CC BY
21ИЗМЕНЕНИЯ ПЛАЦЕНТАРНЫХ ГОРМОНОВ И МАРКЕРОВ АПОПТОЗА У ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ОТЯГОЩЕННЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ
БЕРЕМЕННОСТИ.
Камилова М.Я.
Научно-исследовательский институт акушерства, Гинекологии и перинатологии министерства здравоохранения Республики Таджикистан заведующий акушерского отдела Рахматуллоева Д.М. Научно-исследовательский институт акушерства, Гинекологии и перинатологии министерства здравоохранения Республики Таджикистан научный сотрудник акушерского отдела
Арабова С. У.
Научно-исследовательский институт акушерства, Гинекологии и перинатологии министерства здравоохранения Республики Таджикистан научный сотрудник акушерского отдела
CHANGES OF PLACENTAL HORMONES AND APOPTOSIS MARKERS IN WOMEN WITH THE THREAT OF ABORTION AND
AGGRAVATED MISCARRIAGES
Kamilova M. Y.
State Establishment Scientific research Institute of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Miinistry of Health and social Protection of Population of the Republic of Tajikistan, Dushanbe-city, head of obstetric department.
Rakhmatulloeva D.M. State Establishment Scientific research Institute of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Miinistry of Health and social Protection of Population of the Republic of Tajikistan, Dushanbe-city, scientific worker of obstetric
department. Arabova S.U.
State Establishment Scientific research Institute of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Miinistry of Health and social Protection of Population of the Republic of Tajikistan, Dushanbe-city, scientific worker of obstetric
department
АННОТАЦИЯ
Изучены клиническое значение определения уровней гормонов (ХГч, прогестерона, эстадиола) и маркеров апоптоза (SOD, FAS-L) у женщин с угрозой прерывания беременности и отягощенным невынашиванием анамнезом. В результате, показана возможность использования определения содержания ХГч и Прогестерона у женщин с угрозой прерывания беременности в ранние сроки беременности с целью прогнозирования развития плацентарной недостаточности во второй половине беременности. ABSTRACT
Studied clinical value determination of hormone levels (chorionic gonadotropin, progesterone, estradiol) and markers of apoptosis (SOD, FAS-L) in women with the threat of abortion and aggravated miscarriage. As a result is shown the use of determination of the content of chorionic gonadotropin and progesterone in women with the threat of abortion in the early pregnancy in order to predict the development of placental insufficiency in the second half of pregnancy.
Ключевые слова: гормоны, маркеры апоптоза, угроза прерывания беременнсоти, плацентарная недостаточность.
Keywords: hormones, markers of apoptosis, the threat of abortion, placental insufficiency
Актуальность. Одной из важных проблем современного акушерства является плацентарная недостаточность. Синдром задержки развития плода, обусловленный плацентарной недостаточностью, обуславливает высокие цифры перинатальной заболеваемости [1]. Исследования в области патофизиологии, иммунологии и генетике открывают широкие возможности для предупреждения, прогнозирования и лечения многих клинических состояний, в том числе развития плацентарной недостаточности у женщин с невынашиванием беременности [2]. Как известно, запуск механизмов прерывания беременности в первом триместре беременности связан со снижением продукции гормонов и белков (ß-субъединица хорионического гонадотропина человека, трофобластического ß-гликопротеина, прогестерона), являющихся показателями становления и функционирования фето-плацентарного комплекса [3]. Изучение гормональной функции плаценты дает хорошую информацию о состоянии плода и фето-плацентарного комплекса. Для пациенток с угрозой прерывания беременности существенную информацию дает определение уровня прогестерона, источником которого в первом триместре беременности являются яичники, во второй половине беременности - плацента и основной функцией -подавление сократительной функции миометрия, что способствует сохранению беременности [2].
FAS-лиганд, известный как «фактор смерти», связывается с FAS-рецептором и индуцирует гибель клеток. При экспрессии FASL на трофобласте его растворимая форма может попадать в циркуляцию, провоцируя клетки, имеющие на своей поверхности FAS-рецептор, к апоптозу и тем самым вызывая гибель клеток [4]. Самопроизвольные аборты сопровождаются повышением экспрессии Fas-L в децидуальных лимфоцитах и Fas во вневор-синчатом трофобласте [5, 6, 7]. Плацентарная экспрессия Fas/ Fas-L приводит к повышению уровня апоптотических клеток и неспособности макрофагов полностью очистить от клеточного детрита маточно-плацентарное пространство, что приводит к некрозу их и снижению жизнеспособности вновь образованных клеток трофобласта [8]. Недостаточная инвазия трофобласта в эндометрий у женщин с привычными выкидышами, нарушение гормонального контроля перестройки материнского организма при беременности связано с дисфункцией эндотелия, последствиями которого является нарушение регуляции процессов апоптоза и ангиогенеза
[9].
К основным ферментам антиоксидантной системы относят супероксиддисмутазу, катализирующую дисмутацию супероксида в кислород и перок-сид водорода. Как недостаток, так и избыток супе-роксиддисмутазы ведет к снижению защитных функций организма за счет избытка перекиси водорода и токсического воздействия на клетки супероксида [10].
Биохимические показатели в сочетании с данными акушерско-гинекологического анамнеза могут быть прогностическими критериями развития плацентарной недостаточности у пациенток с привычным невынашиванием.
Целью настоящего исследования явилось оценить клиническое значение в прогнозировании развития плацентарной недостаточности определения уровней гормонов (ХГч, прогестерона, эстадиола) и маркеров апоптоза (SOD, FAS-L) у женщин с угрозой прерывания беременности и отягощенным невынашиванием анамнезом.
Материал и методы исследования. Для достижения поставленной цели нами обследованы 30 женщин с физиологическим течением беременности (контрольная группа), 40 беременных женщин с угрозой прерывания беременности (группа сравнения) и 30 беременных женщин с угрозой прерывания беременности и отягощенным невынашиванием анамнезом (основная группа).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили в I триместре беременности для подтверждения диагноза «угроза прерывания беременности» -гипертонус миометрия и длина шейки матки менее 25 мм.
Для оценки состояния маточно-плодово-пла-центарного кровотока проводили допплерометри-ческое исследование в сроки 28-32 недели беременности. Измеряли уголнезависимые показатели - си-столо-диастолическое отношение (СДО), пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР), плацентарный коэффициент (ПК). Исследуемые параметры определяли в маточных артериях, в артерии пуповины и аорте плода. Ультразвуковые исследование проводили на аппарате «Aloka-650 SSD», снабженном доплеровским блоком пульсирующей вольны (частотный фильтр 100Гц, конвексный датчик 3,5 МГц) включало тонус миометрия, КТР плода, длину шейки матки, биометрия плода.
Уровень гормонов (ХГЧ, эстрадиол, прогестерон) и содержание маркеров апоптоза (FAS-L, SOD) в сыворотке крови определяли иммунофер-ментным методом с использованием тест системы, основанной на принципе конкурентного иммуно-ферментного анализа с использованием аппарата «Униплан». Забор крови осуществляли в I триместре беременности.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением программы статистического анализа Microsoft Excel. Определяли средне арифметическое (М), ошибку среднего арифметического (m). Достоверность различий между группами устанавливалась по t-критерию Стьюдента для малых и неоднородных групп - по U-критерию Манна-Уитни. Взаимосвязь признаков определяли с помощью корреляционного анализа по Пирсону с подсчетом коэффициента линейной
корреляции (r). Корреляционную связь считали достоверной при коэффициенте корреляции от 0,5 до 1. Прямая корреляционная зависимость имела место при «+» значении коэффициента корреляции, обратная корреляционная зависимость при «-» значении коэффициента корреляции.
Полученные результаты и их обсуждение. У половины женщин с угрозой прерывания беременности уровень ХГЧ укладывался в лабораторные нормы, каждая третья имели повышенный уровень. Сниженный уровень ХГЧ выявлен у 13,3% женщин с угрозой прерывания беременности. У всех пациенток с повышенным содержанием ХГЧ по данным допплерометрии в сроки 28-32 недели беременности были выявлены нарушения кровотока в системе мать-плацента-плод.
Изучение содержания прогестерона в сыворотке крови женщин с угрозой прерывания беременности выявили снижение уровня прогестерона у 25 (83,3±6,8%), нормальный уровень - у 5 (16,7±6,8%) женщин основной группы и группы сравнения. При сопоставлении гормональных показателей выявлена слабая отрицательная корреляция между ХГч и P (г=-0,31, п= 60).
Изучение содержания эстрадиола в сыворотке крови обследованных женщин основной группы и группы сравнения показало, что у 20 (66,7±8,6%) имело место снижение содержания, у 10
Таблица
Среднее содержание SOD и FAS-L в сыворотке крови женщин с физиологически протекающей бе-
(33,3±8,6%) - нормальное содержание данного гормона.
Анализ связи уровней гормонов с уголнезави-симыми параметрами допплерометрии и показателями антропометрии плода выявил слабую положительную корреляцию между СДО в артерии пуповины и ХГч (r=0,32; n=60), ПИ в артерии пуповины и ХГч (r=0,37; n=60), ИР в артерии пуповины и ХГч (r=0,31; n=60). Обнаружены слабую отрицательную корреляцию между СДО в маточной артерии и прогестероном (r= -0,39; n=60), между ПИ маточной артерии и прогестероном (r= -0,36; n=60), слабую отрицательную корреляцию между ИР в артерии пуповины и прогестероном (r= -0,41; n=60), ПИ артерии пуповины и прогестероном (r= -0,39; n=60).
Корреляционный анализ между значениями плацентарного коэффициента и уровнем гормонов выявил положительную корреляционную связь с уровнем ХГч (r= -0,41; n=60) , отрицательную корреляционную связь с уровнем прогестерона (r= -0,39; n=60).
Определение содержания маркеров апоптоза проводили в динамике физиологической беременности. Среднее содержание SOD и FAS-L в сыворотке крови женщин с физиологически протекающей беременностью и женщин с угрозой прерывания беременности представлено в таблице.
маркеры Триместрыбеременности\^ SOD(нмоль/л) FAS-L(нмоль/л)
Контрольнаягруппа ( п=30) Группа сравнения (п= 23) Контрольная Группа ( п=30) Группа Сравнения (п= 23)
I( п=30) 16,41±0,2 15,61±0,3 0,216±0,06 0,242±0,06
Щп=30) 15,94±0,2 16,11±0,3 0,282±0,02 0,251±0,01
Ш(п=30) 15,46±0,6 0,288±0,03
Как видно из представленных данных в таблице, уровень SOD в течение физиологически протекающей беременности оставался относительно стабильным. Отмечена тенденция к увеличению содержания FAS-L по мере прогрессирования беременности, особенно со второго триместра, однако достоверных различий среднего уровня данного маркера апоптоза в I, II, III триместрах беременности не выявлено. Также не выявлено достоверных отличий среднего содержания маркеров апоптоза в соответствующие сроки беременности между контрольной группой и группой сравнения.
При сравнении среднего содержания SOD в сыворотке крови пациенток основной группы с соответствующим показателем у пациенток группы сравнения непараметрическим методом выявлено достоверное повышение этого маркера апоптоза (р<0,05) у женщин основной группы (U-критерий Манна-Уитни=6, критическое значение составляет 10, 6<10).
Установлено достоверное повышение среднего содержания FAS-L в сыворотке крови пациенток основной группы по сравнению с соответствующим показателем в группе сравнения (и-крите-рий Манна-Уитни=16, критическое значение составляет 17, 16<17, р<0,05).
Полученные нами данные подтверждают, что прогестероновая недостаточность является основным моментом в патогенезе угрозы прерывания беременности и преждевременных родов. В результате, показана возможность использования определения содержания ХГч и Р у женщин с угрозой прерывания беременности в ранние сроки беременности с целью прогнозирования развития плацентарной недостаточности во второй половине беременности. Изучение связи уровней гормонов и параметров допплерометрии и антропометрии показали, что хорионический гонадотропин и прогестерон в большей степени могут прогнозировать развитие плацентарной недостаточности, в меньшей степени - развитие СЗРП у женщин с ОНА и
угрозой прерывания беременности. Результаты исследования содержания маркеров апоптоза в сыворотке крови показали, что у женщин с ОНА и угрозой прерывания беременности нарушаются апопто-генные и антиапоптогенные процессы. Повышение уровня SOD у женщин с ОНА и угрозой прерывания беременности, возможно, происходит компенсаторно, чтобы обеспечить антиоксидантную защиту клеток от повреждения их мембран свободными радикалами. Система FAS-FASL инициирует уничтожение аутореактивных Т-клеток. FAS-лиганд, расположенный в клетках хориона, превращается в растворимую форму, которая попадает в кровоток. Полученные нами данные позволяют предположить, что с ростом беременности и необходимостью формирования сосудистой сети, усиливаются апоптогенные и антиапоптогенные процессы, которые обеспечивают выживаемость и апоптоз клеток трофобласта и эндотелиальных клеток плаценты.
Литература
1. Акушерство. Национальное руководство. / Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М. Савельева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -1200с.
2. Липатов И.С. Апоптоз и его роль в формировании фетоплацентарной недостаточности / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, А.В. Быков [и др.] // Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия. - 2006. -№4(44). - С. 220-226.
3. Газиева И.А. Роль нарушений гормональной и сосудистой регуляции в генезе ранних репродуктивных потерь / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова,
И.И. Ремизова // Журнал акушерства и женских болезней. - СПб., 2014. - T.LXIII. - вып. 4. - С. 22-33.
4. Hoshimoto K. Plasma Levels of Soluble FAS during Normal Pregnancy / K. Hoshimoto, M. Hayashi, T. Ohkura // GinecolObstet Invest. - 2001. - Vol. 51. -P.96-98
5. Чистякова Г.Н. Оценка продукции цитоки-нов при беременности, осложненной угрозой прерывания в первом триместре. / Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, И.И. Ремизова, Г.А. Черданцева // Фундаментальные исследования. - 2005. - №5. - С. 96-98.
6. Сохова З.М. Регуляция апоптоза в хорионе при физиологической беременности и самопроизвольном выкидыше в I триместре / З.М. Сохова, М.Г. Лебедева, Н.П. Ермолова [и др.] // Вестник РУДН, сер. Медицина. Акушерство и гинекология. - 2005. - №4(32). - С. 27-33.
7. Kaponis A. Coelom cells show apoptosis via FAS/FASL system: a comparative study between healthy human pregnancies and missed miscarriages / A. Kaponis, A. Skyrlas, N. Zagorianakou [et al.] // Human Reproduction. - 2008. - Vol.23, №5. - P. 11591169.
8. Guven E.S.G. Placental FAS/FAS Ligand Expression in Early Pregnancy Losses / E.S.G. Guven, H. Okur, M.S. Beksac // American Journal of Reproductive Immunology. - 2008. - Vol.60. - P. 1-7.
9. Belkami L. Increased placental apoptosis in maternal food restricted gestations: role of the Fas pathway / L. Belkacemi, C.H. Chen, M.G. Ross [et al.] // Placenta. - 2009. - Vol.30, №9. - P. 739-751
10. Nagiah S. Oxidative stress and air pollution exposure during pregnancy: A molecular assessment. / S. Nagiah, A. Phulukdaree, D. Naidoo [et al.] // Hum. Exp. Toxicol. - 2015. - Vol. 34(8). - P. 838-847.
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПАРАЛЛЕЛИ У ЖЕНЩИН С РАННЕЙ И ПОЗДНЕЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ
Камилова М.Я.
Научно-исследовательский институт акушерства, Гинекологии и перинатологии министерства здравоохранения Республики Таджикистан заведующий акушерского отдела Рахматуллоева Д.М. Научно-исследовательский институт акушерства, Гинекологии и перинатологии министерства здравоохранения Республики Таджикистан научный сотрудник акушерского отдела Мулкамонова Л.Н. Научно-исследовательский институт акушерства, Гинекологии и перинатологии министерства здравоохранения Республики Таджикистан научный сотрудник акушерского отдела
Узакова У.Д.
Таджикский Государственный медицинский Университет, Кафедра акушерства и гинекологии №1 г. Душабне, Акушер-гинеколог, доцент
