CC BY
17
№ 10 (79)
UNIVERSUM:
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
октябрь, 2020 г.
ИЗУЧЕНИЕ ПРОЦЕССА НИТРОВАНИЕ 2-МЕТОКСИКАРБОНИЛАМИНОХИНАЗАЛИН-4-ОН
Балтабаева Мавлуда Жаббарбергановна
ст. исследователь,
Институт химии растительных веществ Академии наук Республики Узбекистан,
Республика Узбекистан, г. Ташкент E-mail: baltabayeva. [email protected]
Таджибаева Махмуда Рихсибаевна
ассистент, Ташкентский химико-технологический институт,
Республика Узбекистан, г. Ташкент Е-mail: [email protected]
Каримов Рихсибай Кучкарович
канд. техн. наук, ведущий научный сотрудник, Институт химии растительных веществ Академии наук Республики Узбекистан,
Республика Узбекистан, г. Ташкент, Е-mail: [email protected]
Рахматов Элёр Оманкулович
ст. исследователь,
Институт химии растительных веществ Академии наук Республики Узбекистан,
Республика Узбекистан, г. Ташкент, E-mail: [email protected]
Зиядуллаев Миржалол Эгамберди угли
млад. науч. сотр.,
Институт химии растительных веществ Академии наук Республики Узбекистан,
Республика Узбекистан, г. Ташкент, Е-mail: [email protected]
STUDYING THE NITRATION PROCESS 2-METOXYCARBONYLAMINOQUINAZALIN-4-ONE
Mavluda Baltabaeva
Senior researcher, Institute of Chemistry of Plant Substances of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan, Republic of Uzbekistan, Tashkent
Makhmuda Tadjibaeva
Assistant, Tashkent Institute of Chemical Technology, Republic of Uzbekistan, Tashkent
Rikhsibay Karimov
Cand. tech. Science,Leading scientific resercher, Institute of chemistry ofplant substances Academy of sciences of the Republic of Uzbekistan,
Republic of Uzbekistan, Tashkent
Elyor Rakhmatov
Senior researcher, Institute of Chemistry of Plant Substances of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan, Republic of Uzbekistan, Tashkent
Mirjalol Ziyadullayev
Junior researcher., Institute of chemistry ofplant substances Academy of sciences of the Republic of Uzbekistan, Republic of Uzbekistan, Tashkent
Библиографическое описание: Изучение процесса нитрование 2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он// Universum: технические науки : электрон. научн. журн. Балтабаева М.Ж. [и др.]. 2020. 10(79). URL:
https://7universum. com/ru/tech/archive/item/10764
A UNIVERSUM:
№ 10 (79)_ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ_октябрь. 2020 г.
АННОТАЦИЯ
Разработан метод анализа субстанции 6-нитро-2-метокси-карбониламинохиназалин-4-он. Выявлены основные факторы, влияющие на процесс получения фармакопейной субстанции препарата, проведена оптимизация процесса, составлена математическая модель, рассчитано регрессионное уравнение, найдены оптимальные параметры факторов.
ABSTRACT
The analyzing method of 6-nitro-2-methoxycarbonylaminoquinazalin-4-one substance has been developed. The main factors affecting to the obtaining process of the pharmacopoeia substance of the drug from technical raw materials are identified, the process is optimized, a mathematical model is compiled, a regression equation is calculated, and the optimal factor parameters are found.
Ключевые слова: нитрования,оптимизация, уголь активированный, фильтрация, 6-нитро-2-метоксикарбони-ламинохиназалин-4-он,субстанция, факторы, уравнение.
Keywords: nitration, optimization, activated charcoal, filtration, 2-metoxy-carbonylaminoquinazalin-4-one, substance, factors, equation.
Введение. Известно значительное количество как природных, так и синтетических производных хиназолина, обладающих высокой биологической активностью [1-2]. Среди природных соединений, содержащих хиназолиновое гетероциклическое ядро, наиболее известным является пеганин (вази-цин) - алкалоид, содержится в семенах гармалы (могильника). Его гидрохлорид применяется в качестве антихолинэстеразного средства при миопатии и миостении [3-4]. Ценным хиназолиновым алкалоидом является также фебрифугин, противомалярийное действие которого в 100 раз сильнее, чем у хинина. Применяемые в медицине синтетические производные хиназолина обладают высокой психотропной (метаквалон), диуретической (хинетазон), сердечно сосудистой (празозин) и противовирусной
О
(хиназолиновые аналоги эфавиренца) активностью
[5,1].
6-Нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он высокоэффективное средство борьбы с комплексом заболеваний хлопчатника гоммозом и корневой гнилью. Препарат прошел Государственные испытания по линии госкомиссии и разрешен к применение хлопководстве в борьбе с указанным заболеванием хлопчатника.
6-Нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он получают в две стадии:
1. Синтез 6-нитро-2-метоксикарбониламинохи-назалин-4-она конденсацией антраниловой кислотой, цианамида кальция и метилового эфира хлор уксусной кислоты.
+ N=
-NHCOOCH,
H2O
I
N NHCOOCH3
Рисунок 1. Реакция получения 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она 2. Нитрование 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она
o o
o2n
'nh
n nhcooch3
HNO3+H2SO4
n nh2
I II
Рисунок 2. Реакция получения6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она
Методика нитрования, очищенного 6-нитро-2-метокси-карбониламинохиназалин-4-он растворяют в 42 мл концентрированный серной кислоты и в охлажденный до 00С раствор при перемешивании
добавляют по каплям нитрующую смесь (2,5 мл дымящей азотной кислоты и 3,5 мл конц. серной кислоты). Перемешивают 0,5 час поддерживал температуру не выше 2 0С, и затем ещё 1 час при комнатной температуре. Содержимое колбы выливают на лед
№ 10 (79)
UNIVERSUM:
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
выпавшие кристаллы отделяют, промывают тщательно водой, сушит, кристаллизуют из этанола. Получают 3,08 г (80%) 6-нитро-2-метоксикарбони-ламинохиназалин-4-он. Температура плавления 251-2520С.
октябрь, 2020 г.
Спектральные характеристики 6-нитро-2-меток-сикарбонил-аминохиназалин-4-она и физико-химические константы предлагается внизу.
Таблица 1.
Некоторые физико-химические константы 6-нитро-2-метокси-карбониламинохиназалин-4-она
Химическое название Структурная формула Брутто формула М.м Т.пл°С Растворитель
6-Нитро-2-метокси- карбониламинохи- назалин-4-он О у N4 ^^ N N4000043 СюНвО^ 263 251-252 ДМФА ДМСО
Показатели чистоты: ^/=0,54 (хлороформ - метанол, 6:1)
ИКспектр, см-1: 1640, 1680 (С=^ С=0), 1730 (СООСН3), 1350 (N02), 3400 (]Ж)
ПМРспектр, м.д, шкаласигма: 3,7 (3Н-СНз), 7,57,7 (1Н-Н8), 8,3-8,5 (1Н-Н7),8,8-8,9 (1Н-Н5).
Для наработки 6-нитро-2-метоксикарбонилами-нохиназалин-4-он в больших количествах сначала в реакторе готовят нитрующую смесь, затем по порциями добавляют 2-метоксикарбониламинохиназа-лин-4-он т.е. порядок добавления реагентов отличается от приведенного примера.
Поэтому для разработки оптимальных условий нитрования 6-нитро-2-метоксикарбониламинохина-
Уровни факторов и
залин-4-он были поставлены опыты с варьированием соотношения азотной и серной кислот, температуры, продолжительности процесса. Порядка добавления реагентов и т.д.
Для качественной и количественной оценки влияния ряда факторов на исследуемую реакцию была создана математическая модель методом Бокса-Уилсона, с помощью которой определены оптимальные условия получения максимального выхода продукта [1, 7].
Исходя из результатов исследований были выбраны основные факторы, установлены уровни и интервалы варьирования, представленные в таблице 1.
Таблица 2.
¡алы варьирования
№ Уровни варьирования - 0 +
1 Xi 5 20 35
2 Х2 3,0 3,5 4,0
3 Х3 1:2:12. 1:4:12. 1:6:12.
Х1 - температура процесса, 0С; Х2 - продолжительность реакции, час; Х3 -количественное соотношение исходных веществ (моль). 2-метокси-карбониламинохиназалон-4:НШ3:Н2804;
Матрица планирования и
Матрица планирования
Матрица планирования по проведенному полному факторному эксперименту и результаты опытов представлены в таблице 2.Опыты проводили в двукратной повторности.
Таблица 3.
результаты эксперимента
№ Х1 Х2 Х3 Х1;2 Х2;3 У1 У2 Уср.
1 + + - + - 85,8 88,4 87,1
2 - - - + + 63,7 60,1 61,9
3 + - - - + 83,5 80,7 82,1
4 - + - - - 67,9 66,9 67,4
5 + + + + + 81,6 84,6 83,1
6 - - + + - 65,9 70,5 68,2
7 + - + - - 82,4 85,0 83,7
8 - + + - + 68,9 66,7 67,8
74,9 75,4
№ 10 (79)
UNIVERSUM:
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
октябрь, 2020 г.
Экспериментальная часть
ИК- спектры сняли на спектрометре ИК-Фурье Система 2000 в таблетках KBr, ЯМР 1Н -спектры -на приборе ипйу-400+(рабочая частота 400 МГц, внутренный стандарт ТМС, шкала 5) растворитель CD3COOD. Температура плавления синтезированного соединения определяли на нагревательном столике «BOETШS» (Германия). Структура продукта подтверждена ИК, ЯМР 1Н спектральными методами. Чистоту продукта и ход реакции контролировали методом ТСХ SilufolUV-254 в системе ацетон-бензол 3:2. Л/-0,53.
Методика синтеза 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-он
Опыты проводились в трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником. Расчетное количество 6-нитро-2-меток-сикарбониламинохиназалин-4-он растворяли в расчетное количество концентрированной серной кислоте и нагревали до 300С в течение 1 часа. К раствору при интенсивном перемешивании добавляли по каплям нитрующую смесь (расчетное количество азотной кислоты и расчетное количество концентрированной серной кислоты). Реакционную
смесь перемешивали еще 1 час, поддерживая температуру не выше 300С и затем ещё 1 час при комнатной температуре. При комнатной температуре перемешивания добавляли по каплям расчётное количество азотной кислоты в течении 1 час. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 10 часов. Содержимое колбы выливали на лед, выпавшие кристаллы фильтровали, промывали водой и высушивали. Технический 6-нитро-2-метоксикарбо-ниламинохиназалин-4-он перекристаллизовывали из этилового спирта с добавлением активированного угля. Получали 6-нитро-2-метоксикарбониламино-хиназалон-4 с 87,4%-ным выходом. Аналогичным образом были проведены и другие опыты.
По данным эксперимента рассчитали математическую модель процесса, которая имеет следующий вид:
Y=75Д7+8,84xl+U9x2-0,54xз
Результаты статистического анализа показали, что математическая модель адекватна и значимым коэффициентом является-Ь.
Результаты и их обсуждение
Таблица 4.
Результаты статистического анализа
№ Уср ЛУ ЛУ2 Si2 Ypac4 Yp-ycp (Yp-Уср)2
1 87,1 1,3 1,69 3,38 85,74 1,36 1,85
2 61,9 1,8 3,24 6,48 65,68 3,78 14,29
3 82,1 1,4 1,96 3,92 83,36 1,26 1,59
4 67,4 0,50 0,25 0,50 68,06 0,66 0,44
5 83,1 1,5 2,25 4,50 84,66 1,56 2,44
6 68,2 2,3 5,29 10,58 64,60 3,60 12,96
7 83,7 1,3 1,69 3,38 82,28 1,42 2,02
8 67,8 1,1 1,21 2,42 66,98 0,82 0,68
17,58 33,18
Однородность дисперсии проверяли по критерию Кохрена:
G,
Simax-10,58-
:0,32
ZSf 33,18
00п=0,32<0,68=0табл Дисперсии однородны.
Число степеней свободы вычисляли по формуле:
f = N - (К+1) = 8 - (3+1) = 4
Вычисляли среднюю дисперсию воспроизводимости:
ZS2
S 2 {у,} = — = — =4,15
W N 8
Вычисляли дисперсию адекватности:
С2 — ¿=1
öad -
2 s (Ур-Уср)
/
2*33,18 4
= 16,59
Адекватность уравнения была проверена по критерию Фишера:
РоП
■ = 4,02
Ртабл = (3,8).
Роп= 4,02<3,8= Ртабл Вычисляла доверительный интервал по формуле:
2
5f2 = fM = ^ = 0,52
fol} N 8
Sf2&.} = ^0,52 = 0,72
2
2
N
№ 10 (79)
UNIVERSUM:
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
октябрь, 2020 г.
Коэффициент Стьюдента: Ъабл = 2,306.
ЛЬ, = t • S{ЬÍ} = 2,306 • 0,72 = 1,66
Из сравнения доверительного интервала с коэффициентами регрессии уравнения следует, что на значение параметра оптимизации значимо влияет продолжительность реакции Х1 = +8,84.
По количественному вкладу факторы располагаются в следующем порядке: Х1 > Х2 > Х3.
Из коэффициентов регрессии уравнения после расчета доверительного интервала (Ь,=1,66) установили, что к основному фактору, влияющему на процесс, относится температура реакции.
Крутое восхождение
С целью получения 6-нитро-2-метоксикарбони-ламинохиназалин-4-она из 2-метоксикарбониламино-хиназалин-4-он с более высоким выходом, рассмотрели полученные резултаты и провели крутое восхождение по поверхности отклика. Фактор Х1 закрепили на основном уровне, выбрали шаг, составили таблицу опытов.
В таблице 5 приведены составляющие градиенты, шаг и опыты крутого восхождения.
Таблица 5.
Результаты крутого восхождения
Х1 У1 У2
ь, 8,84
•Т, 15
Ь, х ^/10 13,3
Шаг 6,60
Округление 70
Основной уровень 15
Опыты
9 22 63,8 65,1
10 29 77,8 75,6
11 36 88,6 91,2
12 43 92,5 94,3
13 49 93,8 92,6
14 56 84,2 85,1
Таким образом, на основании проведенной оптимизации установлено, что основным фактором, влияющим на процесс нитрования 2-метоксикарбони-ламинохиназалин-4-он является температура 43 0С и продолжительность реакции 4,0 ч. Отметим, что при более высокой температуре по данным ТСХ происходит образование значительного количества динитро-производного, в качестве побочного продукта реакции.
Выводы
Таким образом, разработан метод синтеза 6-нитро-2-метокси-карбониламинохиназалин-4-он. Методами ИК, 1Н ЯМР спектроскопии изучена и установлена строения синтезированных соединений.
Для качественного и количественного анализа целевого продукта разработан метод ТСХ и спектрофо-тометрические методы анализа.
Изучено влияние основных факторов (соотношение исходных компонентов, температура и время проведения реакции), на процесс получения 6-нитро-2-метоксикарбониламинохиназалин-4-она.
Проведено крутое восхождение по поверхности отклика и найдены оптимальные условия процесса: температура 430С, продолжительность реакции 4,0 ч, количественное соотношение исходных веществ 1:2:12.
Список литературы:
1. Адлер Ю.П, Маркова Е.В, Грановский Ю.В, Планирование эксперименте при поиске оптимальных условий. М.: Наука 1971. С. 282.
2. Глухова Е.Г. Синтез и фармакологические свойства новых карбонильных производных 3(Н)-хиназолин-4-она: дис. канд. фарм. наук / Е.Г. Глухова. М. 2015. - С. 5.
3. Зиядуллаев М.Э., Каримов Р.К., Закирова Р.П., Абдуразаков А.Ш. Синтез 3(Я)-хиназолин-4-она и его биологическая активность. Евразийский союз ученых (ЕСУ).68(11), 51-55, (2019), Б01: 10.31618ZESU.2413-9335.2019.2.68.
№ 10 (79)
UNIVERSUM:
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
октябрь, 2020 г.
4. Зиядуллаев М.Э, Каримов Р.К, Зухурова Г.В, Абдуразаков А.Ш, Сагдуллаев Ш.Ш. Оптимизация процесса синтеза 6-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2020. Т. 63. Вып. 7. С. 48-53. DOI: 10.6060/ivkkt.20206307.6145.
5. Солодунова Е.А., Новиков М.С., Озеров А.А. Особенности синтеза 6-бром-2-метилхиназолин-4(3Н)-она. Волг. Науч. Мед. Ж.2015. № 3. С. 36-38.
6. Joshua T. Gavin, Joel K. Annor-Gyamfi and Richard A. Bunce. Quinazolin-4-(lff)-ones and 5,6-Dihydropyrimidin-4(3H)-ones from Aminoamides and Orthoesters. Molecules 2018, 23, 2925; doi: 10.3390/molecules23112925.
7. Xinyang Lv, Lan Yang, Zhijiang Fan, Xiaoping Bao. Synthesis and antimicrobial activities of novel quinazolin-4(3H)-one derivatives containing a 1,2,4-triazolo[3,4-b] [1,3,4] thiadiazole moiety. Journal of Saudi Chemical Society (2017), doi: http: // dx.doi.org/10.1016/j.jscs.2017.07.008.
