Изучение антигипоксических эффектов медьсодержащих биологически активных веществ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© С.А. ЯСНЕЦОВ, А.В. ЕВСЕЕВ, Э.А. ПАРФЕНОВ; 2006

Смоленская государственная медицинская академия; Крупской ул., 28, Смоленск, 214019

НЕЙРОПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ

ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ МЕДЬСОДЕРЖАЩИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Резюме

В опытах на мышах, выполненных на трех различных моделях остро нарастающей экзогенной гипоксии, проведено изучение антигипоксических свойств 12 новых веществ, относящихся к категории медьсодержащих физиологически совместимых антиоксидантов. Было установлено, что вещества ПЭ262, ^1077А и ^1079А существенно увеличивают продолжительность жизни животных при изучаемых видах гипоксии. Предварительные результаты позволяют отнести вещества ^262, ^1077А и ПЭ1079А к антигипоксантам метаболического типа действия. Яснецов С.А., Евсеев А.В., Парфенов Э.А. Изучение антигипоксических эффектов медьсодержащих биологически активных веществ. // Психофармакол. биол. наркол. — 2006. — Т. 6, № 4. — С. 1335-1340.

Ключевые слова

острая экзогенная гипоксия; антигипоксанты; физиологически совместимые антиоксиданты; мыши

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что состояние гипоксии играет важную, а иногда решающую роль в развитии большинства патологических процессов [19]. Однако кислородный дефицит может быть вызван не только внутренними причинами (физиологическими или патологическими), но и внешними, например, нарушением газовых соотношений во вдыхаемом воздухе [1]. При некоторых аварийных и экстремальных ситуациях нарушения, обусловленные развитием экзогенных форм гипоксии, нередко выступают на первый план [9].

Несмотря на то, что поиск высокоэффективных антигипоксан-тов как в ряду уже известных препаратов, так и среди вновь синтезированных веществ непрерывно ведется, большинство средств, рекомендованных для клинического применения, малоэффективны в качестве протекторов экзогенных форм острого кислородного голодания [2, 8].

По мнению большинства исследователей, перспективный анти-гипоксант должен сочетать в себе два свойства: 1) способность к снижению энергетических потребностей организма; 2) тормозящее влияние на процессы пероксидации в тканях [7].

Такого рода вещества недавно были обнаружены среди химических соединений нового типа — физиологически совместимых антиоксидантов (ФСАО), которые по большей части представляют собой комплексные соединения переходных металлов с биоан-тиоксидантами. Было показано, что некоторые ФСАО способны значительно повышать устойчивость млекопитающих с разным уровнем организации ЦНС к остро нарастающей экзогенной гипоксии [5].

Целью настоящего исследования явилось изучение антигипоксических свойств новых ФСАО — комплексных соединений меди с известными биологически активными веществами (никотиновой кислотой, АМФ, рибофлавином) при развитии острой экзогенной гипоксии.

МЕТОДИКА

Опыты выполнены на мышах-самцах линии CBF1 массой 20—25 г. Состояние острой экзогенной гипоксии у животных моделировали тремя различными способами: 1) состояние острой экзогенной нормобарической гипоксии с гиперкапнией

(ОГ + Гк) моделировали путем помещения мышей в прозрачные герметичные емкости объемом 0,25 л 1336 [11]; 2) состояние острой экзогенной нормобаричес-кой гипоксии без гиперкапнии (ОГ—Гк) также моделировали путем помещения мышей в герметичные емкости аналогичного объема, дополнительно оборудованные эластичным компенсатором внутрием-костного давления. Для поглощения углекислого газа на дно каждой емкости предварительно насыпали по 20 г натронной извести [4].

Устойчивость животных к ОГ + Гк и ОГ—Гк оценивали по продолжительности жизни (ПЖ) мышей, которую учитывали от момента герметизации емкости до полной остановки дыхания; 3) состояние острой экзогенной гипобарической гипоксии моделировали с помощью вакуумной установки, имитирующей «подъем» мышей на высоту 10000 м («смертельная площадка») со скоростью 50 м/с.

Результат также оценивали по ПЖ животных, которую определяли от момента подъема на «смертельную площадку» до появления второго агональ-ного вдоха [10, 11].

Всего было изучено 12 медьсодержащих ФСАО под лабораторными шифрами пд262, пд262-8, пд1070, пд1072, пд1076, пд1077А, пд1077В, пд1078, пд1079А, пд1079В, пд1080, пд1085, пд1086. Общие формулы веществ представлены в табл. 1. Все ФСАО опытным группам мышей вводили внутрибрюшинно в дозах 10, 25 и 50 мг/кг массы тела в 0,2 мл физиологического раствора хлорида натрия за 60 минут до помещения в условия опыта.

Животным контрольных групп вводили соответствующий объем растворителя. После введения веществ у мышей измеряли ректальную температуру электротермометром ТПЭМ-1. Измерения проводили с интервалом в 10 мин от момента инъекции до помещения животного в условия опыта.

По завершении скрининга изучали влияние наиболее эффективных веществ на состояние кардио-респираторной системы и величину стандартного энергетического обмена (СтЭО) мышей. Состояние кардиореспираторной системы оценивали по параметрам ЭКГ и пневмограмм, которые регистрировали с помощью специализированного биотехнического комплекса, включающего ПЭВМ. Динамику СтЭО оценивали по общеизвестному методу Крога (неполный газовый анализ) [16].

Изучаемые вещества в этих сериях опытов вводили в максимально эффективных дозах. Все полученные результаты обрабатывали статистически с помощью ^критерия Стьюдента и программы Statgraph.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ

Уже через несколько минут после введения некоторых изучаемых ФСАО (пд262, пд1077А пд1079А) в дозах 25 и 50 мг/кг визуально отмечали изменения общего состояния и поведения животных — исследовательская активность мышей быстро уменьшалась, иногда животные полностью теряли способность к передвижению. Дыхание мышей, получивших указанные ФСАО, становилось заметно реже. Такого рода изменения всегда сопровождались значительным снижением ректальной температуры. Иногда температура тела мышей уменьшалась более чем на 7 оС, по сравнению с контролем (37,2 оС).

Из рис. 1. видно, что при введении веществ пд262, пд1077А, пд1079А в дозе 25 мг/кг наибольший гипотермический эффект отмечали на фоне действия вещества пд1077А — к моменту помещения животных этой серии в условия гипоксии средняя ректальная температура составляла 32,4 ± 0,3 оС. Однако при введении веществ пд262, пд1077А, пд1079А в дозе 50 мг/кг их влияние на температуру тела животных выравнивалось и становилось более выраженным. Введение прочих изучаемых медьсодержащих ФСАО в тех же дозировках не отражалось на поведении животных и не изменяло ректальной температуры.

Результаты влияния всех изучаемых веществ на ПЖ мышей в условиях ОГ + Гк, ОГ—Гк и ОГ + Гб представлены в табл. 1. Было установлено, что из 12 ФСАО достоверный антигипоксический эффект при всех вариантах острой экзогенной гипоксии продемонстрировали те же 3 вещества в дозе 50 мг/кг — пд262, пд1077А, пд1079А.

В частности, вещество пд262 увеличивало ПЖ мышей в условиях ОГ + Гк, ОГ—Гк и ОГ + Гб соответственно на 204, 210 и 215%. Вещество пд1077А— на 191, 204 и 212 %, а вещество пд1079А— на 174, 188 и 193%. Введение этих ФСАО в дозе 25 мг/кг было менее эффективно. Например, эффект вещества пд262 при ОГ + Гк составил всего 123 %, при ОГ—Гк — 126 %, а при развитии ОГ + Гб — 154 %, в то время как вещество пд1079А оказалось неэффективным на всех трех моделях гипоксии.

При введении ФСАО в дозе 25 мг/кг наибольшее защитное действие было отмечено у вещества пд1077А. Так при развитии ОГ + Гк ПЖ мышей возрастала на 140 %, при ОГ—Гк — на 144 %, а при ОГ + Гб— на 154 %.

Введение изучаемых веществ в дозе 10 мг/кг не оказало в опыте достоверного влияния на ПЖ животных.

Таблица 1

Влияние медьсодержащих ФСАО на продолжительность жизни мышей при развитии ОГ + Гк, ОГ—Гк и ОГ + Гб

(М±т, п = 8) 1337

Шифр соединения Общая формула ПЖ при ОГ + Гк (мин) ПЖ при ОГ-Гк (мин) ПЖ при ОГ + Гб (мин)

10 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 10 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг 10 мг/кг 25 мг/кг 50 мг/кг

Q262 [Nic2Cu(II)] 36,4 ± 3,1 43,1 3,3* 71,4 ± 6,1* 34,3 ± 4,4 39,6 2,7 66,1 ± 5,9* 4,0 ± 1,0 6,3 ± 0,7* 8,8 1,2*

JIQ262-8 [Nic2Cu(II)] 33,4 ± 4,1 29,2 3,4 28,6 + 4,0 30,4 ± 3,6 31,5 4,3 32,1 + 3,6 3,9 ± 0,6 3,7 ± 0,8 4,1 0,9

Q1070 [AMPCu(II) (3HOPy)J 32,6 ± 3,1 28,5 3,6 33,2 + 4,1 29,8 ± 3,4 30,5 3,1 31,1 + 4,2 3,7 ± 0,9 4,1 ± 0,8 3,8 0,8

Q1072 [AMPCu(II)Br2] 34,3 ± 2,9 30,9 3,1 35,1 ± 3,6 31,1 ± 3,2 30,2 3,1 29,8 ± 4,0 3,8 ± 0,7 3,7 ± 0,9 3,9 0,8

Q1076 [RfCu(II)Nic2] 35,0 ± 3,2 34,1 4,0 33,6 ± 3,9 33,1 ± 3,5 34,5 4,3 31,1 ± 4,1 4,1 ± 0,6 3,9 ± 0,7 6,8 0,9*

Q1077А [Nic2Cu(II)Im2] 36,4 ± 3,2 49,1 4,5* 67,2 + 5,7* 34,4 ± 3,1 45,5 5,1* 64,1 + 5,3* 3,7 ± 0,8 6,3 ± 1,1* 8,7 1,0*

Q1077В [Nic2Cu(II)Im2] 35,6 ± 4,0 33,3 3,6 40,2 + 3,4 32,4 ± 3,3 29,5 3,1 30,1 + 4,2 3,6 ± 1,0 4,0 ± 0,9 3,6 0,8

Q1079А [Nic2Cu(II)Im2] 33,6 ± 3,3 36,0 3,5 61,2 ± 4,6* 34,6 ± 3,2 34,1 3,3 59,3 ± 4,4* 3,9 ± 0,6 4,5 ± 1,0 7,9 1,1*

Q1079В [Nic2Cu(II)Im2] 34,6 ± 3,3 28,5 3,6 30,4 + 3,3 31,8 ± 3,2 32,6 3,1 31,2 + 4,1 3,7 ± 0,7 4,0 ± 0,8 3,7 0,9

Q1080 [AMPCu(II)Cl2] 35,4 ± 4,1 33,4 3,4 33,3 + 3,0 30,2 ± 3,4 31,5 4,3 31,1 + 3,6 3,5 ± 0,6 3,6 ± 0,8 7,0 1,1*

Q1085 [AMP2Cu(II)Cl] 34,6 ± 3,1 37,5 3,5 31,2 ± 3,1 29,8 ± 3,5 31,5 3,1 31,1 ± 4,2 3,7 ± 0,8 4,1 ± 0,7 4,2 0,8

Q1086 [ClCu(II) AMP1/2] 34,3 ± 2,8 34,9 3,6 33,1 ± 3,7 31,1 ± 3,2 30,4 4,1 30,8 ± 4,0 3,8 ± 1,0 4,6 ± 0,9 6,5 0,8*

Контроль 35,1 4,2 31,5 3,9 4,1 0,4

Примечание: * р < 0,05 по сравнению с контролем: Nic — никотиновая кислота; AMP — АМФ; Rf — рибофлавин.

Динамика ректальной температуры у мышей на протяжении 60 мин после введения некоторых ФСАО (п0262, Ю1077А, п01079А)\ А — доза 25 мг/кг; Б — доза 50 мг/кг

---J ^—J I--

----—------—1

IV

■

0,1

I

0,2

■

0,3

1

0,4 сек

vwwvwV

III

IV

T................1..................1..................Г................7................T............

0 0,25 0,5 0,75 1,0 1,25 сек

Рис. 3

Изменение пневмограмм у мышей через 60 мин после введения наиболее эффективных ФСАО в дозе 50 мг/кг: I — контроль, II, III, IV — на фоне действия веществ nQ262, Ю1077А и Ю1079А

Рис. 2

Электрокардиограммы, зарегистрированные у мышей через 60 мин после введения наиболее эффективных ФСАО в дозе 50 мг/кг: I — контроль, II, III, IV — на фоне действия веществ nQ262, KQ1077A и KQ1079A

Представляется интересным тот факт, что при развитии ОГ + Гб неожиданно продемонстрировали заметный антигипоксический эффект вещества :^1076, ^1080 и ^1086 (50 мг/кг), введение которых не сопровождалось снижением ректальной температуры. Однако их применение в дозе 25 мг/кг на этой же модели не дало положительных результатов.

Дальнейшее исследование наиболее активных веществ позволило получить представление о возможных механизмах их антигипоксического действия.

Было обнаружено, что вещества п Q262, :^1077А и пQ1079А после их введения мышам в дозе 50 мг/кг существенно снижают частоту следования ЭКГ-циклов. Наименьший уровень ЧСС регистрировали, как правило, к 60-й мин после введения веществ (рис. 2). Брадикардия оставалась стабильной в течение 10—14 ч. Период полного восстановления электрического состояния миокарда занимал в среднем около 32 ч от момента введения ФСАО.

Расчеты показали, что к 60-й мин после введения веществ пQ262, пQ1077А и пQ1079А ЧСС у мышей уменьшалась с 751 ± 23/мин (контроль) до 347 ± 18/мин, 440 ± 21/мин и 455 ± 23/мин соответственно. Было отмечено, что на фоне действия вещества пQ262 заметно снижалась амплитуда зубцов регистрируемой ЭКГ (рис. 2-11).

При исследовании влияния высокоактивных ФСАО на параметры пневмограмм было установле-

но, что на фоне их действия интенсивность легочной вентиляции у мышей существенно уменьшается (рис. 3).

В процессе записи пневмограмм было замечено, что введение веществ в большей степени затрагивает их частотные характеристики. В сравнении с группой контроля (частота дыхательных циклов — 378 ± 17/мин) после введения веществ пQ262, пQ1077А и пQ1079А частота следования дыхательных волн замедлялась и составляла в среднем 166 ± 13/мин, 212 ± 16/мин и 228 ± 15/мин соответственно (рис. 3). При этом амплитуда зубцов существенно не изменялась.

Так как полученные данные (уменьшение двигательной активности, снижение ректальной температуры, угнетение сердечной и дыхательной деятельности) характерны для состояний, обусловленных замедлением метаболических процессов в организме (например, при общем охлаждении) [8], представлялось интересным оценить интенсивность образования тепла у мышей после введения исследуемых ФСАО. В связи с принципиальной невозможностью измерения у животных наиболее объективного показателя энергетического обмена — основного обмена, мы проводили определение другого широко используемого параметра — стандартного энергетического обмена (СтЭО) [16].

До введения изучаемых веществ величина СтЭО у мышей в среднем составляла 223 ± 2 ккал/сут/кг, что соответствует данным литературы [10, 16]. Как видно из рис. 4, введение веществ пQ262, пQ1077А и пQ1079А в дозе 50 мг/кг приводит к существенному уменьшению энергообразования у мышей. Наиболее выраженный гипоэнергизирующий эффект был отмечен после введения вещества пQ262 — на

II

II

III

250 200150

gioo-

Ts

я

* 50

контроль

nQ262

nQ1077A nQ1079A

Рис. 4

Изменение стандартного энергетического обмена у мышей через 60 мин после введения наиболее эффективных ФСАО в дозе 50 мг/кг

фоне его действия через 60 мин после инъекции уровень энергозатрат составлял всего 34,4 % от исходного. Однако введение веществ ^1077А и ^1079А также заметно отражалось на величине СтЭО — через 60 мин после введения указанных ФСАО изучаемый показатель не превышал 41 % от контрольной величины.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные данные, в целом, позволяют отнести медьсодержащие ФСАО ^262, ^1077А и :^1079А к группе антигипоксантов. Антигипокси-ческая направленность действия данных веществ первично была подтверждена их способностью значительно увеличивать ПЖ мышей, находящихся в условиях остро нарастающей экзогенной гипоксии различной этиологии. В ходе углубленного исследования были получены прямые и косвенные доказательства того, что вещества :^262, :^1077А и :^1079А способны уменьшать потребности экспериментальных животных в кислороде и энергетических субстратах. В частности, существенное понижение функциональной активности органов кардиреспираторной системы, непосредственно задействованных в транспортировке газов, вполне может быть обусловлено ослаблением интенсивности метаболических процессов в клетке на фоне действия активных ФСАО. Впервые данное предположение возникло при обнаружении факта быстрого понижения ректальной температуры мышей после введения изучаемых субстанций, что в дальнейшем нашло объективное подтверждение в опытах по изучению параметра СтЭО у животных.

Подобного рода изменения в организме (снижение ректальной температуры, уменьшение двигательной активности, замедление ЧСС и ЧДД, уменьшение производства энергии), как правило, вызывают антигипоксические вещества метаболического типа действия. Как следует из литературных источников, истинные антигипоксанты не могут не оказывать значимого обратимого влияния на интенсивность протекания внутриклеточных обменных процессов и затрагивают, в первую очередь, химические реакции, связанные с продукцией тепла [7].

Известно, что конечный результат любой формы гипоксии — энергодефицит, по мере нарастания приводит к качественно однотипным метаболическим и структурным изменениям в отдельно взятой клетке. Причинами формирующегося энергетического дефицита, в первую очередь, являются фазные изменения активности митохондриальных ферментных комплексов [12, 13, 14]. Ранее при изучении влияния некоторых цинкосодержащих ФСАО, показавших в опытах на мышах и кошках значительную антигипоксическую активность, было установлено, что цинкосодержащие вещества под шифрами ^901 и :^1104 способны существенно замедлять скорость окислительного фосфорилирования в митохондриях головного мозга, что может являться причиной существенного сокращения расходов энергетических субстратов и кислорода в нейроне [6].

Давно известно, что медь, так же как и цинк, является составным элементом простетических групп некоторых внутриклеточных ферментов, включая и цитохромоксидазу (терминальный фермент дыхательной цепи митохондрий) [15, 18]. В связи с этим нами выдвинуто предположение, что благодаря структурным особенностям, исследуемые медьсодержащие ФСАО способны вступать в конкурентные взаимоотношения с митохондриальными ферментами, тем самым лимитируя их активность.

Общеизвестно, что при всех видах гипоксии активируются процессы пероксидации липидов в тканях в сочетании с частичной инактивацией ферментов антиоксидантной защиты [17, 20]. Некоторые использованные в нашей работе медьсодержащие ФСАО еще на этапе их синтеза задумывались как различные модели одного из наиболее важных ферментов антиокислительной системы организма су-пероксиддисмутазы. Вполне вероятно, что защитный эффект медьсодержащих ФСАО отчасти может быть обусловлен их способностью нейтрализовы-вать активные формы кислорода в биологических мембранах, предупреждая в дальнейшем развитие перекисного окисления фосфолипидов мембранных конструкций клетки.

0

Таким образом, приведенные данные расширяют спектр антигипоксических веществ в ряду комплексных соединений переходных металлов и биологически активных веществ. Совокупность обнаруженных фармакологических эффектов веществ :^262, ^1077А и ^1079А позволяет сделать предположение о том, что указанные химические соединения, вероятнее всего, относятся к антигипоксантам метаболического типа действия. Согласно полученным данным, наиболее перспективным антигипоксантом из всего ряда изученных медьсодержащих ФСАО следует считать вещество :^1077А, которое было достаточно эффективно при развитии всех изучаемых видов острой экзогенной гипоксии при его введении в относительно низкой дозе 25 мг/кг.

ЛИТЕРАТУРА

1. Агаджанян Н.А. Организм и газовая среда обитания. — М.: Медицина, 1972. — 246 с.

2. Арбаева М.В. Изучение антигипоксических свойств хелаторов разных типов: Дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2004. — 127 с.

3. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника. / под ред. Ю.Л. Шевченко. — СПб.: Элби, 2000. — 384 с.

4. Евсеев А.В., Евсеева М.А., Сосин Д.В. Устройство для моделирования острой экзогенной нор-мобарической гипоксии без гиперкапнии у мелких лабораторных животных. // Заявка на изобретение № 2005112394 (014318). Положительное решение от 01.09.2006 г.

5. Евсеев А.В., Ковалева В.Л., Крылов И.А., Парфенов Э.А. // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2006. — Т. 142, № 7. — С. 26-30.

6. Евсеев А.В., Парфенов Э.А., Ковалева Л.А. и др. Влияние нового антигипоксанта nQ-901 на процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях. // Новые медицинские технологии и квантовая медицина: Сб. тр. XI международной конференции 24-27 января. — М., 2005. — С. 197-198.

7. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2004. — 368 с.

8. Коростовцева Н.В. Повышение устойчивости к гипоксии. — Л.: Медицина, 1984. — 167 с.

9. Лебедева С.А. Изучение антигипоксантной и ак-топротекторной активности комплексных соедине-

ний титана с природными антиоксидантами: Дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2003. — 131 с.

10. Левченкова О.С. Изучение антигипоксической активности химических производных природных антиоксидантов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2006. — 21 с.

11. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. / под ред. Л.Д. Лукьяновой. — М., 1990. — 19 с.

12. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. // Анестезиол. и реанима-тол. — 1998. — № 2. — С. 50-55.

13. Guttierrez G. Cellular energy metabolism during hypoxia. // Crit. Care. Med. — 1991. — Vol. 19, N 5. — P. 612-629.

14. Minura Y., Furuya K. Mechanisms of adaptation to hypoxia in energy metabolism in rats. // J. Am. Coll. Surg. — 1995. — Vol. 181, N 5. — P. 437-443.

15. Parfenov E.A., Zaikov G.E. Biometals and Ligands for Anticancer Drag Design: Superoxide Dismutase Models for Combined Tumor Therapy. — New York: Nova Sci. Publishers, 2001. — P. 278.

16. Prosser C.L., Brown F.A. Comparative animal physiology. — Philadelphia, London, 1962. — 632 p.

17. Sen C.K. // Biochem. Pharmacol. — 1998. — Vol. 55, N 11. — P. 1747-1758.

18. Sorenson R.J. // Metal Ions Biol. Syst. — 1982. — Vol. 14. — P. 77-124.

19. Sutton J.R., Coates G., Remmers J. // Hypoxia. — Philadelphia: B.C. Decker, 1990. — 198 p.

20. Wilson D.F. The role of peroxides in mitochondrial reduction of dioxigen to water. // Bioelectrochem. and Bioenerg. — 1987. — Vol. 18, N 1-3. — P. 51-58.

Yasnetsov S.A., Evseyev A.V., Parfenov E.A. Antihypoxic effects of copper-containing biologically active substances. // Psychopharmacol. Biol. Narcol. — 2006. — Vol. 6, N 4. — P. 1335-1340.

Summary: In experiments on mice in 3 different models of acute exogenous hypoxia 12 new substances concerning to a group of copper-containing physiologically compatible antioxidants were investigated. It was discovered that substances nQ262, nQ1077A and nQ1079A essentially increase lifetime of mice during development of all used variants of hypoxias. Then was shown that these three substances can decrease activity of cardiorespiratory system and a value of standard energy metabolism in mice. Preliminary results allow attributing such substances as nQ262, nQ1077A and nQ1079A to the antihypoxant group of metabolic action.

Key words: acute exogenous hypoxia; antihypoxants; physiologically compatible antioxidants; mice

электронная копия статьи — http://www.elibrary.ru, © Архив (стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)