Научная статья на тему 'Изучение фотофизических и фотохимических свойств водорастворимых форм фталоцианина цинка'

Изучение фотофизических и фотохимических свойств водорастворимых форм фталоцианина цинка Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

CC BY
118
16
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по биотехнологиям в медицине , автор научной работы — Бармин Р.А., Тараканов П.А., Неганова М.Е., Мищенко Д.В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Изучение фотофизических и фотохимических свойств водорастворимых форм фталоцианина цинка»



МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 9

и рак кишечника. Известно, что данные виды рака сильно подвержены влиянию белка p53. Белок p53 в организме выполняет функцию «стража генома», в случае повреждения генетического аппарата данный белок запускает каскад процессов, приводящих к смерти клетки. Главный антагонист белка p53 — онкобелок MDM2. Данные белки прочно связываются, что приводит к возникновению и быстрому росту опухоли. Известно, что соединения, содержащие в себе спироиндолиноновый фрагмент, способны блокировать данное взаимодействие и могут быть использованы в качестве противоопухолевых препаратов. Важнейшая задача медицины заключается в разделении энантиомеров препаратов, так как оптически чистый препарат обладает более эффективным действием на хиральные рецепторы.

Цель исследования — разработать и провести биотестирование серии потенциальных ингибиторов белок-белкового взаимодействия p53-MDM2, а также разделение соединений на оптические антиподы.

Материалы и методы. В качестве исходных соединений использовались различные аминокислоты (саркозин и про-лин), 5-замещенные изатины, а также полученные в рамках данной работы гидантоины, тиогидантоины, оксазалоны и роданины. Подтверждение структур полученных соединений проводилось с помощью комплекса физико-химических методов (ЯМР 'H, 13С, ИК- и масс-спектроскопия, элементный анализ, РСА). Биологическая активность синтезируемых соединений определена в стандартном МТТ-тесте на цитотоксичность на клеточных линиях LNCap, PC3 и HCT p53 (+/+) и HCT p53 (-/-). Разделение энантиомеров проводилось на хиральной колонке, установление удельного угла вращения — при помощи поляриметра.

Результаты. По итогам работы была получена большая серия препаратов на основе диспиропроизводных различных классов. Все соединения были исследованы на цито-токсичность на клеточных линиях LNCap, PC3 и HCT p53 (+/+) и HCT p53 (-/-). После разделения препарата на хираль-ной колонке были получены два чистых оптических изомера. В результате дополнительных биологических испытаний было установлено, что в то время, как один из оптических антиподов проявляет противоопухолевую активность (IC50 = 1^М), другой не проявляет.

Заключение. В рамках данной работы получена серия диспиропроизводных на основе гетероциклических соединений различных классов, проведены биологические испытания и найдено соединение-лидер. Также в чистом виде выделены оптические антиподы веществ и показано, что только один из энантиомеров проявляет противоопухолевую активность.

Работа выполнена при поддержке РФФИ, грант № 16-33-60166.

А.Е. Бармашов1, М.А. Барышникова12, К.Р. Матевосян3, А.В. Колотаев2, В.Н. Осипов12, Д.С. Хачатрян2 ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия;

2ФГУП «ИРЕА», Москва, Россия; 3РХТУим. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

Введение. Оценка влияния новых потенциальных противоопухолевых соединений на пролиферацию и жизнеспособность опухолевых клеточных линий необходима для понимания их эффективности. Цитотоксический эффект in vitro учитывается при скрининге большинства противоопухолевых соединений перед их исследованиями in vivo на моделях опухолей у животных.

Цель исследования — оценить in vitro противоопухолевую активность ряда новых соединений.

Материалы и методы. Цитотоксическая активность 80 соединений из класса амидов, хиназолонов, четвертичных солей, карболинов, медного комплекса ЭДТА, пиридопи-римидинов, содержащих 2-арилоксазольный фрагмент, оценена в МТТ-тесте. Исследование проводили на клеточных линиях опухолей человека: карциноме толстой кишки HCT-116, карциноме предстательной железы РС-3, карциноме легкого А549, аденокарциноме молочной железы MCF-7, Т-клеточном лимфобластном лейкозе Jurkat. Активными считали соединения, у которых IC50 была меньше или равна 100 мкМ.

Результаты. Цитотоксическую активность проявили 48 из 80 исследованных соединений, из них 17 были активны в концентрациях 10 мкМ и менее. К соединениям, перспективным для дальнейших исследований, можно отнести: OVF-002 (IC5027—70 мкМ в зависимости от клеточной линии), OVF-009 (IC509,2—100 мкМ), D02528 (IC505,5-6,9 мкМ), D11903 (IC506—8,3 мкМ), K0A209 (IC507-30 мкМ), KOA247 (IC504,9—6,5 мкМ), KOA258 (IC503,6-4,2 мкМ), KOA259 (IC502—3,9 мкМ), Sf-131 (IC505-52,5 мкМ), Sf-144 (IC507—33,8 мкМ), Sf-145 (IC504,9-6,5 мкМ), Sf-147 (IC501,7—2 мкМ), Sf-148 (IC504,5-6,1 мкМ), Sf-149 (IC501,9—2,5 мкМ), Sf-150 (IC505,6-6,2 мкМ).

Заключение. Из 80 исследованных соединений 17 перспективны для дальнейшего изучения их противоопухолевой активности in vivo.

Р.А. Бармин1, П.А. Тараканов2, М.Е. Неганова2, Д.В. Мищенко34

ИЗУЧЕНИЕ ФОТОФИЗИЧЕСКИХ И ФОТОХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ФОРМ ФТАЛОЦИАНИНА ЦИНКА

ФГБОУ ВПО МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия; 2ФГУПИФАВ РАН, Черноголовка, Россия; 3ФГУП ИПХФ РАН, Черноголовка, Россия 4НОЦ «Медицинская химия» МГОУ, Черноголовка, Россия

Введение. Среди наиболее популярных и интенсивно развивающихся методов органосохраняющего лечения онкологических заболеваний можно выделить фотодинамическую терапию (ФДТ). Актуальной проблемой в настоя-

Спецвыпуск/ том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

10

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

щее время является оптимизация метода ФДТ с целью увеличения его эффективности.

Цель исследования — оптимизировать применение фотосенсибилизатора (ФС) на основе фталоцианина цинка водорастворимых мицеллярных, липосомальных и смешанных форм, изучение их фотофизических и фотодинамических свойств.

Материалы и методы. Изготовление различных форм фталоцианина цинка: липосомальных на основе фосфоли-пидов, мицелярных на основе водорастворимых неиноген-ных полимеров и смешанных форм на основе сочетания (фосфолипидов и водорастворимых неиногенных полимеров) осуществляли методом гидратации пленки. Для экспериментов in vitro были приготовлены гомогенаты тканей головного мозга мышей (поставщик — УНУ «Питомник и виварий» ИПХФ РАН) и перевиваемой опухоли АКАТОЛ.

Результаты. Показано, что для липосомальной формы фталлоцианина цинка PcZn характерно формирование максимума поглощения со сдвигом в более длинноволновую область — 740 нм. Для смешанной формы выявлено формирование нового максимума поглощения при длине волны ближнего ИК диапазона 820 нм. Установлено, что различные формы фталлоцианина цинка имеют существенные отличия в их физико-химических свойствах, что непосредственно сказывается на их фотоактивности. Данный эффект связан со значительным влиянием поверхностно-активных веществ (ПАВ) на способность PcZn формировать разные по структуре, а значит и по свойствам агрегаты. В ходе эксперимента in vitro был обнаружен до-зозависимый эффект увеличения фотоокислительной активности в зависимости от дозы облучения и концентрации ФС. Сделано предположение о возможности получения ФС, удовлетворяющего критериям 3-го поколения, изменяя сольватную оболочку PcZn с помощью различных сочетаний ПАВ.

Заключение. Таким образом показана возможность повышения фотодинамической активности ФС в дальнем красном диапазоне спектра с помощью влияния ПАВ на структуру агрегатов ФС на примере PcZn.

А.А. Белоглазкина, Г.А. Котовский, А.А. Барашкин, М.А. Кунин, Н.А. Карпов, М.Е. Кукушкин, А.Г. Мажуга, Е.К. Белоглазкина, Н.В. Зык ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ОРГАНИЧЕСКОГО ДИСПИРОПРОИЗВОДНОГО ДЛЯ ТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия

Введение. Злокачественные новообразования являются одной из основных причин смерти и инвалидизации населения развитых, а в последние годы и развивающихся стран. Несмотря на множество вариантов химиотерапии онкологических заболеваний, остается открытой задача разработки эффективной и доступной таргетной терапии. Наш подход заключается в разработке перспективной инновационной лекарственной молекулы, которая представляет собой ингибитор белок-белкового взаимодействия p53-MDM2. В клетках р53 выполняет роль регулятора жиз-

ненного цикла и отвечает за апоптоз, являясь тем самым опухолевым супрессором. MDM2 при нормальном функционировании клетки связывается с p53, ограничивая его действие, однако в опухолях имеет аномально высокую активность, в связи с чем является онкобелком. Для индукции апоптоза в раковых клетках необходимо наличие свободногор53, высвобождения которого можно достичь, если блокировать образование связи p53-MDM2.

Цель исследования — провести доклинические исследования лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний на основе ингибитора p53/MDM2.

Материалы и методы. Все целевые диспиросоединения на основе различных N-, O-содержащих гетероциклических производных легко получены на 2-й — 3-й синтетической стадии. Структуры полученных соединений установлены с помощью комплекса физико-химических методов (ЯМР, ИК, масс-спектроскопия, в случае необходимости — РСА). Биологическая активность синтезируемых ингибиторов определена в стандартном МТТ-тесте на цитотоксичность на клеточных линиях LNCap, PC3 и HCT p53 (+/+), HCT p53 и ЛЭЧ, биотестирование по проникновению соединения в клетку произведено на клеточной линии HEK с использованием красителя diSulfoCy5.

Результаты. По итогам работы разработаны синтетические подходы к созданию диспиропроизводных на основе различных гетероциклических производных, а именно: 2-тиогидантоинов, их 5-алкилированных производных, гидантоинов и оксазолонов. Получена библиотека соединений с различными заместителями, которая была исследована на цитотоксичность на клеточных линиях LNCap, PC3 и HCT p53 (+/+) и HCT p53 (-/-), а также на клеточной линии нормальных фибробластов ЛЭЧ. Исследовано проникновение данных соединений в клетку и изучен механизм гибели клетки под их воздействием.

Заключение. В рамках данной работы создана библиотека диспиропроизводных на основе гетероциклических соединений различных классов, произведено ее биотестирование. На основании связи «структуры — активность» выявлено соединение-лидер.

Работа выполнена при поддержке РФФИ, грант № 16-33-60166.

А.П. Бер, А. Э. Мачулкин, Н. С. Воробьева,

Е.К. Белоглазкина, С.В. Ковалев, В.Э. Котелянский,

А.Г. Мажуга

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ КОНЪЮГАТОВ ПАКЛИТАКСЕЛА ДЛЯ ТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия

Введение. По данным мировой статистики на 2012 г., рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-е место по распространенности среди мужского населения (1,1 млн новых случаев). Несмотря на широкий спектр подходов к лечению этого заболевания, ни один из них не позволяет проводить эффективное лечение опухолей, имеющих метастазы, и многие из современных методов лечение обладают спектром побочных действий. Одно из решений дан-

Спецвыпуск / том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.