штамма (1,6%), БЛНАР - 1 штамм (0,8%). Что не противоречит данным мировой литературы, так, например, резистентность к ампициллину в Испании составляет 30,6%, в Германии - 0,6%, средний уровень продукции р-лактамаз по Европе - 14,5%, на Ближнем Востоке - 65,5%, в Японии - 25%. БЛНАР-штаммы встречаются редко (Германия 2,0, Италия - 3,3%, Франция - 5,5%) и не имеют существенного клинического значения [15, 20, 21, 22, 23]. Как показывает исследование ПеГАС-II, уровень устойчивости к аминопенициллинам среди клинических штаммов H. influenzae в Российской Федерации в 20032005 гг. составлял 5,4% (умеренно-резистентных 4,6%, резистентных 0,8%). Важным исключением является отсутствие активности в отношении H. influenzae у цефалоспори-нов I поколения [24], поэтому явными преимуществами в терапии ХИВЗЛ, вызванных БЛНАЧ-штаммами, обладают защищенные аминопенициллины и цефалоспорины II поколения. Для терапии заболеваний, вызванных БЛНАР-штаммами, можно использовать ЦС III-IV поколений и кар-бапенемы, к которым до настоящего времени не описано резистентных штаммов, либо другие классы антибиотиков при непереносимости р-лактамных антибиотиков [20, 21]. Несмотря на высокую эффективность фторхинолонов в отношении H. influenzae, они не обладают значительными преимуществами в сравнении с защищенными аминопени-циллинами и цефалоспоринами II поколения, поэтому их применение в качестве средств первого ряда не целесообразно [20]. Однако появились данные, что частота встречаемости штаммов с повышенными значениями минимальной подавляющей концентрации (МПК) фторхинолонов возрастает, что делает необходимым тестирование к этим антибиотикам [15]. Из протестированных штаммов также был обнаружен такой штамм (резистентный к офлоксацину, в 2007 г.). Учитывая низкий уровень нечувствительности (умеренно-резистентные и резистентные штаммы) к тетрациклину (3,3%) и высокую эффективность тетрациклинов при лечении легочных заболеваний, по литературным данным, вследствие кумуляции их в легких, тетрациклиновые антибиотики нельзя рассматривать как препараты первого ряда в терапии ХИВЗЛ у детей, что связано с большим количеством нежелательных лекарственных реакций [25]. По данным мировой литературы резистентность к тетрациклину
колеблется от 1,5 до 25,4%. А уровень устойчивости к хло-рамфениколу составил 0,8%, в разных странах - 0,5-24,9% [26, 27]. Резистентность к триметоприму/сульфаметоксазолу находится на уровне 13,1%, что практически совпадает с результатами Российского многоцентрового проспективного исследования «ПеГАС-II» (12,4%) [26]. Однако, наблюдался рост резистентности к триметоприму/сульфаметоксазолу: от 17,6% в 2005 г. до 29,4% в 2009 г. (с небольшим снижением в 2006-2008 гг.; различия в уровне резистентности были статистически достоверными p=0,017), кроме того, этот антибиотик дает относительно высокую частоту нежелательных лекарственных явлений, поэтому его нельзя рассматривать как препарат первого ряда [20].
Выводы
1. Среди бактериальных пневмотропов при обострении ХИВЗЛ у детей чаще выявляются капсульные варианты H. influenzae (49,5%), а также микробные ассоциации с пневмококком.
2. Пока H. influenzae имеет высокую чувствительность к
р-лактамным антибиотикам (97,6%), а доля р-лактамазопродуцирующих ампициллинорезистентных (1,6%) и р-лактамазонегативных ампициллинорезистентных (0,8%) штаммов не высока. Но учитывая опыт зарубежных стран, бесконтрольное применение антибактериальных препаратов может привести к увеличению резистентных вариантов H. influenzae и к трудностям лечения ими вызванных инфекций. ид
ЛИТЕРАТУРА
1. Катосова Л.К., Богомольский М.Р., Жилина А.Л. Богомильский М.Р., Жилина А.Л. Haemophilus influenza типа b в этиологии острых эпиглоттитов у детей. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. Т. 7. Прилож. 1. С. 32.
2.Королева И.С., Белошешицкий Г.В., Лыткина И.н. и др. Этиология и лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 3. С. 15-19.
3.Сорокина М.Н., Иванова Н.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные менингиты у детей. М.: Изд-во «Медицина». 2003.
4. Acute bacterial meningitis: epidemiological pattern in a pediatric hospital. P 1668, abstract of the 15th European Congress of Clinical. Microbiolog and Infect Disease. Bizgraphic, Geneva. 2005. (CD-ROM).
5.Дёмина А.А. Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики инфекции, вызываемой H. influenzae типа b. Сборник трудов Научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики инфекции, вызываемой H. influenzae тип b». М. 1998. С. 5-11.
6. МР 3.3.1.0001-10 «Эпидемиология и вакцинопрофилактика инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b». М: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. 2010. 41 с.
7. Nair В., Stapp J., Bugni L., Dalfsen J.V., Burns L. Utility of Gram Staining for Evaluation of the Quality of Cystic Fibrosis Sputum Samples. J Clin Microbiol. 2002. Vol. 40. № 8. P. 2791-2794.
8. Lakshmi V., Bala P.U., Anuradha K. Direct microscopy - the fundamental diagnostic tool. The clinical proceedings of Nizams institute of medical sciences January 2008. Vol. 19. № 1. P. 3-8.
9. Morin S., Tetrault J., James L., Hopee-Bauer J.E., Pezzlo М. Specimen acceptability: evaluation of specimen quality. Clinical microbiology procedures handbook. Vol. 1. American Society for Microbiology, Washington. D.C. 1992.
10. Бейкин Я.Б., Руднов В.А. и др. Микробиологическая диагностика госпитальных инфекций. Стандартные операционные процедуры. Выпуск 2. Издательство Уральского университета. 2007. 26 с.
11. МУ 4.2.2039-05 «Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории». М. 2005. 141 с.
12. Приказ № 535 от 22 апреля 1985 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клиникодиагностических лабораториях ЛПУ». М. 1985. 125 с.
13. Кречикова О.И., Козлов Р.С. и др. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniaa. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. Т. 2. № 1.
С. 88-89.
14. МУ 2.1.4.1057-01 «Организация внутреннего контроля качества санитарно-микробиологических исследований воды». М., 2001. 52 с.
15. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: методические указания 4.2.1980-04. М: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. 86 с.
16. МУК 4.2.2316-08 «Методы контроля бактериологических питательных сред». М. 2008. 92 с.
17. Методические рекомендации в помощь бактериологам санитарноэпидемических станций и больниц. МЗ РСФР. Хабаровск. 1979. 40 с.
18. Практическая пульмонология детского возраста /под ред.
В.К. Таточенко. М. 2006. 256 с.
19. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современные методы клинической микробиологии. Вып. 1. Смоленск: КМАХ. 2003. 104 с.
20. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Consilium medicum. 2002. Т. 4. № 1. С. 4-10.
21. Baba H., Inoue M., Farrell D. Increasing prevalence of beta-lactam resistant Haemophilus influenzae in Japan: in vitro activity of telithromycin and beta-lactam antimicrobials over 4 years. In: Abstract of the 15th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, April 2-5, 2005, Copenhagen, Denmark. P 1789.
22. Hoban D.J., Doern G.V. et al. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001. № 32 (Suppl 2). P.81-93.
23. Jacobs M.R. Worldwide trends in antimicrobial resistance among common respiratory tract pathogens in children. / Pediatr Infect Dis J. 2003. Vol. 22. № 8. Р. 109-119.
24. Antimicrobial susceptibility of lower respiratory tract pathogens in Great Britain and Ireland 1999-2001 related to demographic and geographical factors: the BSAC Respiratory Resistance Surveillance Programme / R. Reynolds, J. Shackcloth,
D. Felmingham, A. MacGowan1and on behalf of the BSAC Extended Working Party on Respiratory Resistance Surveillance. J. Antimicrob Chemother. 2003. Vol. 52. № 6. P. 931-943.
25. Методические рекомендации. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике /под ред. А.А. Баранова, Л.С. Страчунского. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007. Т 9. № 3.
С. 200-210.
26. Чучалин А.Г., Синопальников А.И. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М.: Российское респираторное общество; Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. 2010. 106 с.
27. Daoud Z., Hanna N., Cocosaki A. Patterns of susceptibility of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae at a university hospital. In: Abstract of the 15th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2005. P 1461.
