CC BY
12
Изучение эффективности противовирусной терапии (интераль, зеффикс) у больных хроническим вирусным гепатитом В
Г.С.Суранбаева
Научно-произведственное объединение "Профилактическая медицина", г.Бишкек
Целью настоящего исследования была оценка эффективности российского противовирусного препарата интераль в комбинации с зеффиксом при лечении больных хроническим вирусным гепатитом В.
Основными задачами были оценка противовирусной эффективности интерферона, изучение влияния на основные биохимические и иммунологические показатели, а также выяснение переносимости и анализ побочного действия этого препарата.
Длительность и сроки выполнения исследования. Исследование было начато в мае-июне 2008 г. и окончилось в марте-апреле 2011 г.
Критерии включения больных в данное исследование следующие: больные ХВГВ в фазе репликации (выявление ДНК HBV); длительность заболевания ХВГВ менее 6 лет; уровень АлАт, превышающий норму в 1,5-8 раз; отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний.
Всего в исследование было включено 57 человек. Перед началом курса терапии всем больным был проведен углубленный клини-ко-лабораторный мониторинг (клинический осмотр, клинический анализ крови, общий анализ мочи, АлАТ, АсАТ, билирубин, тимоловая проба, общий белок и фракции, прот-ромбиновый индекс, иммунный статус крови, ТТГ).
Лабораторная расшифровка этиологического фактора хронических вирусных гепатитов проводилась с помощью серологических исследований в Республиканской ре-ференс-лаборатории по диагностике вирусных инфекций (НПО "Профилактическая медицина") методом иммуноферментного анализа (ИФА) на маркеры вирусных гепатитов
ГА (анти-HAV-IgM), ГВ (HBsAg, HBc-IgM, ДО, HBeAg), ГО (Ш^ДО), ГС (HCVIg(total)) и проведено ПЦР (полимераз-но-цепная реакция) исследование для определения ДНК HBV Дополнительно всем больным было назначено УЗИ органов брюшной полости и "Фиброскан"- исследование для определения степени фиброза.
Динамическое наблюдение пациентов, получавших противовирусную комбинированную терапию, проводилось нами следующим образом: клинический статус (физи-кальное исследование) - 2 раза в месяц; уровень АЛТ, АСТ - два раза в месяц; общий анализ крови развернутый - один раз в две недели в течение 1-го и 2-го месяцев лечения, затем ежемесячно (при отсутствии лейкопении, тромбоцитопении, анемии); наличие ДНК HBV методом ПЦР определялось через 3, 6, 12 месяцев от начала лечения, а далее через 6 и 12 месяцев после завершения курса терапии; определение концентрации ТТГ проводилось один раз в три месяца.
Оценка эффективности лечения у больных ХВГВ проводилась по следующим критериям: клинический статус; клиренс HBV ДНК; нормализация уровня активности АЛТ; нормализация показателей иммунитета.
Под наблюдением находилось 57 больных с хроническим вирусным гепатитом В. Больные были разделены на две группы. Контрольную группу составили 27 больных, которым проводили лечение ХВГВ по традиционной методике: наряду с базисной терапией использовали гепатопротекторы, витамин Е, ферментные препараты, рибоксин. В основную группу вошли 30 пациентов, которым в комплексе лечебных мероприятий был
Таблица 1. Динамика уровня АЛТ и частоты биохимической ремиссии у больных ХВГВ, получавших комбинированную терапию (интераль+зеффикс)
Срок обследования Уровень АЛТ (Ы до 0,14 мкат) Частота биохимической ремиссии (п /%)
1 группа (п=30) 2 группа (п=27) 1 группа (п=30) 2 группа (п=27)
До лечения 0,57±0,2 0,52±0,2 - -
1 мес. терапии 0,19±0,1 0,42±0,1 19/63,3 5/18,5
3 мес. терапии 0,16±0,1 0,38±0,2 20/66,6 4/14,8
6 мес. терапии 0,12±0,1 0,40±0,2 24/80,0 6/22,2
9 мес. терапии 0,14±0,1 0,36±0,1 24/80,0 5/18,5
После оконч. курса 0,14±0,2 0,39±0,1 24 /80,0 7/25,9
Через 6 мес. после лечен. 0,15±0,2 0,44±0,3 25/83,3 5/18,5
Через12 мес. после лечен. 0,11±0,1 0,46±0,1 24/80,0 6/22,2
Через 24 мес. после лечен. 0,16±0,1 0,38±0,1 24/80,0 6/22,2
Через 36 мес. после лечен. 0,14±0,2 0,47±0,2 26/86,6 5/18,5
1-я группа (п=30) - терапия: интераль + зеффикс; 2-я группа (п=27) - базисная терапия
назначен рекомбинантный интерферон - Интераль и зеффикс. Больные в течение 48 недель получали комбинированную терапию препаратом интераль в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в нед. внутримышечно и зеффикс в дозе 100 мг/сутки. Пациенты сравниваемых групп по полу, возрасту и тяжести заболевания были вполне сопоставимы.
Основными жалобами больных ХГВ были слабость (100,0%), плохой аппетит (49,5%), тошнота (40,2%), рвота (11,3%), ноющие боли в правом подреберье (55,7%). Артралгия и зуд кожи отмечались у 27,8% и 24,7% больных соответственно. Геморрагический синдром в виде носовых кровотечений и кровоточивости десен наблюдался у 37,2% пациентов.
Гепатомегалия была выражена умеренно. Печень выступала на 2,0-2,5 см ниже реберной дуги и была умеренной плотности. Селезенка пальпировалась у 22,6% больных.
Субиктеричность кожи и склер отмечена
- у 7,2% пациентов. У остальных больных цвет кожи и слизистых был нормальным.
Больные обеих групп не отличались между собой и по степени активности патологического процесса в печени (уровню АЛТ -табл. 1). По степени активности хронического гепатита больные распределялись следующим образом: слабо выраженная степень активности наблюдалась у 15,5% пациентов, умеренно выраженная - у 79,3%, выраженная
- у 5,2% больных. Признаки спленомегалии,
портальной гипертензии были отмечены у 2 пациентов. Асцита ни у одного больного не было.
В ходе исследования каждые 3 месяца проводился контроль клинико-лабораторных показателей. Анализ уровня активности трансфераз свидетельствовал о положительной их динамике и установлении биохимической ремиссии у большинства пациентов уже к 3-му месяцу лечения (табл. 1).
Как видно из таблицы 1, в каждые последующие 3 месяца биохимическая ремиссия устанавливалась у всех больных, получавших противовирусную терапию. Таким образом, после завершения курса терапии частота биохимической ремиссии установилась у 80,0% больных. Она повысилась через 24 и 36 мес. до 86,6% после окончания противовирусной терапии. У больных, получавших противовирусную терапию, снижение активности ферментов было интенсивнее, чем у больных контрольной группы.
В основной группе клиническое улучшение по сравнению с контрольной группой отмечалось уже впервые дни от начала лечения. К концу проводимой терапии у больных остались следующие симптомы: слабость (43,3%), головные боли (33,3%), боли в правом подреберье (23,4%). Позитивные сдвиги в биохимических показателях при лечении больных ХВГВ также развивались быстрее, чем у больных контрольной группы (табл. 2).
До начала лечения пациентов было отме-
Таблица 2. Динамика клинических и лабораторных показателей больных ХВГВ,
получавших (интераль+зеффикс)
Клинические и До лечения После лечения Р
биохимические показатели (N=30) (N=30)
Гепатомегалия:
- до 2 см 24/76,6±0,2 10/31,0±9,0 Р<0,001
- более 2,5 см 7/18,6±0,1 -
Общий билирубин (ммоль/л) 22,3±1,6 18,6±1,0 Р<0,05
Тимоловая проба (ед.) 7,6±0,2 5,8±0,3 Р<0,001
Общий белок (г/л) 60,3±0,1 71,5±0,8 Р<0,001
Альбумин (%) 40,4±1,7 54,1±0,4 Р<0,001
у - глобулин (%) 23,3±1,4 18,6±1,0 Р<0,05
Протромб. индекс (%) 76,2±2,0 79,0±2,6 Р>0,05
Гемоглобин (г/л) 126,2±1,6 130,3±1,6 Р<0,05
Эритроцитых1012/л 4,3±0,3 4,6±0,1 Р>0,05
Лейкоциты х109/л 4,1±0,1 5,0±0,1 Р<0,01
палочкоядерные (%) 1,7±0,1 1,7±0,1 Р>0,05
сегментоядерные (%) 58±0,8 56,7±1,2 Р>0,05
эозинофильные (%) 2,1±0,1 1,7±0,1 Р>0,05
лимфоциты (%) 36,7±1,7 33,7±1,6 Р>0,05
моноциты (%) 4,6±0,2 4,2±0,2 Р>0,05
Тромбоцитых109/л 240,0±3,1 244,1±2,6 Р<0,05
СОЭ (мм/час) 6,2±0,3 6,0±0,3 Р>0,05
Анемия (п /%) 5/16,6±8,8 2/6,6±0,9 Р<0,05
Лейкопения(п/%) - 5/19,0±7,8 Р>0,05
Тромбоцитопения (п %) 4/8,6±3,6 5/14,0±6,7 Р>0,05
чено снижение альбуминов до 40,4% и повышение у-глобулинов до 23,3%. Проведенная терапия способствовала улучшению белко-во-синтетической функции печени. Об этом свидетельствовало не только повышение общего белка, но и отчетливая тенденция к снижению частоты гипоальбуминемии и у-гло-булинемии, а также нормализации уровня тимоловой пробы. Как видно из таблицы, изменений показателей клинического анализа крови, ее формулы нами не установлено. Однако регулярно проводимый контроль этих параметров позволил выявить в ходе противовирусной терапии развитие у 5 больных анемии (НВ - ниже 100 г/л), у 5 - лейкопении (ниже 4,0х109 г/л), у 3 - тромбоцитопении (ниже 170х109 г/л).
Исследования на аппарате "Фиброскан" проводились до начала лечения, через 6 мес. после окончания курса терапии, в итоге был получен вирусологический ответ на комбинированную противовирусную терапию Ин-тералем и зеффиксом (табл. 3).
Средний показатель эластичности ткани печени до начала лечения составил 6,4 кПа
(при крайних значениях 3,2 и 36,7 кПА). Исходно пациенты распределились следующим образом: нет фиброза F0 (<5,8 кПА) - 6,6% (2 человека), с минимальным фиброзом F1 (<7,1 кПа) - 20% (6 человек), с умеренным F2 (7,1-9,5 кПа) - 40% (12 человек), с выраженным F3 (9,5-12,5 кПа) - 16,7% (5 человек), с циррозом печени F4 (>16,1 кПа) -16,7% (5 человек). После окончания лечения показатели эластичности ткани снизились у значительной части пациентов. Среднее значение эластометрии составило 1,7±6,2 кПа. Отмечено перераспределение больных с разной степени фиброза печени: нет фиброза (<4,5 кПА) - у 30% (9 человек), минимальный (<7,1 кПа) - у 33,3% (10 человек), умеренный (7,1-9,5 кПа) - у 20% (6 человек), выраженный (9,5- 12,5 кПа) у 10% ( 3 человека), цирроз печени (>16,1 кПа) у 6,6% (2 человека).
У больных с вирусологическим ответом на комбинированную противовирусную терапию через 6 мес после окончания курса лечения, по данным эластометрии, наблюдалось улучшение эластических свойств ткани
Таблица 3. Эластометрия в оценке динамики фиброза у больных ХВГВ, леченных
Интералем и зеффиксом (п=30)
Стадии До начала лечения После окончания лечения
Нет фиброза Минимальный фиброз Умеренный фиброз Выраженный фиброз Цирроз печени Нет фиброза Минимальный фиброз Умеренный фиброз Выраженный фиброз Цирроз печени
F0 <(5,8 кПа) 2/6,6% 9/30%
F1<(7,1 кПа) - 6/20% - - - 10/33,3% - - -
F2(7,1-9,5 кПа) - 12/40% - - - 6/20% - -
Fз(9,5-12,5 кПа) - - 5/16,7% - - - 3/10% -
F4 >(16,1 кПа) - - - 5/16,7% - - - 2/6,6%
печени, что свидетельствует об уменьшении выраженности фиброза.
При ультразвуковом исследовании печени у больных с ХВГВ до начала лечения у 26 (86,6%) больных выявлена повышенная эхо-
генность и у 4 (13,4%) пациентов отмечены диффузные изменения в печени. После проведенной противовирусной терапии структурные изменения в печени у больных в динамике значительно улучшилось (табл. 4).
Клиническая реакция на введение препарата у всех больных была однотипной. При введении первых двух-трех инъекций интерферона у 85% больных развивался комплекс симптомов, по характеру напоминавший грипп. Первые признаки появлялись через 3,5-4 часа после введения, начинаясь с подъема температуры тела до 38,0-38,5°С. Это сопровождалось ознобом, жалобами на умеренно выраженные головные боли, ломоту в теле, в конечностях, общую слабость. Средняя длительность этих симптомов, как правило, находилась в интервале 6-8 ч. Озноб чаще всего продолжался до 1,5-2 ч. При выраженном гриппоподобном синдроме больному назначали парацетамол, индометацин. На следующий день самочувствие больных было таким же, как до введения препарата. Повторное введение интерферона сопровождалось развитием аналогичного симптомоко-мплекса. С 3-й инъекции реакции на интерферон значительно снижались или практически прекращались. При последую-
щих введениях препарата в день введения регистрировался субфебрилитет до 37,1-37,2°С у 50% больных. В этот период жалобы на легкие или периодически умеренные головные боли, слабость, боли в суставах, тяжесть в правом подреберье выявлялись у 30% больных. Развивавшийся симптомокомплекс побочных реакций не сопровождался обострением вирусного гепатита ни у одного человека, что не вызывало необходимости отмены препарата.
Активная репликация вируса до лечения в ПЦР определялась у всех больных основной и контрольной групп. По окончании курса лечения у 22 (73,3%) больных основной группы, получавших интераль, итог ПЦР-ис-следования был отрицательным, ДНК HBV не выявлялась. У 27 (100%) больных контрольной группы ДНК HBV оставалась положительной.
Приводим описание клинической картины и лабораторные данные больного, получавшего противовирусную терапию.
Больной К., 45 лет. Поступил в клинику 27.11.2009 г. Жаловался на слабость, сниженный аппетит, тошноту, боли в крупных суставах конечностей. Заболел 20.11.2009 г., когда стали отмечаться артрал-гии. В следующие дни присоединилась нарастающая слабость, снизился аппетит, после еды появлялась
Таблица 4. Результаты УЗИ-исследования у больных ХВГВ, получавших интераль и зеффикс (п=30)
Показатели УЗИ До лечения После лечения
- повышенной эхогенности 26/86,6% 9/30%
- диффузное изменение паренхимы 4/13,4 2/6,6%
тошнота. В день госпитализации появилась легкая желтуха, моча стала темного цвета. Из анамнеза выяснено, что больной раньше вирусным гепатитом никогда не болел.
При поступлении состояние средней тяжести, желтуха легкая. Живот был немного вздут, слегка болезненный при пальпации в области правого подреберья. Выявлено увеличение печени, нижний край, который на 2 см выступал из-под края реберной дуги, селезенка не пальпировалась.
При УЗИ выявлены признаки хронического гепатита и острого воспаления желчного пузыря.
Данные лабораторного обследования: общий билирубин крови 42 мкмоль/л, активность АЛТ 0,68 мккат, протромбиновый индекс 70%, тимоловая проба 9 ед., общий белок 60 г/л, альбумин 38%, гамма-фракция 24%, остальные тесты в норме. Серологические данные: в крови обнаружен HBsAg и анти-НВе. Маркеры вирусных гепатитов А, С и Б не обнаружены. Больному было назначена базисная и дезинтоксикаци-онная терапия.
Было проведено фиброскан-исследования для определения степени фиброза ^2). При дополнительном обследовании, по данным ПЦР, обнаружена ДНК НВУ. В этой связи решено было начать лечение интерфероном интераль по 3 МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность курса лечения в итоге составила 6 мес., больной переносил препарат удовлетворительно.
Через 2 недели интерферонтерапии больной отмечал улучшение в общем состоянии. Желтуха исчезла, немного уменьшились размеры печени. Общий билирубин нормализовался, активность АЛТ - до 0,12 мккат. Выписан 04.12.2009 г. на амбулаторное лечение, в дальнейшем наблюдался в поликлиническом отделении.
При первом контрольном посещении через 14 дней после выписки из стационара жалоб не предъявлял, отмечена легкая иктеричность склер, нижний край печени только на 1 см выступал из-под реберной дуги.
Данные лабораторного обследования: общий билирубин крови 20,5 мкмоль/л, активность АЛТ - 0,14 мккат, другие показатели в норме.
При повторном посещении через 6 мес. констатирована полная биохимическая ремиссия. По данным ИФА, у больного был обнаружен HBsAg, ДНК НВУ в сыворотке крови не обнаружена.
В данном клиническом наблюдении представлен случай хронического вирусного гепатита В, который характеризовался тенденцией к выздоровлению. Применение Ин-тераля позволило перевести больного на амбулаторное лечение, еще через 3 мес. отмечены клиническое выздоровление, нормализация биохимических и иммунологических показателей, элиминация вируса из крови, по данным ПЦР. Дальнейшее наблюдение боль-
ного подтвердило переход в интегративную фазу (носительства HBsAg).
Таким образом, наши исследования показали, что в результате применения комбинированной противовирусной терапии, основанной на использовании отечественных препаратов - рекомбинантного интерферона -альфа-2 (интераль) и зеффикса в стандартных дозах у больных ХГВ выявилась достоверная противовирусная эффективность с нормализацией основных биохимических показателей и удовлетворительной переносимости данной схемы лечения. Полная длительная ремиссия зарегистрирована у 73,6% больных. При этом побочные эффекты были минимальными.
ЛИТЕРАТУРА
1. New developments in antiviral therapy for chronic hepatitis В infection /R.A. Deman, R.A. Heijtnik, H.G. Niesters, S.W. Schalm // Scand. J. Gastroenterol. - 1995. - Vol.30, N 1. - P. 100-105.
2. Niederau C., Nauert C, Gortert E. Treatment of chronic viral hepatitis with phospholipides and interferon. International multi center Study // Gastroenterology. - 1996. - Vol.112, N 2. - P. 1346.
3. On J-H., Laub O., Rutter W.: J. Hepatitis В virus gene function: The precore region the largest core antigen to cellular membranes and causes the secretion of the antigen // Proc. Natl. Acad. Sci (USA). - 1989. - Vol.83, N 7. -P. 1578-1582.
4. Perillo R.P., Tamburro C., et al. Low-dose titrable interferon-alfa in decompensated liver disease caused by chronic infection with hepatitis B virus. - Gastroenterology, 1990, V. 109, №3, P. 908-911.
5. Relevance of unapparent co-infection by hepatitis В virus in alpha interferon-treated patients with hepatitis С virus chronic hepatitis / A.L. Zignego, R. Fontana, S. Puliti et al. // J. Med. - 1997. - Vol.19, N 3 - P. 313-318.
SUMMARY
Investigation of antiviral therapy efficiency (interal, zefix) in patients with chronic viral hepatitis B GSuranbaeva
"Preventive medicine" Research-production Association, Bishkek
In this work, estimation of antiviral efficiency of recombinant interferon-alfa-2 (interal) in the combination with zefix at treatment of patients with B chronic viral hepatitis, investigation of influence on main biochemical and immunological indicators and elucidation of tolerance and side effects of the medicine.
Поступила 22.02.2012
