CC BY
29
Раздел III
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ _МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ_
УДК 615.033
Д.З. Елешов1, A.M. Жумакаева2, К.Д. Рахимов И.М. Омарова2, Г.П. Погосян'
'Карагандинский государственный университет им. Е.А. Букетова,
г. Караганда, Казахстан 2Карагандинский государственный медицинский университет, г. Караганда, Казахстан ■"'Казахский медицинский университет непрерывного образования, г. Алматы, Казахстан
ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРИГИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ГИДРОХЛОРИДА ДИМЕТИЛАМИНОАРГЛАБИНА
АННОТАЦИЯ
Поиск метаболических маркёров, прямо или опосредованно связанных с ответом организма на приём лекарственного средства, является актуальной необходимостью в онкологии. Рассматривается применение современных компьютерных технологий, способствующих прогнозированию метаболических процессов в организме и изучению взаимодействия их с исследуемым лекарственным препаратом. Проведены исследования препарата гидрохлорид диметиламиноарглабина, обладающего противоопухолевым действием. Для определения особенностей исследуемого препарата в организме применен современный метод виртуального прогнозирования, основанный на определении активных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Выявлены ферменты, влияющие на метаболизм препарата гидрохлорид диметиламиноарглабин и их потенциальная роль в персонализированной терапии злокачественных новообразований.
Ключевые слова: гидрохлорид диметиламиноарглабин, метаболизм, цитохром Р450, in silico.
Концентрация лекарства в областях локализации молекул-мишеней, определяющая терапевтический эффект, зависит от его концентрации в плазме крови, которая во многом определяется процессами биотрансформации (метаболизма). Метаболические процессы лекарственных средств наблюдаются практически во всех тканях организма человека, но главным образом осуществляются в печени. Всё множество химических превращений, составляющее процесс метаболизма ксенобиотиков, катализируемое разнообразными ферментами, принято разделять на 4 типа метаболических реакций: окисление, восстановление, гидролиз и конъюгация, которые, в свою очередь, исторически принято рассматривать как реакции I и II фаз биотрансформации [1]. Исходные мо-
лекулы в ходе реакций первой фазы превращаются в более полярные, гидрофильные, метаболиты посредством реакций окисления, восстановления или гидролиза. Гидрофильные соединения обладают более высокой скоростью выведения из организма. Наиболее распространенными ферментами первой фазы метаболизма ксенобиотиков в организме человека являются ферменты семейства цитохромов Р450
[23].
В последние годы интенсивно развиваются методы компьютерного прогнозирования метаболических реакций лекарственных средств. Использование таких методов в практических целях может способствовать решению прикладных задач фармацевтики и фармакологии, в том числе задач персонализации
86
info @ kaz immo.kz
лекарственной терапии. За последние 20 лет в лечении онкологических заболеваний произошли существенные изменения, связанные с появлением таргетных препаратов, способных избирательно воздействовать на опухолевые клетки, что улучшает результаты лечения и позволяет сделать терапию злокачественных новообразований более безопасной для пациента [4].
В Республике Казахстан существует препарат гидрохлорид диметиламиноарглабин, который показал свою противоопухолевую активность в отношении различных новообразований, в первую очередь рака молочной железы, рака легкого, гепатоцеллюлярного рака, рака предстательной железы. В то же время актуальными остаются вопросы о том, какая нозология наиболее чувствительна к данному препарату, имеются ли предикторы, способные дать информацию о лучшей переносимости и эффективности противоопухолевой терапии [5]. Необходимо определиться с особенностями метаболических процессов данного препарата в организме, а именно выяснить, какие белковые структуры участвуют в его фармакологической трансформации, а также какие участки генома, ответственны за экспрессию ферментов метаболизма. В век компьютеризации появилась возможность решить данную задачу с использованием биомедицинских виртуальных технологий. Данный подход является высокочувствительным и одновременно не столь финансово затратным, что позволяет проводить исследования в интересующей области науки [6-8].
В связи с этим актуальным является использование in silico (компьютерных) методов прогноза взаимодействия ксенобиотиков с ферментами метаболизма [9], таких, например, как программа SMP (Prediction of substrate/metabolite specificity), осуществляющая прогноз принадлежности к субстратам и/или метаболитам тех или иных ферментов по структурной формуле химического соединения.
Цель исследования - изучение метаболических особенностей препарата гидрохлорид диметиламиноарглабина и возможность его персонализациив противоопухолевой терапии.
Материалы и методы. В ходе исследования была использована программа SMP (Prediction of substrate/metabolite specificity), позволяющая осуществить прогноз принадлежно-
сти препарата гидрохлорид диметиламиноарглабина к печеночному субстрату или ферменту в организме. В качестве исходных данных программа использует структурную формулу химического соединения, а результатом исследования являются вероятностные оценки принадлежности к классу субстратов и/или метаболитов того или иного фермента в организме. В данном исследовании использовался только функционал прогноза принадлежности диметиламиноарглабина к субстратам ферментов.
Метод программы SMP основан на алгоритмах программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), которая позволяет с высокой точностью прогнозировать спектры биологической активности низкомолекулярных органических соединений по их структурной формуле [4]. В данном алгоритме структура молекулы органического соединения представлена MNA-дескрипторами (Multilevel Neighbourhoods of Atoms) - многоуровневыми дескрипторами атомных окрестностей. Результаты прогноза строятся на основе анализа взаимосвязей "структура - метаболизирующий фермент" и представляется в виде упорядоченного списка названий ферментов и вероятностей принадлежности Ра или непринадлежности Pi исследуемого вещества к каждому классу субстратов данных ферментов. Точность прогноза при скользящем контроле с исключением по одному для обучающей выборки, содержащей субстраты ферментов метаболизма, и усреднённая по всем 27 активностям, составляет 90 %. В табл. 1 представлены характеристики обучающей выборки и качества модели для прогноза принадлежности к субстратам ферментов метаболизма.
Нами была использована свободно доступная в сети версия программы SMP Интернет [5], которая на данный момент позволяет в режиме он-лайн осуществлять прогноз взаимодействия веществ с 27 ферментами первой и второй фазы метаболизма лекарств, в том числе с 11 цитохромами Р450. Структурная формула вещества была создана с использованием встроенного в сервис химического редактора ЛМЕ Molecular Editor. Гидрохлоридный компонент структурной формулы и также сте-реоизомерия при построении прогноза с использованием программы SMP не берутся в расчёт, поэтому при создании структурной формулы эти особенности гидрохлорида диметила-
info @kazm imo.kz
87
1 КАЗАХСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ IУНИВЕРСИТЕТ НЕПРЕРЫВНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
Вестник АГИУВ № 3, 2017
Таблица 1
Характеристики обучающей выборки программы SMP и качества модели для прогноза принадлежности к субстратам
Прогнозируемая принадлежность к субстратам ферментов
Количество соединений в обучающей выборке
Точность прогноза при скользящем контроле с исключением
1В1 65 85,847
ЗА4 2074 83,632
2D6 872 83,618
1А2 947 83,185
2С19 657 82,963
2С9 689 82,699
2В6 313 80,96
2Е1 374 79,946
1А1 279 78,672
2А6 256 78,333
2С8 284 73,957
UGT1A1 303 97,278
UGT1A10 177 97,173
N-Acetyltransferase 95 97,152
UGT2B7 253 96,969
UGT2B15 120 96,736
UGT1A7 108 96,695
UGT1A4 125 96,512
UGT1A8 188 96,512
UGT2B17 87 96,225
UGT1A3 197 96,154
UGT1A9 228 96,106
UGT2B10 43 96,005
UGT1A6 112 95,89
UGT2B4 86 95,38
Sulfotransferase 321 93,541
Aldoketoreductase 52 90,795
миноарглабина не были учтены. Интерфейс для прогноза структурной формулой димети-виртуального сервиса SMP с подготовленной ламиноарглабина представлен на рис. I.
Рис. 1. Интерфейс виртуального сервиса SMP с подготовленной для прогноза структурной формулой диметиламиноарглабина
Таблица 2
Результаты прогноза для диметиламиноаргла-бина, полученные с использованием программы SMP
Прогнозируе- Ра-вероятность мая принад- принадлежности нежность к диметиламино-субстрата м арглабина ферментов к субстратам данного фермента Pi-вероятность непринадлежности диметиламиноарглабина к субстратам данного фермента
2А6 0.806 0.027
1А1 0.723 0.044
2В6 0.627 0.053
2Е1 0.482 0.118
2С8 0.482 0.153
ЗА4 0.325 0.167
2С19 0.215 0.264
2С9 0.221 0.287
Aldoketoreductase 0.108 0.303
2D6 0.115 0.417
UGT2B10 0.027 0.340
UGT2B7 0.006 0.330
UGT2B15 0.012 0.349
1А2 0.098 0.438
UGT2B4 0.014 0.383
UGT1A10 0.006 0.377
UGT2B17 0.012 0.388
UGT1A8 0.008 0.394
UGT1A3 0.006 0.427
UGT1A4 0.009 0.437
1В1 0.090 0.543
UGT1A7 0.009 0.465
UGT1A1 0.004 0.480
UGT1A9 0.007 0.509
UGT1A6 0.009 0.513
Sulfotransferase 0.020 0.554
N-Acetyltransferase 0.011 0.783
Результаты. Нами осуществлён анализ взаимосвязей "структура - метаболизирующий фермент" и прогноз взаимодействия димети-ламиноарглабина с ферментами с помощью
программы SMP. Результаты прогноза (табл. 2) представляют собой рассчитанные для диме-тиламиноарглабина значения вероятности его принадлежности Ра или непринадлежности Pi к классу субстратов того или иного фермента.
В таблице выделены строки, в которых обозначены ферменты, прогонозируемая вероятность принадлежности к субстратам, которых у диметиламиноарглабина (значение Ра) выше, чем вероятность непринадлежности диметиламиноарглабина к субстратам данного фермента (значение Pi), т.е. порог отсечения - Pa>Pi. В эту группу попадают 6 изоформ цитохрома Р450: CYP2A6, CYP1A1, CYP2B6, CYP2E1, CYP2C8 HCYP3A4. В случае при-оретизации постановки экспериментов для выявления взаимодействия диметиламиноарглабина с ферментами метаболизма эти 6 ферментов следует рассматривать как наиболее вероятные. Оставшийся 21 фермент, в отношении которых Pa<Pi могут быть рассмотрены как менее вероятные к проявлению каталитической активности по отношению к ди-метиламиноарглабину.
Вывод ы
Данное исследование показало потенциальную применимость использования программных средств для прогнозирования ферментов, метаболизирующихгидрохлорида диметилами-ноарглабин. Осуществлённый при помощи программы SMP прогноз принадлежности к субстратам конкретных ферментов метаболизма может быть полезен для оптимизации стоимости и времени проведения экспериментальных исследований in vivo и in vitro.
ЛИТЕРАТУРА
1 Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных препаратов: научная основа персонализированной медицины. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 113-120.
2 Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 36-42.
3 Van de Waterbeemd, Gifford.E. ADMET in silico modelling: towards prediction paradise? //Nat. Rev. Drug Discov. - 2007. - № 2. - P. 192-204.
4 Филимонов Д.А., Поройков В.В. и др. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS ONLINE // Химия гетероциклических соединений. -2014. - № 3. - С. 483-499.
5 http://www.way2dnig.com/SMP/.
89
/ КАЗАХСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ IУНИВЕРСИТЕТ НЕПРЕРЫВНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
Вестник АГИУВ № 3, 2017
6 Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектров биологической активности органических соединении // Рос. хим. журн. - 2008. - № 2 (50). - С. 66-75.
7 Nebert D.W., Dieter M.Z. The evolution of drug metabolism // Pharmacology. - 2010. - №6. - P. 124-135.
8 Liu X., Shen Q., Li J., Li S., Luo C. In siiico prediction of cytochrome P450-mediatcd site of metabolism (SOM) // Protein Pept. Lett. - 2013. - №20. - P. 89-279.
9 Zhang Т., Chen Q., Li /_., Liu L.A., Wei D.-Q. In siiico prediction of cytochrome P450-mediated drug metabolism // Comb. Chem. High Throughput Screen. - 2011. - № 14. - P. - 95-388.
Онкологиядагы шугыл кажетттш - организмнщ дэрндэрмектщ реакциясын лкелей немесе жанама турде байланыстыратын метаболикалык маркерлерд1 ¡здеу. Организмдеп метаболикалык процестерд1 болжауга, сондай-ак, олардыц зерттеу препараттарымен езара ic-кимылына ыкпал ететш заманауи компьютерна технологияларды колдану. Зерттеу материалы антитуморлык эсерге ие диметиламинарглабин гидрохлоридЫ дайындау болып табылады. Зерттелет1н препараттардыц агзасындагы метаболикалык си-паттамаларын аныктау уьшн flapiniK зат алмасуына катысатын белсенд1 ферменттерд1 аныктауга непздел-ген Ka3ipri виртуалды болжау aflici колданылады. Нэтижелерк Диметиламинарглабин гидрохлоридЫ1н метаболикалык процестер1не эсер ететт жэне катысатын ферменттер аныкталган жэне катерл1 ¡с1ктердщ дербестенд1р1лген терапиясында олардын aneyerri peni KepceTinefli.
Туйшд1 сездер:диметиламиноарглабин гидрохлорид1, метаболизм, цитохром Р450, in siiico.
The search for metabolic markers, directly or indirectly associated with the body's response to the drug, is an urgent need in oncology. The purpose of this study is the use of modern computer technology that contributes to the prediction of metabolic processes in the body, as well as their interaction with the investigational drug. The material of the study is the preparation dimethylaminoarglabin hydrochloride, which has an antitumor effect. To determine the metabolic characteristics of the study drug in the body, a modern virtual prediction method based on the determination of active enzymes involved in the metabolism of drugs is used. Results. Enzymes that influence and participate in the metabolic processes of dimethylaminoarglabin hydrochloride are identified, and their potential role in the personalized therapy of malignant neoplasms is also shown.
Key words: dimethylaminoarglabin hydrochloride, metabolism, cytochrome P450, in siiico.
ТУЙ1Н
SUMMARY
90
