CC BY
19
Орипнальш досл^ження Original Researches < ■ i ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Патолопя верхн1х в1ддшв травного каналу / Pathology of Upper Gastrointestinal Tract
УДК 616.33-006-008.9:547.857]-07-092-08 DOI: 10.22141/2308-2097.53.4.2019.182401
Синяченко О.В., Алиев Р.Ф., Ермолаева М.В., Бондарь В.Г. Донецкий национальный медицинский университет, г. Лиман, Украина
Изменения пуринового метаболизма при раке желудка
For citation: Gastroenterologia. 2019;53(4):223-229. doi: 10.22141/2308-2097.53.3.2019.182401
Резюме. Актуальность. Рак желудка (РЖ) считается актуальной проблемой онкологии, что объясняется его высокой распространенностью и смертностью вследствие него, запоздалой диагностикой заболевания, анатомо-топографическими особенностями поражаемого опухолью органа и низкой результативностью существующих методов лечения. Роль дисметаболизма пуринов в процессах канцерогенеза остается недостаточно изученной, а его клиническая значимость требует уточнения. Увеличение содержания мочевой кислоты в крови является фактором риска развития и дальнейшего тяжелого течения РЖ. Считается, что пуриновые основания относятся к опухолевым биомаркерам, но их диагностическая и прогностическая значимость при РЖ остается неизученной. Цель: оценить состояние пуринового метаболизма у больных РЖ, установить клинико-патогенетическую значимость выявленных изменений. Материалы и методы. Под наблюдением находились 88 больных РЖ (все мужчины) в возрасте от 29 до 79 лет (в среднем 60 лет). Локализация опухолевого процесса в выходном отделе желудка имела место в 76 % случаев, в теле — в 16 %, в антральном отделе — в 3 %, а тотальное поражение отмечено у 2 % от числа обследованных пациентов. Аденокарцинома диагностирована в 72 % наблюдений, аденогенный недифференцированный РЖ — в 18 %, плоскоклеточный — в 8 %, перстневидноклеточный — в 2 %. Соотношение IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB и IV стадий РЖ составило 1 : 3 : 9: 12 : 6 : 5: 6. Прорастание опухоли в селезенку установлено в 15 % случаев, в поджелудочную железу — в 7 %, в печень — в 6 %, в пищевод — в 3 %, в диафрагму — в 2 %, в желчный пузырь — в 1 %. Метастазы в лимфатические узлы обнаружены в 60 % наблюдений РЖ, в отдаленные органы — в 14 %. В сыворотке крови изучали уровни продуктов пуринового метаболизма — мочевой кислоты, оксипуринола, аденина, гуанина, ксантина, гипоксантина, активностей ксантиноксидазы, ксантинде-заминазы, аденозиндезаминазы и 5-нуклеотидазы. Результаты. Изменения пуринового метаболизма установлены у всех больных РЖ, в том числе по сравнению с контрольной группой здоровых лиц уровень мочевой кислоты был выше в 2,0 раза, оксипуринола — в 4,5 раза, аденина - на 16 %, активности ксантиноксидазы — в 2,1 раза, ксантиндезаминазы — на 33 % и аденозиндезаминазы — в 7,1 раза, повышенные показатели которых констатированы соответственно в 99, 84, 39, 90, 53 и 100 % случаев, зависят от степени тяжести течения опухолевого процесса, тотального поражения желудка, прорастания опухоли в печень, поджелудочную железу и пищевод, наличия метастазов в парааортальные лимфатические узлы, печень, легкое, скелет и головной мозг, а нарушения обмена пуринов ухудшают трехлетнюю выживаемость пациентов на фоне выполненного хирургического, медикаментозного и лучевого лечения. Выводы. Изменения пуринового метаболизма участвуют в патогенетических построениях РЖ, отражают особенности течения опухолевого процесса, причем параметры мочевой кислоты и аденина имеют прогностическую значимость. Ключевые слова: рак; желудок; пурины; метаболизм
© «Гастроентеролопя» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для корреспонденции: Синяченко Олег Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент НАМН Украины, Донецкий национальный медицинский университет, ул. Привокзальная, 27, г. Лиман, Донецкая обл., 84404, Украина; e-mail: synyachenko@ukr.net; контактный тел.: +38 (050) 471 47 58.
For correspondence: Oleh Syniachenko, Corresponding member of the NAMS of Ukraine, MD, PhD, Professor, Donetsk National Medical University, Privokzalna st., 27, Lyman, Donetsk region, 84404, Ukraine; e-mail: synyachenko@ukr.net; phone: +38(050) 471 47 58.
Введение
Рак повсеместно наносит огромный медико-социальный и экономический урон обществу [1, 2]. Первостепенной проблемой онкологии считается рак желудка (РЖ), что объясняется его высокой распространенностью [3] и смертностью вследствие него [4], запоздалой диагностикой заболевания, анатомо-то-пографическими особенностями поражаемого опухолью органа и низкой результативностью существующих методов лечения [5].
Во всем мире увеличивается число людей с нарушениями пуринового метаболизма [6], роль которых в процессах канцерогенеза остается недостаточно изученной, а их клиническая значимость требует уточнения [7]. При этом высокое содержание в крови конечного продукта обмена пуринов мочевой кислоты (UA) относится к важным патогенетическим факторам многих онкологических заболеваний [8, 9], а постоянная гиперурикемия ухудшает выживаемость таких больных [10, 11]. Уже было установлено, что увеличение содержания UA в крови является фактором риска развития и дальнейшего тяжелого течения РЖ [12]. Считается, что пуриновые основания относятся к биомаркерам рака, но их диагностическая и прогностическая значимость при РЖ остается неизученной [13].
Цель: оценить состояние пуринового метаболизма при РЖ, установить клинико-патогенетическую значимость выявленных изменений, определить роль ги-перурикемии в выживаемости больных.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 88 больных РЖ (все мужчины) в возрасте от 29 до 79 лет (в среднем (60,40 ± 1,08) года). Локализация опухолевого процесса в выходном отделе желудка имела место в 76,4 % случаев, в теле — в 15,9 %, в антральном отделе — в 3,4 %, а тотальное поражение отмечено у 2,3 % от числа пациентов. Аденокарцинома диагностирована в 71,6 % наблюдений, аденогенный недифференцированный РЖ — в 18,2 %, плоскоклеточный — в 8,0 %, перстневидноклеточный — в 2,3 %. Соотношение IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB и IV стадий РЖ составило 1 : 3 : 9 : 12 : 6 : 5 : 6. Прорастание опухоли в селезенку установлено в 14,8 % случаев, в поджелудочную железу — в 6,8 %, в печень — в 5,7 %, в пищевод — в 3,4 %, в диафрагму — в 2,3 %, в желчный пузырь — в 1,1 %. Метастазы в лимфатические узлы обнаружены в 60,2 % наблюдений РЖ, в отдаленные органы — в 13,6 %. Показатель тяжести течения опухолевого процесса (IWT) составил (5,5 ± 0,43) отн.ед.
Для диагностики рака и его метастазов применяли рентгеновский аппарат Multix Compact 81ешеп8 (Германия), компьютерный томограф Somazom Emotion-6 Siemens (Германия), магнитно-резонансный томограф Gygoscan Intera Philips (Нидерланды), сонограф Envisor Philips (Нидерланды), фиброскопы Olympus GIF-Q20 (Япония), EXE RA-II Olympus (Япония) и Fujinon FG-1Z (Япония). Используя биохимические анализаторы Olympus AU640 (Япония) и BS-200 (Китай), спектрофотометры SPECORD S-600 (Германия),
«Искролайн-100» (Россия) и «СФ-46» (Россия), в сыворотке крови изучали уровни продуктов пуринового метаболизма — мочевой кислоты, оксипуринола (ОР), аденина (Лё), гуанина (Ои), ксантина (Ха), ги-поксантина (Нх), активности ксантиноксидазы (ХО), ксантиндезаминазы (ХБ), аденозиндезаминазы (ЛБ) и 5-нуклеотидазы (5К). Интегральную степень изменения показателей пуринового метаболизма (1РМ) высчитывали по формуле:
IPM=
1 i
ntl
(М -M2) SD
где М1 — показатель у больного, М2 — средний показатель у здоровых лиц контрольной группы, SD — стандартное отклонение показателя у здоровых лиц. Измененным значением считали IPM > 3 отн.ед. Подсчитывали (в процентах) число измененных показателей пуринового обмена (> M + SD здоровых лиц). В качестве контроля обследованы 30 практически здоровых мужчин возрасте от 20 до 68 лет (в среднем (39,70 ± 1,90) года).
Проведенные исследования одобрены комиссией по биоэтике Донецкого национального медицинского университета, больные представили письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica StatSoft, США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (SE) и отклонения (SD), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона (r) и непараметрической Кендалла (т), критерии одно-факторной дисперсии (D), однородности дисперсии Брауна — Форсайта (BF) и многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона — Рао (WR), различий Стьюдента (t), а также достоверность статистических показателей (р). Подсчитывали степень прогностически позитивного результата модели (PPV) и трехлетнюю выживаемость больных по методу Каплана — Мейера (St).
Результаты
У больных РЖ содержание в крови UA составляет (547,10 ± 13,78) мкмоль/л, OP — (110,30 ± ± 7,32) мкмоль/л, Ad — (142,10 ± 4,10) е.э., Gu — (186,30 ± 4,80) е.э., Xa — (151,20 ± 2,99) е.э., Hx — (169,50 ± 4,09) е.э., активность XO — (7,50 ± ± 0,47) нмоль/мл • мин, XD — (8,10 ± 0,52) нмоль/мл х х мин, AD — (11,40 ± 1,24) нмоль/мл • мин и 5N — (6,00 ± 0,10) нмоль/мл • мин. По сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц контрольной группы установлено достоверное повышение уровня UA в 2,0 раза (t = 11,62, p < 0,001), OP — в 4,5 раза (t = 6,81, p < 0,001), Ad — на 16 % (t = 2,39, p = 0,019), XO — в 2,1 раза (t = 4,87, р < 0,001), XD — на 33 % (t = 2,22, p = 0,028) и AD — в 7,1 раза (t = 4,69, p < 0,001) (рис. 1). Трехмерные гистограммы интегральных показателей ферментов пуринового обмена (XO + XD +
-2
+ ЛБ) у больных РЖ и здоровых лиц контрольной группы представлены на рис. 2.
Повышение концентрации ЛБ в сыворотке крови (> М + 8Б здоровых лиц) обнаружено у 100,0 % больных РЖ, ИЛ — у 98,9 %, ХО — у 89,8 %, ОР — у 84,1 %, ХБ — у 53,4 %, 5К — у 39,8 %, Лё — у 38,6 %, Нх — у 30,7 %, ви — у 23,9 %, Ха — у 19,3 % (рис. 3). В целом интегральные изменения показателей пурино-вого метаболизма обнаружены во всех случаях РЖ, а гиперурикемия (ИЛ > 420 мкмоль/л здоровых лиц) — в 78,4 %. При этом 1РМ составил (3,70 ± 0,02) отн.ед.
У больных РЖ с нормальным уровнем ИЛ в сыворотке крови показатель ОР составил (113,00 ± ± 11,06) мкмоль/л, Лё — (113,50 ± 3,59) е.э., ви — (166,80 ± 0,40) е.э., Ха — (146,70 ± 7,00) е.э., Нх — (186,50 ± 8,00) е.э., ХО — (7,30 ± 1,21) мкмоль/мл • мин, XD — (8,30 ± 1,00) мкмоль/мл • мин, AD — (7,20 ± 0,99) мкмоль/мл • мин, 5N — (5,80 ± 0,18) мкмоль/мл х
AD
Ad
Рисунок 1 — Отличия показателей пуринового обмена у больных РЖ по сравнению с аналогичными у здоровых лиц, которые приняты за 100 % (1п, %)
х мин. В случаях гиперурикемии (рис. 4) установлено повышение на 32 % содержания Лё (1 = 3,95, р < 0,001) и на 15 % — ви (1 = 2,18, р = 0,032) при уменьшении на 12 % активности Нх (1 = 2,24, р = 0,028). Необходимо отметить, что параметры урикемии у больных РЖ прямо соотносятся со значениями в крови Лё (г = +0,666, р < 0,001), ви (г = +0,521, р < 0,001), ХО (г = +0,179, р = 0,049) и ХБ (г = +0,295, р = 0,001). Подчеркнем, что соответственно повышению возраста больных РЖ уменьшаются показатели аденинемии (г = —0,254, р = 0,018), ксантинемии (г = —0,225, р = 0,037) и ги-поксантинемии (г = —0,233, р = 0,031).
По данным многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона — Рао, на интегральное состояние пуринового метаболизма оказывают воздействие показатель (WR = 3,48, р > 0,001), тотальное поражение желудка (WR = 1,96, р = 0,049), прорастание опухоли в печень (WR = 3,31, р = 0,001), поджелудочную железу = 2,03, р = 0,042) и пищевод = 2,29, р = 0,021), метастазы в парааортальные лимфоузлы (^ = 2,25, р = 0,023), печень = 12,09, р < 0,001), легкие = 3,10, р = 0,002), скелет = 4,39, р < 0,001) и головной мозг = 2,64, р = 0,008). Как свидетельствует однофакторный дисперсионный анализ, уровень урикемии тесно связан с показателем Г^Г (Б = 2,11, р = 0,023), прорастанием опухоли в печень (б = 3,21, р = 0,001) и селезенку (Б = 2,43, р = 0,009), на оксипуринолемию влияет поражение антрального отдела желудка (Б = 2,04, р = 0,024), плоскоклеточный морфологический вариант рака (Б = 3,69, р < 0,001) и наличие метастазов в печень (Б = 2,83, р = 0,002), на уровни Лё и Ха — метастазы в легкие (соответственно Б = 2,81, р = 0,003 и Б = 4,47, р < 0,001), на содержание ви — прорастание опухоли в пищевод (Б = 2,51, р = 0,001) и метастазирование в парааортальные лимфоузлы (Б = 3,05, р < 0,001), на активность ХО — ме-
9,1791 - 0,7268*x - 2,1121*y -- 0,0128*x*x + 0,1136*x*y + 0,1474*y*y
MSS
9,1741 + 3,234*x - 2,9843*y -- 0,0909*x*x - 0,0368*x*y + 0,1262*y*y
а
Рисунок 2 — Различия трехмерных гистограмм интегральных показателей активности ферментов пуринового метаболизма (XO + XD + AD) у здоровых людей (а) и больных РЖ (б)
тастазирование в костно-суставной аппарат (Б = 4,70, р < 0,001), на АБ — метастазирование РЖ в головной мозг (Б = 1,97, р = 0,026).
Обсуждение
Мы отобрали те показатели пуринового обмена, которые имели одновременно достоверные дисперсионные и корреляционные связи Пирсона с параметром ГWT (рис. 5). К ним относятся уровни урикемии (Б = 2,11, р = 0,023; г = +0,788, р < 0,001) и аденинемии (б = 4,24, р < 0,001; г = +0,618, р < 0,001). Как показал дисперсионный анализ однородности Брауна — Форсайта и непараметрический Кендалла, в прогрес-сировании РЖ участвуют показатели ОР (ББ = 5,47, р < 0,001; т = +0,811, р < 0,001) и активности ХО (ББ = 4,50, р = 0,002; т = +0,177, р = 0,015), а высокое содержание Аё определяет тяжесть течения заболевания (ББ = 5,06, р < 0,001; т = +0,149, р = 0,040), участвует в процессах метастазирования опухоли в лимфатические узлы (ББ = 5,88, р = 0,027; т = +0,306,
AD
Рисунок 3 — Частота изменений показателей пуринового метаболизма у больных РЖ (%)
р = 0,004) и печень (ББ = 5,05, р = 0,027; т = +0,165, р = 0,023). Кроме того, от степени активности ХБ прямо зависит прорастание РЖ в пищевод (ББ = 44,83, р < 0,001; т = +0,151, р = 0,037).
С уровнями отдельных показателей пуриново-го обмена степень дифференциации РЖ не связана, тогда как на ГWT влияют параметры ИА (ББ = 43,17, р < 0,001), Аё (ББ = 18,58, р < 0,001), ви (ББ = 5,06, р < 0,001), Ха (ББ = 5,97, р < 0,001), Нх (ББ = 6,31, р < 0,001), ХО (ББ = 2,74, р = 0,004) и 5К (ББ = 8,56, р < 0,001). На интегральные признаки течения РЖ оказывает воздействие наличие у больных гиперури-кемии, что продемонстрировал многофакторный дисперсионный анализ Уилкоксона — Рао (WR = 7,03, р < 0,001). При этом с 1РМ тесно связано (р < 0,001) формирование метастазов в печень (ББ = 55,83), селезенку (ББ = 108,29) и легкое (ББ = 39,15).
После выполненной статистической обработки данных обследования установлена прогнознегативная значимость при РЖ уровней в сыворотке крови (> N +
AD
Рисунок 4 — Отличия показателей пуринового обмена у больных РЖ с гиперурикемией по сравнению с нормоурикемией, которые приняты за 100 %
0 2 4 6 8 1012141618 20 0 2 4 6 8 1012141618 20
IWT, отн.ед. IWT, отн.ед.
Рисунок 5 — Прямые корреляционные связи Пирсона показателя IWT с уровнями урикемии
и аденинемии у больных РЖ
100 -
St, %
80 60 40 20
Основная группа Группа сравнения
12 18 24 Месяцы
30
36
Рисунок 6 — Выживаемость больных РЖ в зависимости от наличия (основная группа) или отсутствия (группа сравнения) гиперурикемии (%)
Выводы
1. Изменения пуринового метаболизма установлены у всех больных РЖ, в том числе по сравнению с контрольной группой здоровых лиц достоверно выше уровни ИА, ОР, Аё, ХО, ХБ и АБ.
2. Дисметаболизм пуринов при РЖ зависит от степени тяжести течения опухолевого процесса, тотального поражения желудка, прорастания опухоли в печень, поджелудочную железу и пищевод, наличия метастазов в парааортальные лимфатические узлы, печень, легкое, скелет и головной мозг.
3. Нарушения обмена пуринов участвуют в патогенетических построениях РЖ, ухудшая выживаемость пациентов на фоне выполненного хирургического, медикаментозного и лучевого лечения.
4. Прогнознегативной значимостью при РЖ обладают показатели гиперурикемии и гипераденинемии.
8Б больных) ИА > 670 мкмоль/л (РРУ = 76,2 %) и Аё > 180 е.э. (РРУ = 76,5 %). В связи с этим следует дать некоторые комментарии. ИА, как сигнальная молекула, повышает скорость формирования неоплазменного процесса и миграции опухолевых клеток [14]. При злокачественных опухолях разных локализаций содержание ИА в сыворотке крови выше, чем в случаях доброкачественных новообразований, и отражает степень тяжести рака [15]. Вместе с тем существует мнение [16], что наличие гиперурикемии у женщин с раком молочной железы обладает некими протекторными свойствами в отношении неблагоприятного течения опухолевого процесса в связи с наличием антиоксидантных свойств ИА. Имеются данные, что при саркомах высокий уровень в крови ИА является прогнозпозитивным фактором, способствующим увеличению сроков выживаемости больных [17]. Следует подчеркнуть, что у больных раком предстательной железы концентрации в сыворотке крови ИА не выше, а ниже, чем у практически здоровых мужчин контрольной группы, и обратно коррелируют с уровнем простатического ракового антигена [18].
Пуриновое основание Аё (6-аминопурин) играет важную роль в метаболизме опухолевых клеток [19, 20]. Интрацеллюлярный аденозин может быть под действием АБ преобразован в инозин, а тот — в Нх, Аё и далее в ИА [21]. Мутации в гене АБ и Аё являются одной из причин канцерогенеза [22], определяя синтез нуклеиновых кислот и темпы роста раковых клеток [23, 24].
После оценки состояния пуринового метаболизма 86,4 % от числа больных РЖ были прооперированы (в 38,2 % случаев выполнена гастрэктомия, а в 61,8 % — резекции желудка), 76,1 % проводили ХТ, 53,4 % — ЛТ. 41,8 % от числа пациентов получали антиметаболиты, 20,9 % — препараты платины, 10,5 % — таксаны, 9,0 % — подофиллотоксины, 7,5 % — антрациклины, 6,0 % — алкиланты, 4,5 % — алкалоиды барвинка. Использовали дистанционную телегамматерапию в режиме мелкого фракционирования дозы по 2 Гр и суммарной дозой до 60 Гр (в среднем (49,20 ± 4,39) Гр). Как видно из рис. 6, трехлетняя выживаемость у больных РЖ с гиперурикемией была на 16 % хуже.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
Информация о финансировании — личное участие.
Информация о вкладе каждого автора: Синячен-ко О.В. — концепция, дизайн исследования, написание текста; Алиев Р.Б. — сбор материалов, изучение литературы по проблеме; Ермолаева М.В. — обработка материалов, анализ данных литературы; Бондарь В.Г. — сбор материалов, оформление иллюстраций.
References
1. Haseeb M, Hussain S. Pharmacophore Development for Anti-Lung Cancer Drugs. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(18):8307-11.
2. Nur U, Lyratzopoulos G, Rachet B, Coleman MP. The impact of age at diagnosis on socioeconomic inequalities in adult cancer survival in England. Cancer Epidemiol. 2015 Aug;39(4):641-9. doi: 10.1016/j.canep.2015.05.006.
3. Bilici A. Treatment options in patients with metastatic gastric cancer: current status and future perspectives. World J Gastroenterol. 2014 Apr 14;20(14):3905-15. doi: 10.3748/wjg. v20.i14.3905.
4. Wang Y, Lv Y, Liu TS, et al. Cordycepin suppresses cell proliferation and migration by targeting CLEC2 in human gastric cancer cells via Akt signaling pathway. Life Sci. 2019 Apr 15;223:110-119. doi: 10.1016/j.lfs.2019.03.025.
5. Aprile G, Ongaro E, Del Re M, et al. Angiogenic inhibitors in gastric cancers and gastroesophageal junction carcinomas: A critical insight. Crit Rev Oncol Hematol. 2015 Aug;95(2):165-78. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.02.009.
6. Hou C, Liu D, Wang M, et al. Novel xanthine oxidase-based cell model using HK-2 cell for screening antihyperuri-cemic functional compounds. Free Radic Biol Med. 2019 May 20;136:135-145. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.04.007.
7. Garcia-Gil M, Camici M, Allegrini S, Pesi R, Petrotto E, Tozzi MG. Emerging role of purine metabolizing enzymes in brain function and tumors. Int J Mol Sci. 2018 Nov 14;19(11). pii: E3598. doi: 10.3390/ijms19113598.
8. Bjorge T, Lukanova A, Jonsson H, et al. Metabolic
0
0
6
syndrome and breast cancer in the me-can (metabolic syndrome and cancer) project. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Jul;19(7):1737-45. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0230.
9. Pasalic D, Marinkovic N, Feher-Turkovic L. Uric acid as one of the important factors in multifactorial disorders—facts and controversies. Biochem Med (Zagreb). 2012;22(1):63-75.
10. Kim HJ, Kim JE, Jung JH, et al. Uric acid is a risk indicator for metabolic syndrome-related colorectal adenoma: results in a Korean population receiving screening colonoscopy. Korean J Gastroenterol. 2015 0ct;66(4):202-8. doi: 10.4166/ kjg.2015.66.4.202.
11. Yue CF, Feng PN, Yao ZR, et al. High serum uric acid concentration predicts poor survival in patients with breast cancer. Clin Chim Acta. 2017 0ct;473:160-165. doi: 10.1016/j. cca.2017.08.027.
12. Kaji K, Hashiba A, Uotani C, et al. Grading of atrophic gastritis is useful for risk stratification in endoscopic screening for gastric cancer. Am J Gastroenterol. 2019 Jan;114(1):71-79. doi: 10.1038/s41395-018-0259-5.
13. Sun Q, Zhao W, Wang L, et al. Integration of metabo-lomic and transcriptomic profiles to identify biomarkers in serum of lung cancer. J Cell Biochem. 2019 Feb 25. doi: 10.1002/ jcb.28482.
14. Fini MA, Elias A, Johnson RJ, Wright RM. Contribution of uric acid to cancer risk, recurrence, and mortality. Clin Transl Med. 2012 Aug 15;1(1):16. doi: 10.1186/2001-1326-116.
15. Liu D, Yun Y, Yang D, et al. What is the biological function of uric acid? An antioxidant for neural protection or a bio-marker for cell death. Dis Markers. 2019 Jan 10;2019:4081962. doi: 10.1155/2019/4081962.
16. Kuhn T, Sookthai D, Graf ME, et al. Albumin, bili-rubin, uric acid and cancer risk: results from a prospective population-based study. Br J Cancer. 2017 Nov 7;117(10):1572-1579. doi: 10.1038/bjc.2017.313.
17. Szkandera J, Gerger A, Liegl-Atzwanger B, et al. Uric acid levels in blood are associated with clinical outcome in soft-tissue sarcoma patients. Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(3):493-7. doi: 10.1515/cclm-2014-0486.
18. Benli E, Cirakoglu A, Ayyildiz SN, Yüce A. Comparison of serum uric acid levels between prostate cancer patients and a control group. Cent European J Urol. 2018;71(2):242-247. doi: 10.5173/ceju.2018.1619.
19. Pedley AM, Benkovic SJ. A New View into the Regulation of Purine Metabolism: The Purinosome. Trends Biochem Sci. 2017Feb;42(2):141-154. doi: 10.1016/j.tibs.2016.09.009.
20. Garcia-Gil M, Camici M, Allegrini S, Pesi R, Petrotto E, Tozzi MG. Emerging role of purine metabolizing enzymes in brain function and tumors. Int J Mol Sci. 2018 Nov 14;19(11). pii: E3598. doi: 10.3390/ijms19113598.
21. Camici M, Garcia-Gil M, Tozzi MG. The inside story of adenosine. Int J Mol Sci. 2018 Mar 9;19(3). pii: E784. doi: 10.3390/ijms19030 784.
22. Zhang XG, Ma GY, Kou F, et al. Reynoutria japonica from traditional chinese medicine: a source of competitive ad-enosine deaminase inhibitors for anticancer. Comb Chem High Throughput Screen. 2019;22(2):113-122. doi: 10.2174/1386207 322666190415100618.
23. Muller A, Homey B, Soto H, et al. Involvement of che-mokine receptors in breast cancer metastasis. Nature. 2001 Mar 1;410(6824):50-6. doi: 10.1038/35065016.
24. Townsend MH, Felsted AM, Ence ZE, Piccolo SR, Ro-bison RA, O'Neill KL. Elevated expression of hypoxanthine gua-nine phosphoribosyltransferase within malignant tissue. Cancer Clin Oncol. 2017;6(6):19-34. doi: 10.5539/cco.v6n2p19.
Получено/Received 08.08.2019 Рецензировано/Revised 08.09.2019 Принято в печать/Accepted 13.09.2019 ■
Синяченко О.В., Алieв Р.Ф., Ермолаева М.В., Бондар В.Г. Донецький нацюнальний медичний у^верситет, м. Лиман, Украна
Змши пуринового метаболiзму при раку шлунка
Резюме. Актуальшсть. Рак шлунка (РШ) вважаеться актуальною проблемою онкологи, що пояснюеться його висо-кою поширешстю i смертшстю внаслщок нього, зашзшлою дiагностикою захворювання, анатомо-топограффчними осо-бливостями органа, що вражаеться пухлиною, та низькою результатившстю юнуючих методiв лжування. Роль дисме-таболiзму пуришв у процесах канцерогенезу залишаеться недостатньо вивченою, а його клшчна значущють вимагае уточнення. Збшьшення вмюту сечово! кислоти у кровi е чин-ником ризику розвитку й подальшого тяжкого переб^у РШ. Вважаеться, що пуриновi основи належать до пухлинних бю-маркерiв, але !х дiагностична i прогностична роль при РШ залишаеться невивченою. Мета: оцшити стан пуринового метаболiзму у хворих на РШ, встановити клшко-патогене-тичну значущють виявлених змш. Матерiалu та методи. Пщ наглядом перебували 88 хворих на РШ (ум чоловши) вшом вщ 29 до 79 рошв (в середньому 60 роив). Локалiзацiя пух-линного процесу у вихщному вщдш шлунка мала мюце в 76 % випадюв, у тш — в 16 %, в антральному вщдш — в 3 %,
а тотальне ураження вщзначалося у 2 % Big числа обстежених пащенйв. Аденокарциному д1агностовано в 72 % спостере-жень, аденогенний недиференцшований РШ — у 18 %, пло-скокттинний — у 8 %, перстнепод1бнокл1тинний — у 2 %. Сшввщношення IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB i IV стадш РШ ста-новило 1 : 3 : 9 : 12 : 6 : 5 : 6. Проростання пухлини в селезшку встановлено в 15 % випадшв, в пщшлункову залозу — в 7 %, в печiнку — в 6 %, в стравохвд — в 3 %, в дiафрагму — у 2 %, в жовчний мгхур — в 1 %. Метастази в лiмфатичнi вузли вияв-лено в 60 % спостережень РШ, у вщдалеш органи — в 14 %. У сироватщ кровi вивчали рiвнi продукйв пуринового мета-болiзму — сечово! кислоти, оксипуринолу, аденшу, гуаншу, ксантину, гшоксантину, активностей ксантиноксидази, ксан-тиндезамшази, аденозиндезамшази та 5-нуклеотидази. Ре-зультати. Змши пуринового метаболiзму встановлено в усгх хворих на РШ, у тому чи^ порiвняно з контрольною групою здорових ошб рiвень сечово! кислоти був вищий у 2,0 раза, оксипуринолу — в 4,5 раза, аденшу — на 16 %, активносп ксантиноксидази — у 2,1 раза, ксантиндезамшази — на 33 %
й аденозиндезамшази — в 7,1 раза, пщвищет показники яких констатовано вщповщно в 99, 84, 39, 90, 53 та 100 % випад-юв, залежать вщ ступеня тяжкостi перебiгу пухлинного про-цесу, тотального ураження шлунка, проростання пухлини в печiнку, пщшлункову залозу i стравохщ, наявностi метастазiв в парааортальш лiмфатичнi вузли, печшку, легеню, скелет i головний мозок, а порушення пуринового обмiну попршуе
трирiчну виживашсть пацieнтiв на тлi виконаного хiрургiч-ного, медикаментозного й променевого лшування. Висновки. Змiни пуринового метаболiзму беруть участь в патогенетич-них побудовах РШ, вщбивають особливостi перебiгу пухлинного процесу, причому параметри сечово! кислоти й аденшу мають прогностичну значущiсть. Ключовi слова: рак; шлунок; пурини; метаболiзм
O.V. Syniachenko, R.F. Aliiev, M.V. Iermolaieva, V.G. Bondar Donetsk National Medical University, Lyman, Ukraine
The changes in purine metabolism in gastric cancer
Abstract. Background. Gastric cancer (GC) is considered an ur- 6 %, the esophagus — 3 gent problem of oncology, due to its high incidence and mortality, diagnosis at a later stage of the disease progression, anatomical and topographical features of the organ affected by the tumor and the low effectiveness of the existing methods of treatment. The role of purine dysmetabolism in carcinogenesis remains insufficiently studied, and its clinical significance requires clarification. An increased level of uric acid in the blood is a risk factor for the development and further severe course of gastric cancer. Purine bases are considered to belong to the tumor biomarkers; however, their diagnostic and prognostic significance in GC remains uninvesti-gated. The purpose was to assess the state of purine metabolism in patients with gastric cancer, to establish the clinical and patho-genetic significance of the identified changes. Materials and methods. A total of 88 patients with cancer (all men) aged from 29 to 79 years (mean age 60 years) were analyzed. Localization of the tumor process occurred in the stomach pylorus in 76 % cases, in the body — in 16 %, in the antrum — in 3 %, and in 2 % of all cases examined the entire stomach was affected. Adenocarcinoma was diagnosed in 72 % of cases, undifferentiated adenogenic stomach cancer — in 18 %, squamous cancer — in 8 %, colloid GC — in 2 %. The ratio of IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB and IV stages of the GC was 1 : 3 : 9 : 12 : 6 : 5 : 6. The tumor spread to the spleen was found in 15 % of cases, the pancreas — in 7 %, the liver —
the diaphragm — 2 %, the gallbladder — 1 %. Lymph node metastases were found in 60 % of the GC observations, distant metastases — in 14 %. The blood serum levels of products of purine metabolism — uric acid, hydroxypuri-nol, adenine, guanine, xanthine, hypoxanthine, xanthine oxidase, xanthine deaminase, adenosine deaminase, and 5'-nucleotidase activities were studied. Results. The changes in purine metabolism were found in all patients with gastric cancer, including compared with the control group of healthy people, the level of uric acid was 2.0 times higher, oxypurinol 4.5 times higher, adenine — by 16 %, xanthine oxidase activity by 2.1 times, xanthine deaminase — by 33 % and adenosine deaminase — by 7.1 times, the elevated rates of which were found in 99, 84, 39, 90, 53 and 100 % of cases, respectively, depending on the severity of the tumor process, total lesion of the stomach, spread of the tumor to the liver, pancreas, and esophagus, the presence of metastases in para-aortic lymph nodes, liver, lung, bones and brain. The altered purine metabolism worsens three-year survival of patients against the background of surgical, medical, and radiation treatment. Conclusion. Changes in purine metabolism are involved in the pathogenetic constructions of the GC, reflect the peculiarities of the course of the tumor process; and the parameters of uric acid and adenine have prognostic significance.
Keywords: cancer; stomach; purines; metabolism
