CC BY
20ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Ё.С. Карцева, Х.У. Алиев,
Х.М. Юнусова
ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ МЕЛОКСИКАМА
Республика Узбекистан,
Ташкентский фармацевтический институт
Мелоксикам (торговое наименование - мовалис) относится к группе производных энолиновой кислоты. К настоящему времени проведены рандомизированные исследования эффективности мелоксикама и таких неселективных нестероидных противовоспалительных средств, как диклофенак натрия и пироксикам: полученные данные показали сопоставимый терапевтический эффект и существенно меньшую частоту побочныхреакций.
Учитывая вышеизложенное, в Ташкентском фармацевтическом институте была разработана технология лекарственного средства (ЛС) - генерика в форме таблеток «Мелоксикам» и проведены исследования по созданию мази мелоксикама.
В данном сообщении приведены результаты исследований фармакологической активности таблетированной и мазевой лекарственных форм мелоксикама. Проведено сравнительное изучение противовоспалительной активности ЛС: генерика «Мелоксикам» и оригинального средства «Мелбек» при экспериментальной модели воспаления.
В отдельной серии экспериментов изучена токсичность и специфическая активность мази мелоксикама. Лекарственным средством сравнения служила общеизвестная мазь индометацина. Результаты проведенных исследований подтверждают фармакологическую активность изучаемых лекарственных форм мелоксикама.
Ключевые слова: нестероидные
противовоспалительные средства, мовалис, доклинические исследования, генерики, таблетки, мази.
ВВЕДЕНИЕ Группа нестероидных противовоспалительных средств является одной из наиболее широко назначаемых групп лекарственных средств во всем мире. В настоящее время имеется большой арсенал НПВС (более 25 наименований), а в практической медицине для лечения используется более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Однако со второй половины прошлого столетия участились сообщения о развитии побочных эффектов при систематическом использовании НПВС [1 - 3].
В процессе многочисленных клинических исследований было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекок-сиб, рофекоксиб, мелоксикам, нимесулид, этодолак) столь же эффективны, как и "неселективные" НПВС, но реже вызывают побочные эффекты со стороны желудочнокишечного тракта [4, 5].
Являясь одним из селективных ингибиторов ЦОГ-2, мелоксикам по эффективности не уступает традиционным НПВС, однако, по опубликованным данным, данное лекарственное средство реже вызывает побочные эффекты.
В настоящее время нами проведены исследования по усовершенствованию технологии таблетированной лекарственной формы, а также по подбору состава и разработке технологии мази мелоксикама [6, 7].
Целью очередных исследований явилось изучение фармакологической активности вышеуказанных лекарственных средств.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Изучение фармакологической активности таблеток «Мелоксикам». При проведении исследования биологической доступности таблетированной лекарственной формы «Мелоксикам» была изучена их
сравнительная терапевтическая эффективность с оригинальным средством «Мел-бек», который на территории Узбекистана выпускается ИП «Nobel - Pharmsanoat».
Действующим началом обоих лекарственных средств является мелоксикам. В одной таблетке содержится 7,5 мг мелоксикама.
По литературным данным, изучаемые лекарственные средства оказывают противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действия. Они ингибируют ферментативную активность ЦОГ-2 и в меньшей степени ЦОГ-1, участвующие в биосинтезе простагландинов в области воспаления, и защищают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.
Учитывая вышеизложенное, изучали влияние лекарственных средств «Мелбек» и «Мелоксикам» на течение экспериментальной модели воспаления у лабораторных крыс, вызванной 2% раствором формалина. Формалин в количестве 0,15 мл вводили в тыльную поверхность апоневроза голеностопного сустава крыс. Противовоспалительную активность исследуемых средств определяли онкометрически, по разности объема лапок, в зависимости от характера флагогенного агента. Измерение объема лапок у крыс производили с помощью водяного плитизмометра до инъекции формалина и через каждые 30 минут в течение 4-х часов, а затем через 6 и 24 часа после инъекции формалина.
Опыты проводили на 30 беспородных лабораторных крысах массой 142-178 гр. обоего пола. После взвешивания и нумерации крыс разделили на 5 групп по 6 штук. ЛС вводили орально за 30 минут до введения формалина в дозе 25 и 50 мг/кг.
Статистический анализ проводился путём вариационной статистики с вычислением средней арифметической и стандарта приР<0,05 [8].
Изучение фармакологической активности мази мелоксикама. В первой серии опытов изучали острую токсичность разработанной мази.
Опыты проводили на 24 беспородных лабораторных крысах, массой 180-220 г обоего пола. Животные получали мазь путём втирания в предварительно депили-
рованный участок кожи, площадью 2x2см, в дозе 0,25-0,75 г на массу животных. Втирание проводили в течение 60 минут. От начала и до конца эксперимента следили за общим состоянием животных. Поскольку мелоксикам обладает выраженным противовоспалительным действием, далее изучали специфическую активность данной мази. В этой серии опытов для сравнения было взято широко используемое в клинике противовоспалительное средство индо-метацин, в виде 10% мази для наружного применения (производитель ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов»).
Опыты по изучению специфической активности проводили на 18 беспородных лабораторных крысах массой 165-193 г обоего пола. Поверхностную экспериментальную язву вызывали на кожном покрове спины крыс, предварительно очищенной от шерсти.
К очищенной от шерсти коже размером 2x2 см в течение 10 минут прикладывали стеклянный цилиндр, внутри которого находилась кипящая вода (100°С±1,5°С). Через 60 минут на месте прикладывания стеклянного цилиндра появилась ожоговая рана с явными признаками воспаления: отёк, покраснение, местные боли и повышение температуры. Через сутки эти признаки воспаления стали еще ярче и выраженнее. Затем животных разделили на 3 группы по 6 особей в каждой.
Первая группа животных - контрольная, у которых поверхностные ожоговые язвы обрабатывали вазелином 1 раз в сутки в дозе 0,25 г в течение 3-х дней.
Вторая и третья группа - опытные, которым поверхностные ожоговые язвы обрабатывали 2,5% мазью мелоксикама и 10% мазью индометацина 1 раз в день в дозе 0,25 г, соответственно, в течение 3-х дней.
РЕЗУЛЬТАТЫИ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты изучения фармакологической активности таблеток «Мелоксикам» приведены в таблице и наглядно отображены на рис. 1 и 2. Опыты показали, что изучаемые таблетированные лекарственные средства в дозе 25мг/кг и 50 мг/кг оказывают выраженное противовоспалитель-
ное действие при формалиновом артрите-воспалении (таблица).
Согласно методическим рекомендациям [9] измерения прироста объёма лапок лабораторных крыс проводили до начала опыта и в момент максимального развития отёка: в данном случае через 4 часа после введения формалина. Так, если у крыс контрольной группы, которым была введена вода очищенная, средний прирост объёма лапок по отношению к исходному уровню на высоте формалинового воспаления составлял 0,65 мл, что приняли за 100%, то в опытных группах под влиянием исследуемых средств в дозе 25мг/кг и 50 мг/кг этот показатель равнялся 35,38%, 53,85% и 36,92% и 52,31%, соответственно. Данные, полученные после 6-ти часов проведения эксперимента, были схожи.
С целью выявления продолжительности противовоспалительного эффекта испытуемых средств, объём лапок крыс измеряли и через 24 часа после введения формалина. При этом определяемые пока-
затели равнялись в контрольной группе 92,3%, а в опытных группах - 29,53%, 46,80%, 30,11% и 46,59%, соответственно.
При проведении исследований по определению токсичности изучаемой мазевой лекарственной формы мелоксикама было выявлено, что ЛС не вызывало отрицательного влияния на кожный покров в виде эритемы, шелушения, отёков и др. на протяжении всего периода наблюдения. Также не было отмечено случаев гибели животных.
Следовательно, изучаемая мазь мелоксикама при однократном втирании оказалась нетоксичной и не обладала местнораздражающим действием.
Изучение специфической активности исследуемой мази показало, что признаки заживления экспериментальной язвы в опытной группе животных проявились уже на 4-ый день лечения, а у контрольных животных - только на 6-7 сутки проведения опыта.
50
25
10
20
30
40 50 60
противовоспалительный эффект,%
Рис.1. Результаты изучения противовоспалительного эффекта лекарственных средств "Мелбек" и "Мелоксикам" через 4 часа после введения формалина
□ Таб. "Мелоксикам"
□ Таб. "Мелбек"
□ контроль
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
противовоспалительный эффект,%
Рис.2. Результаты изучения противовоспалительного эффекта лекарственных средств "Мелбек" и "Мелоксикам" через 24 часапосле
введения формалина
Полное отторжение сухого язвенного струпа у животных опытных групп, у которых использовали исследуемую мазь мелоксикама и мазь индометацина, произошло на 7-8 день лечения, по ходу отторжения наблюдалась активная краевая эпителизация. Данный факт указывает на усиление регенеративных процессов при лечении как мазью индометацина, так и изучаемой мазью мелоксикама. Раны под струпом были покрыты ярко-красными грануляциями.
В то же время в ранах животных контрольной группы частичное отторжение струпа наступило лишь на 9-11 день лечения. Наряду с отторжением струпа, наблюдалось высушивание раны.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. На основании результатов изучения фармакологической активности сравниваемых таблетированных лекарственных форм мелоксикама можно заключить, что разработанные таблетки «Мелоксикам» в изучаемых дозах проявляют выраженное противовоспалительное действие и в этом отношении они не уступают известному лекарственному средству «Мелбек».
2. Разработанная мазь мелоксикама в ходе экспериментов не проявила токсичных свойств. Изучением специфической эффективности доказано выраженное противовоспалительное и ранозаживляющее действие 2,5% мази мелоксикама. Согласно полученным данным, изучаемая мазь мелоксикама не уступает давно известно-
му в медицине лекарственному средству -мази индометацина.
SUMMARY E.S. Karieva, Kh.U. Aliev, Kh.M. Yunusova STUDY OF THE PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF MELOXICAM DOSAGE FORMS Meloxicam (a trade name is movalis) belongs to the group of enolinic acid derivatives. Up to the present, randomized study on efficacy of meloxicam and such nonselective and nonsteroidal anti-inflammatory drugs as sodium diclophenac and piroxicam had been carried out. The obtained data demonstrated a comparing therapeutical effect and significantly less adverse reactions.
Taking into consideration the abovementioned, the technology for such drug as “Meloxicam” - generic in tablets was developed at the Tashkent pharmaceutical institute and research on creation of meloxicam ointment was carried out, as well.
The given report shows results of investigations of pharmacological action of melox-icam tablets and ointment. A comparative study on anti-inflammatory action of the drugs: meloxicam -generic and melbecum -brand was carried out on the experimental model of inflammation.
Toxicity and specific activity of melox-icam ointment were studied by separate series of experiments. The well-known indometacin ointment was a preparation for comparison. The achieved results confirm pharmacological activity of the tested dosage forms of melox-icam.
Keywords: nonsteroidal anti-
inflammatory drugs, movalis, preclinical research, generics, tablets, ointments.
ЛИТЕРАТУРА
1. Каратаев, A.E. Проблема НПВС-индуцированных гастропатий: прошлое и настоящее / А.Е. Каратаев, В.А. Насонова // РМЖ. - 2004. - Т. 6, № 1.
2. Астахова, А.В. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): спектр побочных реакций / А.В. Астахова // Безопасность лекарств. - 2000. - Бюллетень №1. - С.26-30.
3. Ушкалова, Е.А. Проблемы безопасности анальгина / Е.А. Ушкалова, А.В. Астахова // Фарматека. - 2003. - №1. - С. 74-79.
4. Насонов, Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы / Е.Л. Насонов // Клин. фармакология и терапия. - 2000. - № 1. - С.57-64.
5. Del Tacca M., Colucci R., Fornati M.,
Blandizzi C. Efficacy and tolerability of Me-loxicam: nonsteroidal anti-inflammatory
drugs - selective inhibitor of a cyclooxyge-nase-2. Clin. drug invest.-2002. - № 22 (12). - P. 799-818.
6. Кариева, Ё.С. Усовершенствование состава и технологии нестероидного противовоспалительного препарата - мелокси-
кам // Матер. науч.-практ. конф. «Интеграция образования, науки и производства в фармации», Ташкент, 17-18 октября 2007.-С.222.
7. Кариева, Ё.С. Определение биоэквивалентности таблетированных лекарственных форм мелосикама с использованием теста «Растворение» / Ё.С. Кариева, Х.М. Юнусова // Гагша18еу1;юа _]итаН. - 2009. -№ 2. - С. 62-64.
8. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький // Ленинград. -1963. - 164 с.
9. Тринус, Ф.П., Клебанов Б.М., Мохорт Н.А. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих веществ / Ф.П. Тринус, Б.М. Клебанов, Н.А. Мохорт // Киев. - 1974. - 28 с.
Адрес для корреспонденции:
100015, Республика Узбекистан, г. Ташкент, Мирабадский р-н, ул.Айбека, 45,
Ташкентский фармацевтический институт, кафедра технологии лекарственных форм уоки капеуа <yosk@mail.ru>
Кариева Е.С.
Поступила 16.09.2009 г.
Таблица - Влияние изучаемых таблетированных лекарственных форм мелоксикама на воспаления у крыс,
вызванные формалином
№ п/п Лекарственные средства Дозы лекарственных средств, мг/кг Исходный средний объем лапок крыс, в мл Средний прирост объема лапок крыс по отношению к исходному Противовоспалительный эффект, %
до введения формалина через 4 часа через 24 часа через 4 часа через 24 часа через 4 часа через 24 часа
в мл в % в мл в %
1 Контрольная группа вода очищ. 4 мл/массу 0,72 1,37 1,32 0,65±0,1 100,0 0,60±0,1 92,3 - -
2 Таб. «Мелбек» 25 0,75 1,17 1,16 0,42±0,05 64,62 0,41±0,04 62,77 35,38 29,53
Таб. «Мелбек» 50 0,74 1,04 1,03 0,30±0,07 46,15 0,29±0,03 45,50 53,85 46,80
3 Таб. «Мелокси-кам» 25 0,68 1,09 1,08 0,41±0,03 63,08 0,40±0,03 62,19 36,92 30,11
Таб. «Мелокси-кам» 50 0,72 1,03 1,02 0,31±0,03 47,69 0,30±0,05 45,71 52,31 46,59
