CC BY
48
Фармация и фармакология. № 6 (7), 2014
УДК 547.88:615.322
ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРАЗОНА ПИНОСТРОБИНА
1Г.К. Мукушева, 1Г.М. Байсаров, 1П.Ж. Жанымханова, 1А.Ш. Турысбаева,
2Л.П. Богоявленский, 2В.Э. Березин, 1С.М. Адекенов
!ЛО «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия», Республика
Казахстан, г. Караганда
2
РГП «Институт микробиологии и вирусологии» КН МОН РК, Республика Казахстан, г. Алматы
Е- mail: phyto_ pio@mail.ru
На основе молекулы гидразона пиностробина синтезированы его новые производные. Выявлена значительная противовирусная активность полученных образцов новых производных гидразона пиностробина.
Ключевые слова: пиностробин, производные гидразона пиностробина,
противовирусная активность.
STUDY OF ANTIVIRAL ACTIVITY OF SOME HYDRAZONE PINOSTROBIN
DERIVATIVES
1G.K. Mukusheva, 1G.M. Baisarov, 1P.Z. Zhanymkhanova, 1A.Sh. Turysbaeva,
2A.P. Bogoyavlensky, 2V.E. Berezin, 1S.M. Adekenov
1 Fitohimiya” International scientific and manufacturing holding, Karaganda, Kazakhstan 2Microbiology and Virusology Institute, Almaty, Kazakhstan
Е- mail: phyto_ pio@mail.ru
New derivatives on the basis of hydrazone pinostrobin molecule were synthesized. Significant antiviral activity of received samples of new hydrazone pinstrobin derivatives was identified.
Keywords: pinostrobin, hydrazone pinostrobin derivatives, antioxidant activity.
В последние десятилетия пристальное внимание исследователей привлекает поиск количественных соотношений структура-свойство химических соединений, позволяющих предсказывать их разнообразные свойства. Актуальным является получение новых производных пиностробина, обладающих высокой специфической биологической активностью.
Цель работы: исследование противовирусной активности некоторых производных гидразона пиностробина.
В работе были использованы следующие ортомиксовирусы: вирус гриппа птиц, штамм А/FPV/34/1 (H7N1), вирус гриппа человека, штамм А/Алматы/8/98 (H3N2), вирус гриппа свиней A/swine/Iowa/30 (H1N1). Вирусы выращивали в аллантоисной полости 10-дневных куриных эмбрионов в течение 36 часов при 37 °С.
Вирусингибирующие свойства соединений изучали в экспериментах с ортомиксовирусами на куриных эмбрионах. Определение противовирусных свойств выполняли методом «скрининг-тест», рассчитанным на нейтрализацию вируса в количестве 100 ЭИД50 заданными концентрациями препаратов. Вирулицидную
92
Фармация и фармакология. № 6 (7), 2014
активность исследуемых веществ определяли путем обработки вируссодержащего материала химическими соединениями при 37 °С в течение 30 мин с последующим титрованием инфекционности обработанного материала. За реальное вирулицидное действие принимали разность между титром вируса в пробе без экспозиции и его титром после. Если разность в титрах составляла 1,0 - 2,0 lg, то вещество считали обладающим умеренной или выраженной противовирусной активностью [1].
Инфекционный титр вирусов определяли по методу Reеd и Muench [2].
В наших исследованиях проводилось сравнительное изучение антивирусных свойств гидразона пиностробина (1) и его производных (2-6).
Br
Вирусингибирующая активность соединений (1-6) исследована в концентрации от 0,0016% до 0,2%, что соответствовало дозам 0,003 - 0,4 мг на куриный эмбрион (0,06 - 8 мг/кг). Установлено, что в заданном диапазоне доз исследованные образцы способны подавлять репродукцию вируса гриппа человека А/Алматы/8/98 (H3N2) не более, чем на 12%. При этом производные (5) и (6) проявляли более выраженные противовирусные свойства по отношению к вирусу гриппа человека штамм А/Алматы/8/98 (табл. 1), чем образцы (2-3) и (6).
Таблица 1 — Вирусингибирующая активность образцов при воздействии на штамм
Образцы Вирусингибирующая активность (%) в дозе мг/куриный эмбрион
0,003 0,02 0,08 0,4
1 2 3 4 5
Гидразон пиностробина (1) 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0
2-(5 -гидрокси-7-метокси-2-фенилхроман-4-илиден)-Ы-фенилгидразино-1-карботиоамид (2) 0,0±0,0 2,1 3,6 3,6
N-этил -2-(5-гидрокси-7-метокси-2-фенилхроман-4-илиден) гидразино-1-карботиоамид (3) 0,0±0,0 1 1,5 3,6
93
Фармация и фармакология. № 6 (7), 2014
Продолжение таблицы 1
1 2 3 4 5
4-((4-фторбензилиден) гидразоно)-7-метокси -2-фенилхроман-5-ол (4) 0,0±0,0 2,1 6,0 6,25
4-((2-хлорбензилиден) -гидразоно)-7-метокси -2-фенилхроман-5-ол (5) 0,0±0,0 0,0±0,0 6,25 12,5
4-((2гидрокси-5- бромбензилиден) -гидразоно)-7-метокси -2-фенилхроман-5-ол (6) 0,0±0,0 0,0±0,0 10 12
Изучена вирусингибирующая активность образцов на модели вируса гриппа птиц штамм A/FPV/34/1 (H7N1) (табл.2). Показано, что в исследуемом интервале доз образцы (1-3), (4) и (5) подавляли инфекционный титр вируса не более, чем на 12%. При изучении вирусингибирующих свойств исследуемых образцов на модели вируса гриппа, штамм A/swine/Iowa/30 (H1N1) (табл. 3), установлена аналогичная ситуация: образцы (1-3), (4) и (5) подавляли инфекционный титр вируса не более, чем на 15%, а образец (6) не проявил вирусингибирующую активность.
Таблица 2 — Вирусингибирующая активность образцов при воздействии на штамм вируса гриппа птиц A/FPV/34/1 (H7N1)_________________________________
Образцы Вирусингибирующая активность (%) в дозе мг/куриный эмбрион
0,003 0,02 0,08 0,4
(1) 0,0±0,0 0,0±0,0 2,1±0,3 4,2±0,6
(2) 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 4,2±0,6
(3) 0,0±0,0 0,0±0,0 4,2±0,6 6,25±0,8
(4) 0,0±0,0 2 6,25±0,8 10±1,3
(5) 0,0±0,0 0,0±0,0 6,25±0,8 12±1,6
(6) 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0
Таблица 3 — Вирусингибирующая активность образцов при воздействии на штамм вируса гриппа птиц A/swine/Iowa/30 (H1N1)___________________________
Образцы Вирусингибирующая активность (%) в дозе мг/ку] )иный эмбрион
0,003 0,02 0,08 0,4
(1) 0,0±0,0 0,0±0,0 3,1 5,2
(2) 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 5,2
(3) 0,0±0,0 0,0±0,0 5,2 7,25
(4) 0,0±0,0 2 8,25 12
(5) 0,0±0,0 0,0±0,0 6,25 15
(6) 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0 0,0±0,0
Таким образом, показано, что исследуемые образцы в интервале исследуемых доз не проявляли ярко выраженной вирусингибирующей активности. Однако, установлено, что в ряду исследуемых соединений образцы (4) и (5) обладают более выраженной антивирусной активностью.
В результате изучения образцов на вирулицидную активность выявлено, что образцы (1) и (2) подавляли инфекционность вируса гриппа на 0,75lg, что сопоставимо с некоторыми коммерческими противовирусными препаратами.
Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что среди полученных соединений образцы 4-((4-фторбензилиден)гидразоно)-7-метокси-2-фенилхроман-5-ола (4) и 4-((2-хлорбензилиден) -гидразоно)-7-метокси -2-фенилхроман-5-ола (5) обладали слабой вирусингибирующей активностью, а образцы гидразона пиностробина (1) и 2-(5-гидрокси-7-метокси-2-фенилхроман-4-илиден)-Ы-фенилгидразино-1-карботиоамида (2) - средневыраженной вирулицидной активностью.
94
Фармация и фармакология. № 6 (7), 2014
Выводы
Установлено, что в тестируемом диапазоне доз 0,03 - 0,4% у всех исследованных производных гидразона пиностробина не было достигнуто ЛД50. В дозе 0,4 мг/куриный эмбрион образцы 4-((4-фторбензилиден) гидразоно)-7-метокси -2-фенилхроман-5-ола (4) и 4-((2-хлорбензилиден)-гидразоно)-7-метокси-2-фенилхроман-5-ола (5) способны подавлять репродукцию вирусов гриппа от 10 до 30%. Образцы гидразона пиностробина (1) и 2-(5-гидрокси-7-метокси-2-фенилхроман-4-илиден)-Ы-фенилгидразино-1 -карботио-амида (2) способны подавлять инфекционность вирусов гриппа не более, чем на 0,5 lg.
Библиографический список
1. Противовирусная активность адамантансодержащих гетероциклов / Н.В. Макарова, Е.И. Бореко, И.К. Моисеев и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - №1. -
С. 5-7.
2. Reed L., Muench H. A Simple method of estimating fifty percent endpoints // Amer. J. Hyg. 1938. Vol. 27. P. 493-497.
***
Мукушева Гулим Кенесбековна - кандидат химических наук АО «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия». Область научных интересов: химия природных соединений. Е-mail: phyto_pio@mail.ru.
Байсаров Габиден Маратович - бакалавр химии АО «Международный научнопроизводственный холдинг «Фитохимия». Область научных интересов: химия природных соединений. Е-mail:phyto_pio@mail.ru.
Жанымханова Пернеш Жайдарбековна - магистр химии АО «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия». Область научных интересов: химия природных соединений. Е-mail: phyto_pio@mail.ru.
Турысбаева Азимкул Шилдебаевна - бакалавр химии АО «Международный научнопроизводственный холдинг «Фитохимия». Область научных интересов: химия природных соединений. Е-mail:phyto_pio@mail.ru.
Адекенов Сергазы Мынжасарович - академик НАН РК, доктор химических наук, профессор АО «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия». Область научных интересов: химия природных соединений. Е-mail: phyto_pio@mail.ru.
95
