CC BY
381
УДК 615.011.4:661.12
ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ РАЗЛИЧНЫХ МАРОК КР0СКАРМЕЛ03Ы (NA-КМЦ)
В.1У1. ВОРОБЬЕВА п г. МАКАРОВА
Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул
e-mail: vmv@aamu.ru
Изучены физико-химические и технологические свойства рекомендованных для применения в фармацевтической промышленности торговых марок кроскармелозы, которые отличаются степенью замещения и полимеризации: бланозе™ СО фарм - 7НОР, 7МР, 12М31Р, 9М;5IX]'; аквасорб А380 и А500 (Негсикэ, Франция), регенкур и №1-КМЦ ИМП (Россия).
Ключевые слова: натрий карбоксиметилцеллюлоза, ИК-спектры, фракционный состав, насыпная масса, сыпучесть, прессуемость.
Введение. Современное развитие фармацевтической технологии позволяет широко использовать в составе лекарственных препаратов полимеры, которые пролонгируют высвобождение лекарственных веществ, регулируют биодоступность, увеличивают сроки годности лекарственных препаратов [4]. Среди большого числа полимеров особый интерес для использования в качестве вспомогательного вещества в фармацевтической технологии представляет кроскармелоза (МНН), более известная как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Ыа-КМЦ). В настоящее время на рынке представлено большое количество торговых марок кроскармелозы, имеющих различные степени полимеризации и замещения по карбоксиметильным группам, отвечающих требованиям фармацевтического производства по показателям химической и микробиологической чистоты [2, 7]. В эксперименте показано, что натрий-карбоксиметилцеллюлоза в качестве вспомогательного вещества в лекарственных препаратах не представляет мутагенной опасности [8].
Методология разработки лекарственных препаратов на основе полимеров предусматривает в качестве первого этапа информационно-поискового блока исследований изучение физико-химических и технологических свойств полимеров и на основании специфических функциональных характеристик определение области их применения [3]. Основополагающими свойствами полимеров для их применения в фармацевтической технологии являются сыпучесть, прессуемость, осмотическая активность, сорбционные свойства, способность к геле- и пленкообразованию, антимикробная активность.
Цель данной работы - сравнительная характеристика физико-химических и технологических свойств различных торговых марок кроскармелозы с целью их дальнейшего использования для разработки лекарственных форм.
Материалы и методы исследования. В качестве объектов исследования выбраны рекомендованные для применения в фармацевтической промышленности торговые марки кроскармелозы, которые отличаются степенью замещения и полимеризации: бланозе™ СО фарм: 7НОР, 7МР, 12М31Р, 9М31ХР; аквасорб А380 и А500 (НегсШеэ, Франция), регенкур (1 МГМУ им. И.М.Сеченова, Россия), Ыа-КМЦ ИМП (ЗАО «Вектон», Россия).
Спектрофотометрию в инфракрасной области проводили в лаборатории Алтайского центра контроля качества и сертификации ЛС на ИК-Фурье спектрометре «1п1та1ит РТ - 801». Подготовку образцов для исследования проводили по методике ОФС 42-0043-07 ГФ XII изд. [5]. Результаты исследования обрабатывали с использованием программы «2а\Я» для «\Vindows».
Плотности полимеров устанавливали пикнометрическим способом по методу 2 ГФ XII (ОФС 42-0037-07^ с заменой воды очищенной на гексан (плотность ббоо г/смз) [5].
Величину плотности полимеров вычисляли по следующей формуле:
0,0012 + 0,660 х(т2 —т )
(т1 -+- т2 ) — (т -+- тъ ) ^
где т - масса пустого пикнометра, г; ГП1- масса пикнометра с гексаном, г; т2 - масса пикнометра с полимером, г; т3 - масса пикнометра с полимером и гексаном, г; 0,0012 - плотность воздуха при 20°С и давлении юн гПа (760мм рт. ст.).
Кинетику влагопоглощения определяли гравиметрическим методом в (нормальных) обычных условиях (отсыреваемость) и в экстремальных условиях в эксикаторе над водой при 100% относительной влажности (гигроскопичность). Точную навеску полимера массой 1,0 г помещали в предварительно высушенные и взвешенные бюксы. Затем половину бюксов помещали в эксикатор над водой, а другую - оставляли на открытом воздухе. Через сутки проводили взвешивание до получения постоянных показателей.
Определение влагосодержания проводили по формуле:
JC =
(ГП — /77, ) х 1 ОО
т (2)
где mi - начальная масса сырья, г; m - масса сырья после проведенного опыта, г.
Ситовой анализ проводили согласно ОФС 42-0136-09, ГФ XII изд, ч.2, используя набор сит с величиной отверстия 1,0; 0,5; 0,4; 0,315; 0,2; од мм [6].
Влагосодержание полимеров определяли по ОФС 42-0087-08 «Потеря в массе при высушивании», ГФ XII изд, ч.2 [6].
Степень сыпучести порошков оценивали по ОФС 42-0137-09, ГФ XII изд, ч.2, на приборе ВП-12А, измеряя угол между образующей конуса сыпучего материала и горизонтальной плоскостью [6].
Насыпной объем порошков определяли по методике ОФС 42-0137-09, ГФ XII изд, 4.2 [6] на приборе вибрационный уплотнитель порошков модели 545Р-АК-з ЖЗТО.
Прессуемость определяли по прочности таблеток массой 0,3 г и диаметром 9 мм, полученных при давлении прессования 120 МПа, сжатие на приборе АК-9 и выражали в ньютонах (Н). В качестве оценочного критерия использовали шкалу оценки технологических свойств порошков и таблеток: прочность таблетки в ньютонах характеризует прессуемость таблетируемого материала как очень хорошую при значении отклика в пределах 60-100 Н, хорошую 50-60 Н, удовлетворительную 30-50 Н., плохую 20-30 Н, очень плохую 0-20 Н [1].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием программ Statistica 6.1 и Microsoft Excel. Результаты технологических исследований (Р = 95%) обрабатывали при помощи ^-критерия Стьюдента по стандартным методикам ГФ XII изд. [6].
Результаты исследования. На первом этапе исследования проводили спектрофото-метрию образцов кроскармелозы в инфракрасной области спектра. ИК-спектры исследуемых торговых марок кроскармелозы представлены на рис. 1-2.
111= •
ACC
1 и —-— - "V г
Bi’i »««е •SM 3
Т
Спектры всех изучаемых производных Ыа-КМЦ характеризуются широкими интенсивными полосами в области частот валентных колебаний 3700-3000 см1 (характеристическая полоса поглощения групп -ОН): 3440,5 см1 (регенкур); 3408,5 см1 (аквасорб А380); 3453Д см1 (аквасорб А 500); 3428,4 см1 (бланозе 7Н0Р, бланозе 7МР, бланозе 9М31ХР); 3408,5 см1 (блано-зе 12М31Р); 3406,5 см1 (Ыа-КМЦ ИМП). Данный тип связи имеет легкий концевой атом водорода, колебания такого рода связей в молекуле испытывают лишь незначительные воздействия со стороны остальной части молекулы. Различия в области характеристической полосы поглощения групп -ОН бланозе, аквасорбов, регенкура свидетельствуют об энергетической неравноценности водородных связей в данных соединениях.
В области валентных колебаний С-Н-связей на всех спектрах появляется максимум: 2925 - 2930 см1 характеризующий асимметричные колебания метальной группы.
Отсутствие широкой полосы в области 2500-2800 см1 и высокое значение волнового числа для полосы валентных колебаний карбоксильной группы свидетельствуют о том, что содержание карбоксильных групп невысокое, они не образуют между собой водородные связи.
Поглощение в области 1140-1065 см1 относится к колебаниям связей С-О. На всех спектрах присутствует полоса поглощения С-0 связей: 1115,4 см1 (регенкур); 1117,8 см1 (аквасорб А380); 1113,5 см1 (аквасорб А500); 1115,1 см1 (бланозе 7НОР, бланозе 7МР, бланозе 9М31ХР); 1117,6 см1 (бланозе 12М31К), 1117,8 см^а-КМЦ ИМП).
‘ ■ л
л л і-У!
ч*л " і I \ і VIР > лг
л\ 7/ л»'|. а V ) г І І \1 1
С V «о
Рис. 2. ИК-спектрыбланозе 7МІ'/7І ІОІ'/9М;;іХІ'
В области 1200-900 см1 наблюдается значительное перераспределение интенсивностей. Понижается интенсивность полосы, характеризующей плоскостные деформационные колебания гидроксильных групп. Появляется полоса, характеризующая колебания С-О-С простой эфирной связи.
Представленные результаты свидетельствуют о том, что исследуемые марки кроскарме-лозы бланозе 7МР/7НОР/9МзіХР имеют одинаковое строение. Бланозе, аквасорбы, регенкур и Ыа-КМЦ ИМП отличаются по интенсивности полос поглощения в различных областях, так как имеют разную степень замещения и полимеризации. ИК-спектры изученных полимеров могут быть использованы как качественная характеристика, подтверждающая соответствие и различия в строении различных марок кроскармелозы.
Плотность как важная физическая характеристика полимеров дает представление о средних расстояниях между частицами. Значения плотностей большинства изучаемых полимеров (рис.з) находятся в пределах от і,зз±о,оо6*іо_з (бланозе 9МзіХР) до 1,б7±0,001*ю-з (бланозе 7МР) г/смз.
3
•*5
и
с? 2 О
І1.5
11
о
с;
РЭ.5
0
□ регенкур
■ Аквасорб А380
□ Аквасорб А500
□ Бланозе 7НОР
■ Бланозе 7МР
□ Бланозе 12М31Р
■ Бланозе 9М31ХР
□ Ыа-КМЦ
Полимеры
Рис. 3. Плотности изучаемых марок кроскармелозы
Самая высокая плотность у бланозе 12М31Р (2,б1±0,004*ю_з г/смз), что свидетельствует о большом среднем расстоянии между частицами и, как следствие, пылящем эффекте; а самая низкая у бланозе 7НОР (о,43±0,005*10-3 г/смз), что является показателем малого среднего расстояния между частицами, большой насыпной массы и о значительном сцеплении частиц друг с другом.
Рис. 4. Гигроскопичность и отсыреваемость изучаемых марок кроскармелозы
При определении кинетики влагопоглощения (рис. 4) установили, что изучаемые полимеры при юо% относительной влажности воздуха способны поглощать влагу, при обычных условиях подвергаться выветриванию. Наибольшей гигроскопичностью обладают регенкур (7,3±0,4б%), Ыа-КМЦ ИМП (9,6±0,ю%), аквасорб А380 (9,4±о,об%), аквасорб А500 (13,1±о,о8%) что необходимо учитывать при выборе упаковки и обеспечении условий хранения. Гигроскопичность бланоз находится в пределах 1%, что позволяет рассматривать данные полимеры как вспомогательные вещества для уменьшения отсыреваемости гигроскопичных табле-тируемых материалов.
Таблица 1
Фракционный состав изучаемых марок кроскармелозы
Полимеры Величина отверстия сита,мм Фракция, % Полимеры Величина отверстия сита,мм Фракция, %
Регенкур 1,0 0,7065 Бланозе 7МР 1,0 0
0,5 41,5907 0,5 0,0889
0,4 19,1404 0,4 7,0579
0,315 11,8901 0,315 14,0188
0,2 16,3829 0,2 38,4606
0,1 7,274° 0,1 31Д540
<0,1 2,5124 <0,1 9,2195
Аквасорб А380 1,0 0 Бланозе 12М31Р 1,0 0
о,5 47,6436 о,5 0,0737
о,4 19,9186 о,4 6,4364
о,315 16,5657 о,315 9,4210
0,2 13,6688 0,2 24,4152
0,1 1,2528 0,1 40,8518
<0,1 0,4859 <0,1 16,4546
Аквасорб А500 1,0 0 Бланозе 9М31ХР 1,0 0
о,5 0 о,5 0
о,4 0,5093 о,4 0
о,315 3,4975 о,315 0
0,2 36,8170 0,2 0,4989
0,1 47Д574 0,1 19,4432
<0,1 9,2050 <0,1 78,2615
Бланозе 7НОР 1,0 0 Ыа-КМЦ ИМП 1,0 0
0,5 ОД537 0,5 47,5446
о,4 7,6064 о,4 24,5620
о,315 16,8462 о,315 13,1145
0,2 34,8676 0,2 11,4084
0,1 31Д174 0,1 2,6447
<0,1 6,2202 <0,1 0,7255
Результаты ситового анализа (табл. і) позволяют классифицировать исследуемые полимеры по фракционному составу на 3 группы:
• имеющие основную фракцию в диапозоне от 0,3 до 0,5 мм: регенкур, аквасорб А380, Ыа-КМЦ ИМП;
ц
• имеющие основную фракцию частиц в диапазоне от од до 0,2 мм: аквасорб А500, бланозе 12М31Р, бланозе 7МБ, бланозе 7Н0Р;
• имеющие основную фракцию в диапазоне от о до од мм: Бланозе 9МзіХР.
По данным наших исследований наименьшее влагосодержание (рис. 5) у кроскармело-зы торговой марки бланозе: 9МзіХБ - 0,43±0Д40%, і2МзіР - 0,б5±0,0570%, наибольшее - у аквасорба А380 и регенкура: 7,90±2,052% и 12,25±4,473% соответственно. Влажность исследуемых полимеров находится в пределах нормы (8% - максимальная влажность бланоз и аквасорба А380, 6% - аквасорба А500, указанные в спецификации на полимеры).
16
14
а®1'
лЮ
Й
о 8
т
і
т
1 ! * 1
£
Полимеры
□ реген кур
■ Аквасорб А380
□ Аквасорб А500
□ Бланозе 7НОР
■ Бланозе 7МР
□ Бланозе 12М31Р
■ Бланозе 9М31ХР
□ Ыа-КМЦ___________
Рис. 5. Влагосодержание изучаемых марок кроскармелозы
Насыпной объем изучаемых марок кроскармелозы (рис. 6) находится в пределах от 381,21 кг/мз (Ыа-КМЦ ИМП) до 689,06 кг/мз (бланозе 7Н0Р), что характеризует все исследуемые объекты как легкие порошки (менее 730 кг/мз).
0 регенкур
□ Аквасорб
А380
□ Аквасорб
А500
□ Бланозе
7НОР ■ Бланозе 7МР
Полимеры
Рис. 6. Насыпной о&ьем изучаемых марок кроскармелозы
Результаты определения сыпучести по углу естественного откоса исследуемых полимеров представлены в табл. 2. Согласно классификации ГФ XII бланозе 7НОР обладает очень хорошей степенью сыпучести, аквасорб А 380 хорошей сыпучестью, в связи с этим данные полимеры могут быть использованы для улучшения сыпучести таблетируемых материалов.
Результаты определения прессуемости полимеров по прочности таблеток ПО 0,3 г, полученных из исследуемых марок кроскармелозы, представлены в табл. 3.
Из данных таблицы 3 видно, что все марки бланозе и Ыа-КМЦ обладают очень хорошей прессуемостью (более 100 Н), аквасорб А380 - удовлетворительной прессуемостью (30-50 Н), аквасорб А500 образует таблетку, но она не разрушается при приложении нагрузки.
Выводы.
1. Сравнительная оценка физико-химических и технологических свойств различных торговых марок кроскармелозы позволяет определить области их использования в фармацевтической технологии.
2. Изучаемые марки кроскармелозы характеризуются как легкие порошки или мелкие гранулы, различного фракционного состава, при юо% относительной влажности воздуха способные поглощать влагу, при обычных условиях подвергаться выветриванию.
Таблица 2
Сыпучесть торговых марок кроскармелозы, угол естественного откоса
Степень сыпучести Угол естественного откоса, градус Полимеры
1 2 3
Очень хорошая 25-30 бланозе 7НОЕ(і6,6±3,36°)
Хорошая 31 -35 аквасорб А380 (32,4*1,24°)
Удовлетворительная 36-45 Ыа-КМЦ ИМП (37,8±1,92°), бланозе 9М31Х]’ (43,8±1,б2°)
Неудовлетворительная (требуется дополнительное перемешивание или вибрация) 46-55 регенкур (45>6±3,36°), бланозе 7МБ (46,6*1,42°), бланозе і2МзіЕ(5і,6±і,89°)
Плохая 56-65
Очень плохая Более 66 аквасорб А500 (68,2*3,87°)
Таблица 3
Прессуемость изучаемых марок кроскармелозы (прочность на сжатие, Н)
№ п/п Наименование X АХ X Е, 96
1 Бланозе 7НОБ 97,48 3,619 1,3017 3,71
2 Бланозе ігМзіБ 165,54 5,272 1,8966 ЗД9
3 Бланозе 7МБ 119,05 4,687 1,6861 3,94
4 Бланозе 9М31Х]’ 197,31 1,019 0,3667 0,52
5 Аквасорб А38о 40,01 2,002 0,7201 5,оо
6 Аквасорб А500 Таблетка прессуется, но не разрушается
7 Ыа-КМЦ ИМП 174,36 2,641 0,9501 1,51
3. Результаты ситового анализа позволяют классифицировать исследуемые полимеры по фракционному составу на 3 группы:
• имеющие основную фракцию в диапозоне от о,з до 0,5 мм: регенкур, аквасорб А380, Ыа-КМЦ ИМП;
• имеющие основную фракцию частиц в диапазоне от од до 0,2 мм: аквасорб А500, бланозе 12М31Р, бланозе 7МБ, бланозе 7Н0Г;
• имеющие основную фракцию в диапазоне от о до од мм: бланозе 9М31ХГ.
4. Гигроскопичность бланоз находится в пределах 1%, что позволяет рассматривать данные полимеры как вспомогательные вещества для уменьшения отсыреваемости гигроскопичных таблетируемых материалов.
5. Бланозе 7Н0Г, аквасорб А380, Ыа-КМЦ «Вектон», бланозе 9М31ХГ обладающие очень хорошей, хорошей и удовлетворительной сыпучестью и высокой прессуемостью, могут быть использованы в качестве сухих вспомогательных веществ для улучшения сыпучести и прессуемости при производстве таблеток методом прямого прессования.
Литература
1. Борзунов Е. Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошкообразных веществ: автореф. дис... д-ра фарм. наук /Е.Е. Борзунов // Львов - 1972- - 41с-
2. Воробьева В.М. Аквасорб А380/А500 - перспективные вспомогательные вещества в фармацевтической технологии / В.М.Воробьева //Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы III всероссийской конференции. 23-27 апреля 2007 г.: в Зкн. / под ред. Н.Г. Базар-новой, В.И. Маркина, Барнаул: Изд-во Алт. ун-та,2007. - Кн. 3. - С.283-284.
3. Воробьева В.М. Методологические аспекты разработки лекарственных средств на основе гидрофильных производных целлюлозы / В.М.Воробьева // 35 лет фармацевтическому факультету АГМУ: итоги и перспективы. Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию фармацевтического факультета. - Барнаул, 2010. - С. 54-58.
4. Воробьева В.М. Методологические основы разработки лекарственных препаратов на основе полимеров / В.М.Воробьева, В.Ф. Турецкова // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 2. - С. 45-46.
5. Государственная фармакопея Российской Федерации XII, ч.1 / «Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.- 704 с: ил.
6. Государственная фармакопея Российской Федерации XII, ч.2 / Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2010.- 408 с: ил.
7. Жилякова Е.Т. Изучение физико-химических и технологических характеристик натрий кар-боксиметилцеллюлозы с целью создания пролонгированных лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой /Е.Т. Жилякова, Н.Н.Попов, М.Ю. Новикова и др. // научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. - 2011 - № 4 (99) - выпуск 13/2.- С. 146-153.
8. Стрижельчик Н.Г. Оценка мутагенной активности новых вспомогательных фармацевтических
веществ на млекопитающих / Н.Г. Стрижельчик // Вестник харьковского университета. - 2000. - № 1. -
С. 54-57-
STUDY OF PHYSICO-CHEMICAL AND TECHNOLOGICAL PROPERTIES OF DIFFERENT DRANDS OF CROSCARMELOSE (NA-CMC)
Altai State Medical University, Barnaul
V.M. VOROBYEVA 0.0. MAKAROVA
The aim of the study was to investigate the physical-chemical and technological properties recommended for use in the pharmaceutical industry, trade marks croscarmelose, which differ in the degree of substitution and polymerization: blanose TM CG farm: 7HOF, 7MF, 12M31F, 9M31XF; aqvasorbs A380 and A500 (Hercules, France), re-gencur and Na-CMC IMP (Russia).
e-mail: vmv@agmu.ru
Keywords: sodium carboxymethyl cellulose, IR-spectra, fractional composition, bulk weight, looseness, compressibility
