CC BY
20Изотопные эффекты в водных растворах, обедненных по дейтерию
А.В. Сыроешкин1, Т.В. Плетенева1, О.В. Левицкая1, Е.В. Успенская1, И.А. Злацкий1,2, Н.В. Антипова1,3, А.Ю. Скрипников3
1 - Российский университет дружбы народов 2 - Институт генетики и регенеративной медицины НАМН Украины 3 - Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина
и Ю.А. Овчинникова РАН [email protected]
Исследованы кинетические изотопные эффекты (КИЭ) растворов активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в водах с различным содержанием дейтерия - воде природного изотопного состава (16 мМ HDO, D/H=140 ppm), с пониженным содержанием дейтерия (0,5 мМ HDO, D/H=5 ppm) и тяжелой воде (99,9% D2O). Как показано ранее [1], физико-химические свойства воды находятся в непосредственной зависимости от её изотопного состава. Формирование гигантских гетерофазных кластеров воды (ГГКВ), структура и свойства которых зависят от соотношения D/H, определяет значительные различия скоростей процессов. Кинетические изотопные эффекты продемонстрированы на различных уровнях организации систем - молекулярном (мутаротация галактозы), супрамолекулярном (активность дестабилазы-лизоцима) клеточном (продолжительность жизни одноклеточного биосенсора S. ambigua), а также в двухфазной гетерогенной системе (суспензия малорастворимых в воде АФИ). Установлены значения кинетического изотопного эффекта (КИЭ), которые можно использовать для количественного описания различий ГГКВ с модифицированным соотношением D/H.
На молекулярном уровне организации обнаружена изотопная зависимость процесса мутаротации L- и D-галактозы. Константы скорости процесса для L-изомера в 2 раза меньше, чем для D-изомера во всем температурном интервале. Значения кинетического изотопного эффекта составили для D-галактозы k(0,5 мМ HDO)/k(D2O)=2,3, а для L-галактозы k(0,5 мМ HDO)/k(D2O)=2,1. Принимая во внимание участие молекулы воды в процессе мутаротации, полученные значения могут быть объяснены различиями в длине и энергии O-H и O-D связей. Рассматривая влияние воды на оптические свойства изомеров, следует принимать во внимание комплементарность геометрии расположения ОН-групп и структурной матрицы растворителя.
Выявлены существенные различия скорости растворения в воде обедненной по дейтерию (0,5 мМ HDO) по сравнению с деионизированной водой природного изотопного состава (16 мМ HDO) 80-р порошка лактозы и бендазола гидрохлорида. Продемонстрировано увеличение констант скорости при снижении концентрация HDO с 16 мМ до 0,5 мМ для 80-р порошка лактозы в 1,6-1,7 раза, бендазола гидрохлорида -в 1,8-2,1 раза, КИЭ (16 мМ HDO/D2O) составил 1,6. Формирование дейтерозависимых ГГКВ, вокруг молекул АФИ создает энергетические и пространственные различия при растворении.
Наиболее значительный КИЭ наблюдался на клеточном уровне организации. Кинетику квазихимического клеточного перехода биосенсора инфузории Spirostomum ambigua оценивали в водах с различной концентрацией дейтерия. Скорость гибели инфузории
в воде находится в значительной зависимость от соотношения D/H. Наблюдается увеличение констант скорости гибели клеток до 10 раз при уменьшении содержания дейтерия с 16 мМ HDO до 0,5 мМ HDO. На кривой «tlife - D/H» для клеточного биосенсора обнаружена зона безопасности в интервале D/H от 90 ppm до 150 ppm, но как недостаток (D/H = 5 ppm), так и избыток (99% D2O) дейтерия приводит к гибели живого организма.
Таким образом, установленные различия скоростей рассмотренных процессов в водных растворах могут быть связаны с формированием долгоживущих неоднородностей - дискретных кластерных структур воды [2]. Влияние содержания дейтерия в воде на биологические объекты различного иерархического уровня имеет не только теоретическое, но и важное практическое применение, прежде всего в медицине. Изменение отношения D/H может отражаться, например, на скорости всасывания, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств, как это следует из данных по дейтерирован-ным лекарствам [3]. Более того, разработка методических подходов к контролю качества лекарственных средств на основе изотопологов воды позволит улучшить фармацевтический анализ, оптимизировать дозы и частоту приема лекарственных средств, что снизит токсическую нагрузку на организм.
[1] V.V. Goncharuk, V.B. Lapshin, T.N. Burdeinaya, T.V. Pleteneva, A.S. Chernopyatko, I.D. Atamanenko, A.S. Ul'yantsev, E.V. Uspenskaya, A.O. SamsoniTodorov, V.V. Taranov, G.M. Nikolaev, A.A. Kavitskaya, I.Yu. Romanyukina, R.V. Prikhod'ko, E.A. Orekhova, V.A. Yaremenko, A.S. Kotel'chuk, A.V. Syroeshkin. Physicochemical Properties and Biological Activity of the Water Depleted of Heavy Isotopes. Journal of Water Chemistry and Technology, Vol. 33, No. 1, pp. 8-13, (2011).
[2] А.Н. Смирнов, A.B. Сыроешкин, В.Б. Лапшин, А.В. Балышев, П.И. Попов, И.М. Лебедев, В.В. Гончарук, В.Б. Лапшин Структура воды: гигантские гетерофазные кластеры воды. Химия и технология воды. Т. 27, № 2, с. 111-137, (2005).
[3] T. Pirali, M. Serafini, S. Cargnin, A.A. Genazzani. Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry. Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 62, No. 11, pp. 5276-5297, (2019).
