CC BY
64
УДК 619:615.033
DOI: 10.31016/1998-8435-2021-15-2-56-63
Оригинальная статья
Изучение фармакокинетики моксидектина в организме плотоядных животных при применении противопаразитарного препарата в форме таблеток
Всероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений - филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный научный центр - Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени К. И. Скрябина и Я. Р. Коваленко Российской академии наук», 117218, Москва, ул. Б. Черемушкинская, 28, e-mail: g.arisova@vniigis.ru
Цель исследований: изучить фармакокинетику моксидектина в сыворотке крови кошек и собак после однократного применения противопаразитарного препарата «Неотерика Протекто таблетки».
Материалы и методы. Исследования проводили на базе экспериментального хозяйства «Курилово» Всероссийского научно-исследовательского института паразитологии животных и растений - филиала ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН на клинически здоровых животных обоего пола 1-4-летнего возраста: 6 кошках массой 1,5-2,0 кг и 6 собаках массой 10,3-13,8 кг. Препарат задавали однократно перорально из расчета 1,5 мг моксидектина на 1 кг массы животного. Пробы крови отбирали до дачи препарата и спустя 3, 6, 12, 24 ч, 3, 6, 10, 20, 45, 60, 75, 90 сут в объеме 2 мл у кошек и 4-5 мл у собак. В исследовании использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Определяли содержание моксидектина в сыворотке крови. На основании полученных результатов рассчитывали фармакокине-тические параметры действующего вещества в организме кошек и собак.
Результаты и обсуждение. Установлено, что после однократного применения препарата в форме таблеток на основе моксидектина концентрация действующего вещества уже через 3 ч достигала уровня 134,8-498,0 нг/мл у кошек и 479,08-1459,4 нг/мл у собак; моксидектин присутствовал в кровотоке кошек и собак на протяжении 90 сут. Таким образом, однократное введение препарата в рекомендованной терапевтической дозе 1,5 мг/кг обеспечивает поддержание терапевтической концентрации моксидектина на протяжении 90 сут.
Ключевые слова: моксидектин, таблетки, фармакокинетика, сыворотка крови, кошки, собаки
Прозрачность финансовой деятельности: в представленных материалах или методах автор не имеет финансовой заинтересованности.
Конфликт интересов отсутствует
Для цитирования: Арисова Г. Б. Изучение фармакокинетики моксидектина в организме плотоядных животных при применении противопаразитарного препарата в форме таблеток // Российский паразитологический журнал. 2021. Т. 15. № 2. С. 56-63.
https://doi.org/10.31016/1998-8435-2021-15-2-56-63
Гульнара Бакитовна Арисова
Поступила в редакцию: 10.04.2021; принята в печать: 22.04.2021
Аннотация
© Арисова Г. Б., 2021
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License. The content is available under Creative Commons Attribution 4.0 License.
Original article
Study of the pharmacokinetics of moxidectin in the body of carnivores using an antiparasitic drug
in the form of tablets
Gulnara B. Arisova
All-Russian Scientific Research Institute for Fundamental and Applied Parasitology of Animals and Plant - a branch of the Federal State Budget Scientific Institution "Federal Scientific Centre VIEV", 28, B. Cheremushkinskaya st., Moscow, 117218, e-mail: g.arisova@vniigis.ru
Received on: 10.04.2021; accepted for printing on: 22.04.2021
Abstract
The purpose of the research is studying the pharmacokinetics of moxidectin in the blood serum of cats and dogs after a single administration of antiparasitic drug «Neoterika Protecto tablets».
Materials and methods. The studies were performed at the premises of the Kurilovo experimental farm of the VNIIP - FSC VIEV on clinically healthy animals of both sexes aged 1-4 years, namely, 6 cats weighing 1.5-2.0 kg and 6 dogs weighing 10.3-13.8 kg. The drug was administered once orally at the rate of 1.5 mg of moxidectin per 1 kg of body weight. Blood samples were taken in the amount of 2 ml from cats and 4-5 ml from dogs before the drug and after 3, 6, 12, 24 hours, and 3, 6, 10, 20, 45, 60, 75, and 90 days. The study used the high-performance liquid chromatography. We determined the moxidectin content in the blood serum. Based on the results, we calculated the pharmacokinetic parameters of the active substance in the body of cats and dogs.
Results and discussion. It was found that the active substance concentration within 3 hours after a single use of the moxidectin-based drug in the form of tablets reached a level of 134.8-498.0 ng/ml in cats and 479.08-1459.4 ng/ml in dogs; moxidectin was present in the bloodstream of cats and dogs for 90 days. Thus, a single administration of the drug at the recommended therapeutic dose of 1.5 mg/kg allows for the therapeutic moxidectin concentration to be maintained for 90 days.
Keywords: moxidectin, tablets, pharmacokinetics, blood serum, cats, dogs
Financial Disclosure: the author has no financial interest in the submitted materials or methods.
There is no conflict of interests
For citation: Arisova G. B. Study of the pharmacokinetics of moxidectin in the body of carnivores using an antiparasitic drug in the form of tablets. Rossiyskiy parazitologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Parasitology. 2021; 15 (2): 56-63. (In Russ.).
https://doi.org/10.31016/1998-8435-2021-15-2-56-63
© Arisova G. B., 2021
Введение
Макроциклические лактоны - природные авермектины, продуцируемые почвенным ак-тиномицетом вида Streptomyces ауегтШШ, а также близкие к ним по структуре мильбеми-цины (продуцент S. hygroscopicus), обладающие широким спектром как нематодоцидной, так и инсектоакарицидной активности. Наиболее широкое распространение из макро-циклических лактонов получили нативные: авермектины В 1а, В1Ь, аверсект-1, дорамек-
тин, мильбемектин, мильбемицины А3 и А4; и полусинтетические: ивермектин, эприномек-тин, селамектин, лепимектин и моксидектин - производное немадектина [4, 6].
Проведены многочисленные исследования фармакокинетики макроциклических лакто-нов в различных лекарственных формах. Например, при изучении фармакокинетических параметров действующих веществ препаратов для наружного применения Инспектор Ква-дро С и К было установлено, что моксидектин
находился на детектируемом уровне в течение 30 и 40 сут у собак и кошек соответственно [3]. Исследована фармакокинетика аверсектина С у собак при применении препарата в форме таблеток авертина в дозе 0,2 мг/кг, при этом период полувыведения составлял 25,27 ч [5]. В результате исследований содержания количества моксидектина в сыворотке крови собак и кошек после применения препарата Гельмин-тал сироп было выявлено, что максимальная концентрация моксидектина у кошек в крови достигается уже на 3-й час и составляет в среднем 9,3 нг/мл, к 24 ч концентрация падает до приблизительно 3,0 нг и держится на уровне 1-3 нг на всем протяжении исследования (до 720 ч). При изучении фармакокинетики действующих веществ препарата Гельминтал таблетки установлено, что моксидектин сохранялся в крови животных в течение 25 сут после однократного применения [1, 2].
Целью работы было изучение фармакоки-нетики моксидектина в сыворотке крови собак и кошек после однократного применения препарата «Неотерика Протекто таблетки» в рекомендуемой терапевтической дозе.
Материалы и методы
Исследования проводили на базе экспериментального хозяйства «Курилово» Всероссийского научно-исследовательского института паразитологии животных и растений - филиала ФГБНУ ФНЦ ВИЭВ РАН. В опытах изучали фармакокинетику действующего вещества моксидектин в препарате «Неотерика Протекто таблетки» в сыворотке крови кошек и собак после однократного применения в рекомендуемой терапевтической дозе. Опыты проводили на клинически здоровых животных обоего пола 1-4-хлетнего возраста: 6 кошках массой 1,5-2,0 кг и 6 собаках массой 10,3-13,8 кг. Животные содержались индивидуально, на стандартном полнорационном кормлении в условиях, соответствующих зо-огигиеническим нормам. За 45 сут до опыта животным не применяли каких-либо химио-терапевтических препаратов. Животные содержались в помещениях с искусственным освещением при температуре воздуха 18-22 °C и относительной влажности воздуха 60-70%; доступ к воде и корму был свободный.
Для изучения фармакокинетических параметров препарат задавали животным индивидуально однократно перорально из расчета 1,5
мг моксидектина на 1 кг массы животного. Перед началом опыта каждое животное взвешивали для расчета индивидуальной дозы препарата в зависимости от массы тела животного.
Пробы крови в объеме 2 мл у кошек и 4-5 мл у собак отбирали до дачи препарата (0 ч) и спустя 3, 6, 12, 24 ч, 3, 6, 10, 20, 45, 60, 75, 90 сут в каждый срок исследования и помещали в полимерные одноразовые пробирки без активатора свёртывания; сыворотку отделяли и отбирали в промаркированные пробирки Эппендорф в объёме не менее 1 мл и замораживали.
Основным параметром, который определяли в процессе исследования, было содержание мок-сидектина в сыворотке крови, после чего на основании полученных результатов делали расчет фармакокинетических параметров действующего вещества в организме животных. Определение действующего вещества препарата в сыворотке крови животных выполняли методом ВЭЖХ с детектированием по флуоресценции. Идентификацию аналита и внутреннего стандарта моксидектина проводили по сопоставлению времен удерживания пиков данных компонентов. Для определения времен удерживания были использованы экстракты, полученные путём обработки в соответствии с процедурой пробоподготовки сыворотки крови, содержащих заданные концентрации моксидектина и внутреннего стандарта.
Полученные результаты статистически обрабатывали с использованием программы Microsoft Excel 2013. Обработка полученных индивидуальных данных включала в себя нахождение средних величин, относительных стандартных отклонений от средних и стандартных ошибок. Расчёты фармакокинети-ческих параметров выполнены в программе PKSolver (надстройка для Microsoft Excel).
Результаты исследований
Результаты изучения фармакокинетики мок-сидектина в сыворотке крови кошек и собак показали, что моксидектин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: концентрация моксидектина достигла максимальных значений к трем часам у всех кошек и собак № 1, 2, 4, 5 и 6, к шести часам у собаки № 3 (табл. 1, 2). Максимальные концентрации моксидекти-на в сыворотке крови находились в диапазоне 134,807-498,09 нг/мл у кошек и 479,078-1459,404 нг/мл у собак. К 90 дням концентрация действу-
ющего вещества в сыворотке крови животных Концентрации моксидектина были выявлены в стала уменьшаться и составила у кошек и собак сыворотке крови всех животных через 90 сут и соответственно 1,524-2,564 и 1,179-3,68 нг/мл. составили выше НПКО методики (1нг/мл).
Таблица 1 [Table 1]
Концентрация моксидектина (нг/мл) в пробах сыворотки крови кошек после перорального введения
препарата в дозе 1,5 мг/кг [Moxidectin concentrations (ng/ml) in serum samples from cats after oral administration of the drug
at a dose of 1.5 mg/kg]
Время, ч [Time, h] Время, сутки [Day] Номер кошки [Cat number] Среднее значение [Mean] RSD**, %
1 2 3 4 5 6
0 0 <НПКО* <НПКО <НПКО <НПКО <НПКО <НПКО - -
3 0,125 134,807 286,903 498,090 411,701 390,754 143,927 311,030 47,91
6 0,25 89,100 179,072 377,542 346,453 260,195 88,330 223,449 56,08
12 0,5 46,184 110,462 194,875 182,144 153,122 55,038 123,638 51,47
24 1 25,350 38,805 75,796 76,867 74,701 26,941 53,077 47,7
72 3 10,643 15,398 35,540 25,103 33,884 11,053 21,937 51,03
144 6 7,056 10,870 25,228 18,551 27,809 8,292 16,301 54,61
240 10 5,951 8,938 20,083 16,493 22,827 6,204 13,416 54,8
480 20 3,471 6,211 8,672 11,508 12,698 3,835 7,733 50,24
720 30 3,053 4,522 5,299 7,399 6,855 3,618 5,124 33,94
1080 45 2,093 3,286 2,617 4,198 2,943 2,072 2,868 28,1
1440 60 1,379 2,332 1,910 2,615 1,663 1,485 1,897 25,8
1800 75 1,858 2,600 1,701 2,736 1,339 1,714 1,991 27,78
2160 90 1,524 2,105 1,837 2,564 1,543 1,445 1,836 23,6
Примечание для таблиц 1 и 2.
* НПКО - нижний предел количественного определения; ** RSD - относительное стандартное отклонение [Note to tables 1 and 2.
* - lower limit of quantification; ** RSD - relative standard deviation]
Таблица 2 [Table 2]
Концентрация моксидектина (нг/мл) в пробах сыворотки крови собак после перорального введения
препарата в дозе 1,5 мг/кг [Moxidectin concentration (ng/ml) in serum samples from dogs after oral administration of the drug
at a dose of 1.5 mg/kg]
Время, ч [Time, h] Время, сутки [Day] Номер собаки [Dog number] Среднее значение [Mean] RSD, %
1 2 3 4 5 6
0 0 <НПКО <НПКО <НПКО <НПКО <НПКО <НПКО - -
3 0,125 910,915 1138,19 743,277 1459,40 479,078 503,658 872,420 43,62
6 0,25 778,403 859,264 851,090 924,545 254,487 266,352 655,690 47,23
12 0,5 311,076 387,626 515,269 374,776 116,777 126,215 305,290 51,45
24 1 141,991 182,106 218,041 191,670 81,426 91,900 151,189 36,86
72 3 61,851 90,865 99,440 97,426 50,936 49,449 74,995 31,31
144 6 41,699 46,191 68,664 59,417 43,420 60,949 53,390 20,77
240 10 20,719 20,598 33,523 27,384 44,165 65,430 35,303 48,75
480 20 4,621 4,912 8,993 5,224 23,136 23,559 11,741 77,77
720 30 3,552 4,530 5,005 3,801 9,992 10,031 6,152 49,32
1080 45 2,705 3,830 4,008 3,332 9,491 9,503 5,478 57,42
1440 60 2,049 2,716 2,993 3,288 3,767 3,935 3,125 22,34
1800 75 1,419 2,441 2,974 2,824 4,043 3,530 2,872 31,58
2160 90 1,179 2,023 2,843 2,204 3,676 3,185 2,518 35,65
Результаты проведенного исследования для кошек и собак показали, что после однократного перорального введения моксидек-тин быстро поступает в кровь, и имея высокую биодоступность, уже спустя 3 ч находится в системном кровотоке, как минимум, в течение 90 сут.
Расчеты фармакокинетических параметров моксидектина приведены в таблицах 3, 4. Графики изменения концентраций моксидектина в результате применения испытуемого препа-
рата кошкам и собакам приведены на рисунках 1, 2. На рисунках отображены средние значения фактически наблюдаемых концентраций и линии интерполяции, полученные в результате применения модельной гипотезы распределения моксидектина при использовании аппроксимации в приближении двухкамерной модели распределения действующего вещества, а также доверительные интервалы (P = 0,95), характеризующие степень вариабельности индивидуальных концентраций.
Таблица 3 [Table 3]
Фармакокинетические параметры мокшдектина в пробах сыворотки крови кошек после перорального введения препарата в дозе 1,5 мг/кг [Pharmacokinetic parameters of moxidectin in blood serum samples of cats after oral administration
of the drug at a dose of 1.5 mg/kg]
Параметр [Parameter] Номер кошки [Cat number] Среднее значение [Mean] RSD, %
1 2 3 4 5 6
V, л/кг 7,24 3,69 2,15 2,71 2,71 6,65 4,19 52,45
CL, л/кг /д 8,45 3,92 1,83 1,67 1,94 8,75 4,43 75,32
AUC 0-t , нг/мл *д 177,4 383,06 816,68 872,07 771,4 171,5 532,02 61,30
AUC 0-inf , нг/мл *д 177,4 383,13 818,09 899,90 771,7 171,5 536,96 61,90
AUMC, нг/мл *д 2 754,21 2949,01 8773,72 18968,2 7349,2 512,3 6551,10 106,37
MRT, д 4,25 7,70 10,72 21,08 9,52 2,99 9,38 68,87
V , л/кг ss' 35,93 30,13 19,66 35,13 18,51 26,14 27,58 27,15
Примечание к таблицам 3,4: V- объём распределения - отношение общего содержания вещества в организме к его сывороточной концентрации; CL - клиренс или коэффициент очищения - показатель скорости выведения вещества из организма; AUC0t - площадь под кривой «концентрация действующего вещества - время» в интервале времени от 0 до момента (t) отбора последней пробы биоматериала; AUCMnf - площадь под кривой «концентрация действующего вещества - время» в интервале времени от 0 до ж; AUMC- площадь под кривой «произведение времени на концентрацию препарата; MRT - среднее время удержания вещества в системном кровотоке; Vss - кажущийся объём распределения в равновесном состоянии; RSD - относительное стандартное отклонение [Note to tables 3,4: V - volume of distribution - the ratio of the total content of a substance in the body to its serum concentration; CL - clearance or cleansing coefficient - an indicator of the rate of excretion of a substance from the body; AUC0t - area under the curve "concentration of active substance - time" in the time interval from 0 to the moment (t) of the last sample of biomaterial; AUC., - area under the curve "concentration of active substance - time" in the time interval from 0 to ж; AUMC
' 0-nf '
- area under the curve "product of time and drug concentration; MRT - the mean retention time of a substance in the systemic circulation; Vs - the apparent volume of distribution in the equilibrium state; RSD - relative standard deviation]
Таблица 4 [Table 4]
Фармакокинетические параметры мокшдектина в пробах сыворотки крови собак после перорального
введения препарата в дозе 1,5 мг/кг [Pharmacokinetic parameters of moxidectin in blood serum samples from dogs after oral administration
of the drug at a dose of 1.5 mg/kg]
Параметр [Parameter] Номер кошки [Cat number] Среднее значение [Mean] RSD, %
1 2 3 4 5 6
V, л/кг 1,13 0,89 1,50 0,61 1,57 1,47 1,20 32,25
CL, л/кг /д 1,31 1,17 0,88 1,03 1,13 0,89 1,07 15,71
AUC 0-t , нг/мл *д 1145,23 1278,37 1697,85 1456,92 1319,50 1666,02 1427,32 15,49
AUC 0-inf , нг/мл *д 1145,37 1278,37 1698,67 1456,92 1323,44 1676,13 1429,82 15,60
AUMC, нг/мл *д 2 7505,46 4946,86 14059,87 5103,35 18674,81 27475,0 12960,89 69,03
MRT, д 6,55 3,87 8,28 3,50 14,11 16,39 8,78 61,02
V , л/кг ss' 8,58 4,54 7,31 3,61 15,99 14,67 9,12 56,53
Рис. 1. Динамика изменения концентраций мо^идектина в сыворотке крови кошек в результате перорального введения препарата в дозе 1,5 мг/кг [Fig. 1. Dynamics of changes in the concentrations of moxidectin in the blood serum of cats as a result of oral administration of the drug at a dose of 1.5 mg/kg]
Рис. 2. Динамика изменения концентраций мо^идектина в сыворотке крови
собак в результате перорального введения препарата в дозе 1,5 мг/кг [Fig. 2. Dynamics of changes in the concentration of moxidectin in the blood serum of dogs as a result of oral administration of the drug at a dose of 1.5 mg/kg]
Обсуждение
В последнее время проведено множество исследований фармакокинетики макроци-клических лактонов в препаратах в различных лекарственных формах. Например, при изучении фармакокинетических параметров действующих веществ препаратов для наружного применения Инспектор Квадро С и К
(содержание моксидектина от 1,07 мг/кг) было установлено, что моксидектин находится на детектируемом уровне в течение 30 и 40 сут у собак и кошек соответственно [3].
Исследована фармакокинетика аверсекти-на С у собак при применении препарата в форме таблеток авертина в дозе 0,2 мг/кг; при этом период полувыведения составил 25,27 ч [5].
В результате исследований содержания моксидектина в сыворотке крови собак и кошек после применения препарата в форме суспензии «Гельминтал сироп» (моксидектина 0,3 мг/кг) было выявлено, что максимальная концентрация моксидектина у кошек в крови достигается уже на третий час и составляет в среднем 9,3 нг/мл, к 24 ч концентрация падает до приблизительно 3,0 нг и держится на уровне 1-3 нг на всем протяжении исследования (до 720 ч). При изучении фармакокинетики действующих веществ препарата «Гельминтал таблетки» (моксидектина от 0,2 мг/кг) установлено, что моксидектин сохранялся в крови животных в течение 25 сут после однократного применения [1, 2].
Проведенными исследованиями фарма-кокинетики препарата «Неотерика Протекто таблетки» с высоким содержанием моксидек-тина (1,5 мг/кг) было установлено более продолжительное (до 90 сут) время нахождения моксидектина в организме домашних животных в терапевтических концентрациях, чем в предыдущих исследованиях фармакокинети-ки других препаратов на основе моксидекти-на с меньшей концентрацией действующего вещества.
Заключение
Изучение фармакокинетики главным образом основано на оценке концентрации действующего вещества в определенные моменты времени после применения препарата; объектом исследования в основном служит кровь. Изучение концентрации препарата в крови дает информацию о продолжительности циркуляции лекарства в организме, биодоступности препарата, влиянии концентраций на фармакологический эффект, терапевтической и летальной дозах, динамике образования активных или токсичных метаболитов [7].
В результате исследования фармакокине-тики моксидектина после однократного применения противопаразитарного препарата в форме таблеток в терапевтической дозе 1,5 мг моксидектина на 1 кг массы животного было установлено, что концентрация действующего вещества в сыворотке крови уже через три часа достигла уровня 134,807-498,09 нг/мл у
кошек и 479,078-1459,404 нг/мл у собак. Действующее вещество присутствовало в кровотоке обоих видов, как минимум, на протяжении 90 сут после однократного перорального введения препарата. Полученные результаты свидетельствуют, что однократное введение препарата в рекомендованной терапевтической дозе обеспечивает поддержание терапевтических концентраций моксидектина в крови и, соответственно, защиту животных от паразитов до 90 сут.
Литература
1. Арисов М. В., Абрамов В. Е., Балышев А. В., Демин А. И. Особенности фармакокинетики действующих веществ препарата «Гельминтал» (сироп) // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2016. № 12. С. 43-47.
2. Арисов М. В., Абрамов В. Е., Балышев А. В., Смирнова Е. С. Особенности фармакокинетики действующих веществ Гельминтала в таблетках // Ветеринария. 2016. № 8. С. 59-63.
3. Арисова Г. Б., Балышев А. В., Белых И. П., Семенова Н. В., Артемов В. В. Изучение фарма-кокинетических параметров и эффективности препаратов Инспектор Квадро С и Инспектор Квадро К при эндопаразитозах собак и кошек // Ветеринария. 2019. № 5. С. 51-55.
4. Джафаров М. Х., Василевич Ф. И., Мирзаев М. Н. Эволюция противопаразитарных субстанций // «Актуальные проблемы ветеринарной медицины, зоотехнии и биотехнологии»: Сборник научных трудов учебно-методической и научно-практической конференции, посвящ. 100-летию со дня основания ФГБОУ ВО МГАВ-МиБ - МВА имени К. И. Скрябина. М., 2019. С. 323-327.
5. Мальцева Б. М. Фармакокинетика аверсектина С при введении в форме таблеток Авертин // Ветеринария. Реферативный журнал. 2002. № 3. 786 с.
6. Платонова А. О., Авсевьева В. А. Современные антигельминтные препараты для мелких домашних животных. (Анализ научной литературы) // Аллея науки. 2018. Т. 6. № 6 (22). С. 407410.
7. Рейхарт Д. В., Чистяков В. В. Анализ лекарственных средств при фармакокинетических исследованиях // Казанский медицинский журнал. 2010. Т. 91, № 4. С. 532-536.
References
1. Arisov M. V., Abramov V. E., Balyshev A. V., Demin A. I. The pharmacokinetics of active substances of Gelmintal (syrup). Veterinary, Animal Science and Biotechnology = Journal of Veterinary Medicine, Zootechnics and Biotechnology. 2016; 12: 43-47. (In Russ.)
2. Arisov M. V., Abramov V. E., Balyshev A. V., Smirnova E. S. The pharmacokinetics of active substances of Gelmintal in tablets. Veterinariya = Journal of Veterinary Medicine. 2016; 8: 59-63. (In Russ.)
3. Arisova G. B., Balyshev A. V., Belykh I. P., Semenova N. V., Artemov V. V. Study of pharmacokinetic parameters and efficacy of drugs Inspector Quadro S and Inspector Quadro K against endoparasite infections of dogs and cats. Veterinariya = Journal of Veterinary Medicine. 2019; 5: 51-55. (In Russ.)
4. Jafarov M. Kh., Vasilevich F. I., Mirzaev M. N. Evolution of antiparasitic substances. «Aktual'nyye problemy veterinarnoy meditsiny, zootekhnii i biotekhnologii»: Sbornik nauchnykh trudov uchebno-
metodicheskoy i nauchno-prakticheskoy konferentsii, posvyashch. 100-letiyu so dnya osnovaniya FGBOU VO MGAVMiB - MVA imeni K. I. Skryabina = "Current issues of veterinary medicine, zootechnics and biotechnology" Collection of scientific papers of the Educational and Scientific and Practical Conference dedicated to the 100th anniversary of the founding of the VNIIP - FSC VIEV. M., 2019; 323327. (In Russ.)
5. Maltseva B. M. The pharmacokinetics of aversectin C administered in the form of Avertin tablets. Veterinariya. Referativnyy zhurnal = Veterinary Medicine. Abstract Journal. 2002; 3: 786. (In Russ.)
6. Platonova A. O., Avsevyeva V. A. Modern anthelmintics for small domestic animals. (Analysis of scientific literature). Alleya nauki = Science Alley. 2018; 6 (22): 407-410. (In Russ.)
7. Reikhart D. V., Chistyakov V. V. Analysis of drugs in pharmacokinetic studies. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal = Kazan Medical Journal. 2010; 91 (4): 532536. (In Russ.)
