ИЗУЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В СОЧЕТАНИИ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Оригинальные исследования

Изучение показателей эндогенной интоксикации у пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Н.Е. Моногарова, Е.Ю. Бойко, К.Н. Бородий, Е.Д. Якубенко

The study of indicators of endogenous intoxication in patients with bronchial asthma in combination with gastroesophageal reflux disease

N.E. Monogarova, E.Yu. Boyko, K.N. Borodiy, E.D. Yakubenko

Государственная образовательная организация высшего профессионального образования «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького», г. Донецк

Ключевые слова: эндогенная интоксикация, молекулы средней массы, бронхиальная астма, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Резюме

Изучение показателей эндогенной интоксикации у пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Н.Е. Моногарова, Е.Ю. Бойко, К.Н. Бородий, Е.Д. Якубенко

Статья посвящена вопросу изучения особенностей синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) при коморбидном течении бронхиальной астмы (БА) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Целью проведенного исследования стала оценка выраженности ЭИ на основании определения у пациентов с БА и ГЭРБ различных фракций молекул средней массы (МСМ). Согласно полученным данным, средние значения МСМ-238 и в 1-й (БА+ГЭРБ), и во 2-й (БА) группах больных были достоверно выше, чем в группе контроля, при этом у пациентов с коморбидностью БА и ГЭРБ данный показатель оказался достоверно выше, чем у больных БА без сопутствующей ГЭРБ. Средний показатель МСМ-254 в 1-й группе также был достоверно выше, чем во 2-й группе и в группе контроля, в то же время во 2-й группе по этому показателю статистически значимых различий по сравнению с группой контроля выявлено не было. Среднее значение МСМ-260 во всех группах оказалось в пределах референсных значений, однако у больных с коморбидностью БА и ГЭРБ этот показатель все же был достоверно выше, чем у пациентов с БА без сопутствующей ГЭРБ и статистически значимо отличался от данных в группе контроля. Кроме того, достоверные различия при

Моногарова Надежда Егоровна — д. мед.н., профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии им. проф. А.Я. Губергрица Государственной образовательной организации высшего профессионального образования «Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького». 283003, г. Донецк, пр. Ильича, 16. E-mail: kaf_vnutr_med@mail.ru

Бойко Елена Юрьевна — ассистент кафедры факультетской терапии им. проф. А.Я. Губергрица Государственной образовательной организации высшего профессионального образования «Донецкий национальныймедицинскииуниверситет им. М.Горького». 283003, г. Донецк, пр. Ильича, 16. E-mail: kaf_vnutr_med@mail.ru

Бородий Ксения Николаевна — к. мед. н., доцент кафедры факультетской терапии им. проф. А.Я. Губергрица Государственной образовательной организации высшего профессионального образования «Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького». 283003, г. Донецк, пр. Ильича, 16. E-mail: ksunka0101@yandex.ru

Якубенко Елена Дмитриевна — канд. биол. наук, старший научный сотрудник, начальник отдела медицинской химии Центральной научно-исследовательской лаборатории Государственной образовательной организации высшего профессионального образования «Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького». 283003, г. Донецк, пр. Ильича, 16. E-mail: edya2602@gmail.com

оценке уровня МСМ-260 были выявлены между 2-й группой и группой контроля. При изучении показателя МСМ-280 (анаболический пул МСМ) статистически значимые различия были выявлены при сравнении средних данных в 1-й и 2-й группах, а также при сравнении их с группой контроля. Таким образом, у пациентов с БА в сочетании с ГЭРБ по сравнению с обследованными больными БА, не имеющими указанного сопутствующего заболевания, было отмечено достоверное повышение фракций МСМ, характеризующих как катаболическое, так и анаболическое происхождение ЭИ. Ключевые слова: эндогенная интоксикация, молекулы средней массы, бронхиальная астма, га-строэзофагеальная рефлюксная болезнь

Abstract

The study of indicators of endogenous intoxication in patients with bronchial asthma in combination with gastroesophageal reflux disease

N.E. Monogarova, E.Yu. Boyko, K.N. Borodiy, E.D. Yakubenko

State Educational Organization of Higher Professional Education «Donetsk National Medical University M. Gorky», Donetsk

The article is devoted to the study of the features of the syndrome of endogenous intoxication (EI) in the comorbid course of bronchial asthma (BA) and gastroesophageal reflux disease (GERD). The aim of the study was to assess the severity of EI based on the determination of different fractions of medium mass molecules (MMM) in patients with BA and GERD. According to the data obtained, the mean values of MMM-238 in both the 1st (BA+GERD) and 2nd (BA) groups of patients were significantly higher than in the control group, while in patients with comorbidity of BA and GERD, this indicator was significantly higher than in patients with BA without concomitant GERD. The average value of MMM-254 in the 1st group was also significantly higher than in the 2nd group and in the control group, at the same time, in the 2nd group, there were no statistically significant differences in this indicator compared to the control group. The mean value of MMM-260 in all groups was within the reference values, however, in patients with comorbidity of BA and GERD, this indicator was still significantly higher than in patients with BA without concomitant GERD and differed statistically significantly from the data in the control group. In addition, significant differences in assessing the level of MMM-260 were found between the 2nd group and the control group. When studying the MMM-280 index (anabolic pool of MMM), statistically significant differences were revealed when comparing the average data in the 1st and 2nd groups, as well as when comparing them with the control group. Thus, in patients with BA in combination with GERD, compared with the examined BA patients without the indicated concomitant disease, there was a significant increase in MMM fractions characterizing both the catabolic and anabolic origin of EI.

Key words: endogenous intoxication, medium mass molecules, bronchial asthma, gastroesophageal reflux disease.

На современном этапе эндогенная интоксикация (ЭИ) рассматривается как один из наиболее важных критериев оценки тяжести самых разнообразных заболеваний [1]. Изначально синдром ЭИ изучался сугубо в ракурсе неотложных, критических состояний, при которых выраженные метаболические нарушения, приводящие к декомпенсации функции жизненно важных органов, являлись причиной наступления летального исхода. Однако со временем наметилась четкая тенденция к универсализации ЭИ: были получены данные, что этот синдром в той или иной мере сопровождает практически все патологические процессы, которые могут развиваться в человеческом организме. Доказано, что клинико-лабораторные изменения, характерные для ЭИ, обнаруживаются и при относительно благоприятно протекающих заболеваниях и, хотя, как правило, они при этом не представляют угрозы в плане развития острой полиорганной недостаточности, тем не менее, способны существенно ухудшать прогноз и качество жизни больных [2].

Особенно актуальным в настоящее время явля-

ется изучение синдрома ЭИ у коморбидных пациентов ввиду того, что сочетанная патология, зачастую отличающаяся атипичностью клинических проявлений, сопряжена с определенными диагно-стико-прогностическими трудностями [3] и нередко сопровождается более выраженной степенью эндотоксикоза. В частности, интерес может представлять исследование показателей ЭИ у больных с сочетанным течением бронхиальной астмы (БА) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Речь идет об одном из распространенных вариантов коморбидности, которому в последние годы уделяется пристальное внимание. При этом вопросам развития синдрома ЭИ у больных БА в сочетании с ГЭРБ посвящено совсем не много работ. В 2001 г. В.П. Алферов и соавт. представили результаты исследования, подчеркнув, что у больных БА показатели ЭИ могут изменяться не только в соответствии со степенью тяжести и периодом заболевания, но и в зависимости от наличия осложнений и сопутствующих заболеваний [4]. Т.Н. Зарипова и соавт. в 2021 г. опубликовали свою работу, посвященную оценке

индексов лейкоцитарной активности при сочетан-ном течении БА с другими соматическими заболеваниями, в том числе и с ГЭРБ [5]. Проанализировав полученные данные, авторы пришли к выводу, что коморбидность БА и ГЭРБ способствует повышению степени тяжести ЭИ, причем особенно явно это в тех случаях, когда БА протекает в сочетании с ГЭРБ или другими патологическими процессами, в основе патогенеза которых лежит воспаление.

Следует отметить, что, в целом, для оценки тяжести синдрома ЭИ в настоящее время используется целый ряд интегральных показателей. Помимо вышеупомянутых индексов лейкоцитарной активности, в их число входят: коэффициент токсичности по альбумину, циркулирующие иммунные комплексы, маркеры активности системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», молекулы средней массы (МСМ) и др.

МСМ представляют собой вещества с молекулярной массой от 1500 до 5000 Да. В нормальных условиях они являются естественными биогенными регуляторами, но в повышенных концентрациях обладают широким спектром патологического действия: ингибируют митохондриальное дыхание и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в лимфоцитах и альвеолярных макрофагах, угнетают синтез гемоглобина, способствуют снижению активности лактатдегидрогеназы и т.д. МСМ способны соединяться и блокировать рецепторы любых клеток, неадекватно влияя на их метаболизм и функции. Характерно, что по мере прогрессирования патологического процесса МСМ приобретают роль вторичных токсинов, еще больше усугубляя течение основного заболевания и оказывая негативное влияние на жизнедеятельность всех систем и органов [6].

Исследование фракций МСМ не только дает возможность судить о выраженности ЭИ, но и позволяет сделать выводы о характере преобладающих метаболических нарушений. Катаболический пул МСМ регистрируется при длине волны 238-260 нм и в основном представлен продуктами протеолиза белка, поэтому повышения содержания катаболи-ческих фракций МСМ свидетельствует о глубоких, метаболических нарушениях. Анаболическая составляющая, содержащая нетоксические аминокислоты, преимущественно исследуется при длине волны 280 нм и включает в себя продукты белковых молекул, в том числе: ароматические аминокислоты, пуриновые и пиримидиновые основания.

Так как изучение показателей различных фракций МСМ, отражающих степень ЭИ организма, может стать основой для разработки мер профилактики проявлений эндотоксикоза у коморбидных пациентов, в том числе у больных БА в сочетании с ГЭРБ, что позволит улучшить переносимость назначаемого лечения и повысить качество жизни пациентов, исследования в этой области могут иметь важное практическое значение.

Цель работы

Оценить выраженность эндогенной интоксикации у пациентов с БА в сочетании с ГЭРБ, основываясь на результатах исследования различных фракций МСМ.

Материал и методы

Обследованы 58 пациентов со среднетяжелым, частично контролируемым и неконтролируемым течением БА, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении Донецкого клинического территориального медицинского объединения, которое является базовым отделением кафедры факультетской терапии им. А.Я. Губергрица Государственной образовательной организации высшего профессионального образования «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького». Верификация диагноза БА, определение фенотипа БА, степени тяжести и уровня контроля осуществлялись на основании действующих клинических рекомендаций, утвержденных Российским респираторным обществом, и критериев Глобальной инициативы по астме -GINA 2021/2022. В зависимости от наличия сопутствующей ГЭРБ выборка пациентов с БА была разделена на две группы: в 1-ю вошли 28 больных с сочетанием БА и ГЭРБ, во 2-ю - 30 пациентов с БА без сопутствующей ГЭРБ. Диагноз ГЭРБ верифицировали, основываясь на клинических, эндоскопических и морфологических признаках заболевания в соответствии с рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ГЭРБ [7]. Исследование проводили с соблюдением стандартов и принципов Хельсинской Декларации (1975 г. с поправками 2013 г.), от всех его участников было получено добровольное письменное информированное согласие.

Средний возраст пациентов с БА, включенных в исследование, составил 43,5 ± 2,46 лет. В контрольную группу вошли относительно здоровые лица

- 31 человек в возрасте от 19 до 57 лет (в среднем 35,7 ± 2,20 г.). Для исследования уровня МСМ, маркеров ЭИ, применяли скрининговый метод, основанный на осаждении белков из исследуемой жидкости (сыворотка крови) 10%-ным раствором трихлорук-сусной кислоты с последующим центрифугированием и определением спектров поглощения света кислоторастворимой фракции сыворотки крови в диапазоне 238 нм - 280 нм. При длине волны 238 нм исследовали фракцию, содержащую аминопептиды

- МСМ-238 (референсные значения: 0,56-0,76 Е/мл), при 254 нм - пептидную фракцию - МСМ-254 (ре-ференсные значения: 0,18-0,24 Е/мл), при 260 нм -нуклеотидную фракцию - МСМ-260 (референсные значения: 0,16-0,28 Е/мл), при 280 нм - фракцию, содержащую ароматические хромофоры - МСМ-280 (референсные значения: 0,18-0,30 Е/мл) [8]. Концентрацию МСМ выражали в Е/мл.

Данные, полученные при обследовании боль-

Коробчатый график МСМ 238 нм, Е/мл

0,90 • 0,85 •

Т

Коро&^атый графи« МСМ 254 нм. Е/иш

0,28

| 0,25 :

5 0=24 У 0,22 0,20

а Меап □ Меап±ЭЕ I М&эШБО

- -

' ,1

□ Меап П МеащЭЕ I Меаг^ЭО

Рис 1. А - уровень МСМ-238 (Е/мл) у обследованных по группам; Б - уровень МСМ-254 (Е/мл) у обследованных по группам

Рис. 2. А - уровень МСМ-260 (Е/мл) у обследованных по группам; Б - уровень МСМ-280 (Е/мл) у обследованных по группам.

ных из 1-й и 2-й групп, сравнивали между собой, а также с результатами контрольной группы. Статистическую обработку достоверности полученных данных проводили, используя параметрический ^критерий Стьюдента и непараметрический и-критерий Манна-Уитни. Разницу считали достоверной при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Исследование спектра катаболической фракции МСМ показало следующие результаты. Минимальное значение МСМ-238 в плазме крови у пациентов 1-й группы составило 0,76 Е/мл, максимальное - 1,11 Е/мл, среднее - 0,89 ± 0,013 Е/мл; во 2-й группе: 0,75 Е/мл, 1,01 Е/мл и 0,84 ± 0,010 Е/мл и в группе контроля: 0,60 Е/мл, 0,76 Е/мл, 0,65 ± 0,008 Е/мл, соответственно (рис. 1А). Средние значения МСМ-238 и в 1-й, и во 2-й группах больных были достоверно (р (0,001) выше, чем в группе контроля, при этом у пациентов с коморбидностью БА и ГЭРБ данный показатель также оказался достоверно (р=0,002) выше, чем у больных БА без сопутствующей ГЭРБ. По второму показателю катаболической фракции МСМ наблюдалась несколько иная картина. Минимальный уровень МСМ-254 в 1-й группе составил 0,22 Е/мл, максимальный - 0,43 Е/мл,

средний - 0,27 ±0,007 Е/мл; во 2-й: 0,19 Е/мл, 0,42 Е/мл, 0,24 ± 0,011 Е/мл и в группе контроля: 0,19 Е/ мл, 0,25 Е/мл, 0,22±0,002 Е/мл, соответственно. В 1-й группе средний показатель МСМ-254 был достоверно (р (0,001) выше, чем во 2-й группе и в группе контроля. В свою очередь во 2-й группе по этому показателю статистически значимых различий по сравнению с группой контроля выявлено не было (р=0,118) (рис. 1Б).

Минимальное значение показателя МСМ-260, также относящегося к катаболическому пулу МСМ, в 1-й группе составило 0,21 Е/мл, максимальное -0,31 Е/мл, среднее - 0,24±0,005 Е/мл; во 2-й: 0,17 Е/мл, 0,31 Е/мл и 0,22±0,006 Е/мл; в группе контроля: 0,15 Е/мл, 0,24 Е/мл и 0,20 ± 0,004 Е/мл, соответственно (рис. 2А). Таким образом, среднее значение МСМ-260 во всех группах оказалось в пределах референсных значений, но при этом у больных с коморбидностью БА и ГЭРБ этот показатель был достоверно выше, чем у пациентов с БА без сопутствующей ГЭРБ (р=0,009) и статистически значимо отличался от данных в группе контроля (р (0,001). Также достоверные различия (р=0,003) были выявлены между 2-й группой и группой контроля. В целом, полученные данные позволяют говорить о том, что у пациентов с сочетанным течением БА и ГЭРБ катаболические процессы более выражены,

чем у больных БА без сопутствующей ГЭРБ.

При изучении показателя МСМ-280 (анаболический пул МСМ) статистически значимые различия (р (0,001) были выявлены при сравнении средних данных в 1-й и 2-й группах, а также при сравнении их с группой контроля. Минимальное значение МСМ-280 в 1-й группе составило 0,41 Е/мл, максимальное - 0,51 Е/мл, среднее - 0,47±0,006 Е/мл; во 2-й - 0,24 Е/мл, 0,31 Е/мл и 0,37±0,007 Е/мл; в группе контроля - 0,17 Е/мл, 0,33 Е/мл и 0,26± 0,007 Е/мл, соответственно (рис. 2Б). Подобное увеличение МСМ-280, фракции, содержащей ароматические хромофоры, может быть сопряжено с накоплением в плазме крови тирозин- и триптофансодержащих пептидов, происходящим, вероятно, вследствие потери белками ароматических аминокислот в процессе их окислительной модификации, которая считается наиболее ранним и стабильным признаком поражения тканей при воздействии активных форм кислорода, инициирующих процесс перекисного окисления липидов. Учитывая статистически значимые отличия между группами сравнения можно сделать вывод о том, что данный процесс также более выражен у пациентов с коморбидностью БА и ГЭРБ, чем у больных БА без сопутствующей ГЭРБ.

Дополнительно была произведена оценка коэффициента распределения МСМ-280/254. Указанный коэффициент представляет собой отношение экс-тинкций при длинах волн 280 нм и 254 нм [1]. Минимальное значение коэффициента МСМ-280/254 в 1-й группе составило 1,17; максимальное - 2,271; среднее - 1,769±0,205; во 2-й группе: 0,91; 2,019 и 1,573 ± 0,278; в группе контроля: 0,788; 1,529 и 1,195 ± 0,187, соответственно. При сравнении полученных данных было отмечено статистически значимое (р (0,001) увеличение коэффициента распределения МСМ-280/254 и в 1-й, и во 2-й группе больных по сравнению с группой контроля, при этом у пациентов с коморбидностью БА и ГЭРБ этот показатель оказался достоверно (р=0,005) выше, чем у пациентов с изолированным течением БА, что следует расценивать как свидетельство усугубления ЭИ организма при наличии у больных БА сопутствующей ГЭРБ.

Выводы

1. У пациентов с БА в сочетании с ГЭРБ отмечено достоверное повышение фракций МСМ, характеризующих катаболическое происхождение ЭИ, по сравнению с обследованными больными БА, не имеющими указанного сопутствующего заболевания. Прежде всего, речь идет о констатации уровня показателей МСМ-238 и МСМ-254 выше референс-ных значений и их статистически значимом увеличении в 1-й группе по сравнению со 2-й, что служит подтверждением активации процесса перекисного окисления липидов и иммуногенеза на фоне имеющейся коморбидной патологии - БА и ГЭРБ.

2. Достоверное увеличение показателя МСМ-280

в 1-й и 2-й группах по сравнению с группой контроля указывает на присутствие в генезе ЭИ у обследованных пациентов с БА продуктов протеолитиче-ских реакций, в том числе соединений пептидной природы, которые содержат ароматические аминокислоты. При этом у пациентов с БА в сочетании с ГЭРБ значение данного показателя достоверно выше, чем у больных БА без сопутствующей ГЭРБ, что, опять же, подтверждает влияние изучаемой ко-морбидности на степень выраженности ЭИ.

Литература

1. Синдром эндогенной интоксикации. Расулов Р.И., Дворниченко В.В., Мозгунов Д.В. и др. // Иркутск: ИГМАПО, 2020. — 56 с.

2. Уракова Т.Ю., Лысенкова Н.С. Эндогенная интоксикация и адаптационные возможности у пациентов с ожирением // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2009. — №

3. Прокофьева Т.В., Башкина О.А., Полунина О.С. и др. Уровень веществ средней и низкой молекулярной массы и олигопептидов у больных инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких с одно- и многососудистъгм поражением коронарных артерий // Вестник современной клинической медицины. — 2022. — №15 (2) — С. 49-59. Doi: 10.20969/VSKM.2022.15(2).49-59.

4. Алферов В.П., Малахова М.Я., Чугунова О.В. и др. Эндогенная интоксикация у детей больных бронхиальной астмой// Вестник новых медицинских технологий. — 2001. — Т. 8, №1. — С. 53-56.

5. Зарипова Т.Н., Антипова И.И., Тицкая Е.В. Лейкоцитарные индексы у больных бронхиальной астмой: информативная значимость использования // Терапевтический архив. — 2021. — № 93 (3). — С. 273-278. doi: 10.26442/00403660.2021.03.200653.

6. Никольская В.А., Данильченко Ю.Д., Меметова З.Н. Биохимический аспект рассмотрения роли молекул средней массы в организме // Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия «Биология, химия». — 2013. — Т.26 (65), №1. — С. 139-145.

7. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2020. — № 30 (4). — С. 70-97. М: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97 //

8. Ковалевский А.Н., Нифантьев О.Е. Замечания по скрининговому методу определения молекул средней массы //Лабораторное дело. — 1989. — №10. — С.35-39.