CC BY
28
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ УДК 612.82: 615.214.32: 615.225.2
ИЗМЕНЕНИЯ ПЛАСТИЧЕСКИХ И РЕЛЕЙНЫХ СВОЙСТВ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ В ПРЕЛИМБИЧЕСКОЙ КОРЕ КРЫС ПРИ ПОВЕДЕНЧЕСКОЙ ДЕПРЕССИИ
Абрамец И.И., Евдокимов Д.В., Зайка Т.О.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького Донецк, проспект Ильича, 16 abrametz2009@yandex.ru
Реферат
Цель. Изучить глутаматергическую активность в поверхностных 2-3 и глубинном 5 слоях медиальной префронтальной коры у животных на фоне поведенческой депрессии, вызванной хроническим воспалением кожи спины или опустошением запасов моноаминов в мозге после введения резерпина. Доказать, что фактор времени может быть одной из причин противоречий. Другой источник наблюдаемых противоречий может быть связан с неодинаковыми реакциями популяций нейронов в разных слоях медиальной префронтальной коры в ответ на депрессогенные воздействия.
Материалы и методы. В экспериментах на крысах вызывали поведенческую депрессию хроническим воспалением мягких тканей спины или снижением уровня моноаминов в мозге после введения резерпина. С помощью методов оценки форсированного плавания и поведения в приподнятом крестообразном лабиринте у крыс определяли уровень депрессивности и тревоги. На фоне развития депрессивного синдрома у крыс определяли глутаматергическую синаптическую передачу во 2-3 и 5 слоях медиальной префронтальной коры.
Результаты. При поведенческой депрессии у крыс наиболее выраженные изменения синаптической передачи происходили во 2-3 слоях медиальной префронтальной коры — увеличение амплитуды НМДА-компонентов популяционных возбуждающих постсинаптических потенциалов пирамидных нейронов и угнетение экспрессии длительной потенциации. В этих же условиях в 5 слое медиальной префронтальной коры выявлено снижение амплитуды популяционных возбуждающих постсинаптических потенциалов пирамидных нейронов за счет уменьшения их АМРА-компонентов и угнетение развития длительной потен-циации.
Заключение. Полученные результаты позволяет думать, что в основе депрессивного синдрома лежит угнетение активности проекционных нейронов 5 слоя медиальной префронтальной коры и нарушение ее связей с лимбическими структурами.
Ключевые слова: поведенческая депрессия, воспаление, резерпин, префронтальная кора, синаптическая пластичность.
THE ALTERATIONS OF PLASTICITY AND RELAY PROPERTIES OF GLUTAMATERGIC SYNAPSES WITHIN PRELIMBIC CORTEX OF RATS AT CONDITIONS THE BEHAVIORAL DEPRESSION
Abramets I.I., Evdokimov D.V., Zayka T.O.
Donetsk's national medical University named after M. Gorkyi 16, Ilicha ave., Donetsk abrametz2009@yandex.ru
Abstract
Purpose. Data about a prefrontal cortex activity particulary it prelimbic division at conditions of depressive syndrome are controversial. Sourses of discrepancies are different syndrome duration or registration of activity in cortex superficial or deep layers.
Materials and methods. We evoked behavioral depression by chronic inflammation of back skin or by decreasing of monoamine levels in brain after reserpine administration in experiments on rats. It was explored the glutamatergic synaptic transmission at 2-3 and 5 layers of prelimbic cortex on brain slices of rats with depressive syndrome.
Results. The most significant alterations of synaptic transmission at 2/3 layers at condition of behavioral depression are increasing of amplitudes of NMDA component of field EPSPs and inhibition of long-term potentiation expression. In 5 layer of cortex was detected decreasing amplitudes of field EPSPs for account of inhibition its AMPA components and inhibition of long-term potentiation expression.
Conclusion. It may be to think that decreasing of activity of output neurons of 5 layer of medial prefrontal cortex and violation of connection of cortex with limbic structures bases of depressive syndrome.
Keywords: behavioral depression, inflammation, reserpine, prefrontal cortex, synaptic plasticity.
Введение
С появлением препаратов, эффективных при резистентных к действию традиционных антидепрессантов формах депрессий, таких как селективные и неселективные блокаторы НМДА рецепторов, позитивные модуляторы АМРА рецепторов [1], стало очевидным, что нарушение глутаматерги-ческой синаптической передачи, по крайней мере, в кортикальных структурах является важным звеном в патогенезе депрессивного синдрома. В то же время, сведения о характере изменений глута-матергической нейропередачи в медиальной пре-фронтальной коре (мПФК), полученные в клинических и экспериментальных условиях, достаточно противоречивы. С одной стороны, в клинических условиях получены данные, свидетельствующие о гиперактивности нейронов мПФК при униполярной депрессии [2, 3]. Более того, установлено, что глубинная стимуляция мозга, изменяющая нейро-нальную активность коры и подкорковых структур в зависимости от ее направления, ослабляет депрессивную симптоматику в клинических условиях и при моделировании поведенческой депрессии в опытах у грызунов [4, 5]. У больных депрессией выявлена гиперактивность субгенуальной поясной коры [4], которая соответствует мПФК грызунов. Однако в других исследованиях у больных униполярной депрессией выявлено ослабление возбуждающей нейропередачи в субгенуальной поясной коре [6]. Подобные изменения в мПФК грызунов были установлены при поведенческой депрессии, вызванной длительным хроническим стрессом [7]; наряду с этим показано, что оптогенетическая стимуляция мПФК обладает антидепрессанто-подоб-ным действием [8]; тем не менее, по данным других исследователей эта же процедура провоцирует поведенческую депрессию [9, 10]. Клинические данные, свидетельствующие о глутаматергической гипоактивности ПФК получены в посмертных препаратах мозга, т.е. после длительного течения заболевания; в экспериментальных условиях эти же изменения наблюдали после воздействия стресса в течение нескольких недель.
Цель исследования — изучить глутаматергиче-скую активность в поверхностных 2-3 слоях и глубинном 5 слое прелимбического отдела префрон-тальной коры у животных на фоне поведенческой
депрессии, вызванной хроническим воспалением кожи спины или опустошением запасов моноаминов в мозге после введения резерпина. И доказать, что фактор времени может быть одной из причин противоречий. Другой источник наблюдаемых противоречий может быть связан с неодинаковыми реакциями популяций нейронов в разных слоях мПФК в ответ на депрессогенные воздействия.
Материалы и методы исследования
Исследования выполнены на белых инбредных крысах массой 150-250 г, которые содержались в клетках по 4-6 особей, в условиях 12-ти часового цикла светлое/тёмное время (включение света в 7.00) со свободным доступом к воде и пище, а также с соблюдением всех существующих норм биоэтики при проведении экспериментов с животными.
Хроническое асептическое воспаление у крыс вызывали методом [11], в соответствии с которым крысам под кожу в области спины вводили 0,5 мл 9% раствора уксусной кислоты; а сразу после этого внутрибрюшинно вводили декстран в дозе 200 мг/кг. Через 2-3 дня на месте введения уксусной кислоты появлялся воспалительный инфильтрат, а на 7-е сутки после введения крысам флогогенов приступали к выполнению поведенческих и электрофизиологических исследований.
В другой группе животных применяли резерпин (Grodzisk Pharmaceutical Works Polfa Co, Poland), введение которого производили внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг, а через 24 часа приступали к проведению с этими крысами поведенческих исследований, спустя 48 часов — электрофизиологических исследований.
В поведенческих исследованиях уровень депрес-сивности животных определяли по общепринятой методике [12], помещая крыс в аквариум глубиной 50 см, наполненный на 2/3 водой температурой 22-25°С. При этом регистрировали время иммобилизации крыс, время активного плавания, количество совершаемых крысой вскарабкиваний на стенки аквариума. Уровень тревожности крыс определяли на основе показателей их поведения в приподнятом крестообразном лабиринте [13]. Животных помещали на центральную площадку лабиринта, мордой к открытому рукаву лабиринта, и в течение 5 минут учитывали количество выходов
v4
крысы в открытые рукава лабиринта и продолжительность их пребывания в них.
Электрофизиологические исследования выполнены на срезах мПФК, согласно ранее описанной методике [14]. С помощью вибратома готовили срезы мПФК толщиной 400 мкм, которые помещали в инкубационную камеру, где их суперфузировали раствором Кребса, имеющего состав в мМ: NaCl — 124, KCl - 3; KH2PO4 - 1,25; NaHCO3 - 26, CaCl2 -2, MgSO4 - 1, глюкоза - 10. При этом раствор Кребса в инкубационной камере насыщался карбо-геном, его температура поддерживалась на уровне 25°С, скорость протока 2 мл/мин. Через 90 минут инкубации один из срезов помещали в рабочую камеру объёмом 0,5 мл, где перфузировали насыщенным карбогеном раствором Кребса температурой 28°С; со скоростью протока раствора - 2 мл/мин. В приготовленных срезах мПФК регистрировали популяционные возбуждающие постсинаптиче-ские потенциалы (пВПСП) пирамидных нейронов
2-3-го или 5-го слоев мПФК, которые вызывали электрической стимуляцией 5-го или 2-3-го слоев мПФК соответственно. Стимуляцию синаптических входов осуществляли с помощью биполярного них-ромового электрода прямоугольными импульсами тока длительностью 0,1 мс, частотой 1 в 10 с. После стабилизации амплитуды пВПСП строили кривую зависимости амплитуды пВПСП от интенсивности пресинаптической стимуляции.
Выделение АМРА и НМДА компонентов пВПСП пирамидных нейронов коры производили фармакологически. В первом случае в раствор Кребса добавляли блокатор НМДА рецепторов
3-2-амино-5-фосфоновалериановую кислоту (D-APV) в концентрации 50 мкМ; во втором случае -срезы коры суперфузировали раствором Кребса со сниженной до 0,2 мМ концентрацией Mg2+ и добавлением 10 мкМ блокатора АМРА рецепторов -6,7-динитрохиноксалин-2,3-диона (DNQX), 50 мкМ неконкурентного блокатора ГАМКа рецепторов пикротоксина и 1 мкМ ко-агониста НМДА рецепторов глицина. Длительную потенциацию вызывали тетанической стимуляцией 2-3-го или 5-го слоев коры частотой 100 Гц, длительностью 1 с, с интервалом 10 с; интенсивность стимуляции подбиралась таким образом, чтобы амплитуда пВПСП составляла ~ 1/3 от максимальной. Каждая серия опытов выполнена на 6-9 срезах мозга, взятых от 3-4 животных.
Результаты исследований обработаны общепринятыми методами вариационной статистики с помощью лицензионной программы «Medstat». Для каждой серии определяли среднюю и стандартную ошибку средней. Достоверность различий сравниваемых величин оценивали с помощью парного критерия t Стьюдента. Величина р <0,05 расценивалась как статистически значимая.
Результаты исследования
На фоне хронического асептического воспаления выявлено возрастание уровня депрессивности животных, которое проявлялось увеличением времени иммобилизации в тесте форсированного плавания. Действительно, время иммобилизации воз-
растало (р <0,05) до 158,3+6,3 с против 125,3+6,3 с в контроле; на фоне резерпина время иммобилизации крыс возрастало (р <0,05) до 167,5+6,2 с. В то же время уменьшался период активного плавания и климбинга. В этих же условиях возрастал уровень тревожности животных, оцениваемый по параметрам их поведения в приподнятом крестообразном лабиринте. Так, время пребывания в открытых рукавах лабиринта уменьшалось (р <0,05) до 45,5+5,1 с у животных на фоне воспаления и до 52,7+5,6 с у животных на фоне резерпина по сравнению с животными контрольной группы (76,6+6,4 с). Снижалось (р <0,05) количество переходов из закрытого рукава лабиринта в открытый рукав до 2,9+0,3 у крыс с воспалением и до 1,1+0,4 у крыс на фоне резерпина по сравнению с крысами контрольной группы (5,9+0,4).
При электрической стимуляции афферентных волокон от различных источников, проходящих в 5-ом слое коры, в пирамидных нейронах 2-3 слоев коры регистрировались комплексные пВПСП, у которых с помощью фармакологических веществ удалось выделить компоненты, связанные с активацией глутаматом постсинаптических АМРА рецепторов и НМДА рецепторов (рис. 1А 1, 2, 3 соответственно). При увеличении интенсивности пресинаптической стимуляции амплитуда как комплексных пВПСП, так и их АМРА и НМДА компонентов линейно возрастала (рис. 1А).
При поведенческой депрессии, вызванной хроническим воспалением мягких тканей спины, у животных выявлены изменения релейных свойств глутаматергических синапсов пирамидных нейронов 2-3 слоев мПФК. Так, у крыс опытной группы, по сравнению с контрольной группой, наблюдали незначимую статистически тенденцию к снижению (р <0,05) максимальной амплитуды комплексных пВПСП (1,70+0,22 мВ и 1,83+0,21 мВ соответственно). У них же наблюдали снижение (р = 0,051) амплитуды АМРА компонентов пВПСП до 1,25+0,14 мВ при 1,35+0,11 мВ у контрольных (рис. 1Б). Наконец, выявлено статистически достоверное увеличение (р <0,05) амплитуды НМДА компонентов пВПСП пирамидных нейронов 2-3-го слоев мПФК до 0,81+0,16 мВ при 0,61+0,12 мВ в контроле.
Более выраженные изменения релейных свойств глутаматергических синапсов пирамидных нейронов 2-3 слоев мПФК зарегистрированы у животных при поведенческой депрессии на фоне вызванного введением резерпина снижения в мозге моноаминов. Установлено снижение (р <0,05) амплитуды максимальных комплексных пВПСП с 1,83+0,21 мВ в контроле до 1,62+0,17 мВ на фоне резерпина (рис. 1Б). Вероятно, это обусловлено статистически значимым (р <0,05) снижением амплитуды АМРА компонента комплексного пВПСП до 1,13+0,14 мВ против 1,35+0,11 мВ в контроле (рис. 1Б). В то же время отмечено статистически значимое (р <0,05) возрастание амплитуды НМДА компонентов комплексных пВПСП до 0,85+0,13 мВ против 0,61+0,12 мВ в контроле (рис. 1Б).
Как видно из таблицы, наряду с изменением релейных свойств выявлено изменение и пласти-
ческих свойств глутаматергических синапсов пирамидных нейронов 2-3 слоев мПФК. У контрольных животных прирост амплитуды пВПСП пирамидных нейронов 2-3-го слоев мПФК на 30-й мин после прекращения тетанической стимуляции составлял 58,5+6,4% по отношению к контрольному уровню; на фоне же хронического воспаления этот показатель уменьшился до 12,3+4,4%. Так же уменьшился до 17,6+4,7% на фоне действия резерпина прирост амплитуды пВПСП.
При электростимуляции поверхностных 2-3-го слоев мПФК в пирамидных нейронах 5-го слоя
мПФК регистрировали комплексные пВПСП, состоящие из АМРА и НМДА компонентов (рис. 2А). Амплитуда этих потенциалов линейно возрастала при увеличении интенсивности пресинаптической стимуляции (рис. 2А). Обращает внимание, что амплитуда комплексных пВПСП и их компонентов в пирамидных нейронах 5-го слоя была меньше по сравнению с пирамидными нейронами 2-3-го слоев (рис. 1А и 2А), что может быть связано с менее плотной упаковкой пирамидных нейронов в глубоком слое мПФК.
Таблица.
Влияние хронического воспаления и воздействия резерпина на экспрессию длительной
потенциации синаптической передачи
Слой мПФК (стимуляция/отведение) Амплитуда пВПСП на 30-й минуте после прекращения стимуляции мПФК, %
Группа животных
Контроль На фоне воспаления На фоне резерпина
5 слой — стимуляция 2-3 слой — отведение 158,5+6,4 112,3+4,4* 117,6+4,7*
2-3 слой — стимуляция 5 слой — отведение 135,4+5,1 108,2+4,6* 112,6+5,5*
Примечание. мПФК - медиальная префронтальная кора; пВПСП - популяционные возбуждающие постсинаптические потенциалы пирамидных нейронов.
Статистический анализ результатов проведен с помощью лицензионной программы «Medstat»: в каждой группе определяли среднюю и стандартную ошибку средней. Достоверность различий сравниваемых величин оценивали с помощью парного критерия t Стью-дента. * - различие достоверно по сравнению с контролем при р <0,05.
У крыс при вызванной хроническим воспалением поведенческой депрессии выявлено снижение максимальной амплитуды пВПСП пирамидных нейронов 5-го слоя мПФК до 0,91+0,09 мВ против 1,27+0,07 мВ в контроле (рис. 2Б), что, вероятно, было обусловлено угнетением АМРА компонента, поскольку его амплитуда снизились до 0,73+ 0,06 мВ против 1,02+0,09 мВ в контроле. В то же время амплитуда НМДА компонентов пВПСП пирамидных нейронов 5-го слоя мПФК составила 0,34+0,03 мВ против 0,42+0,03 мВ (р=0,053) (рис. 2Б). Снижение амплитуды пВПСП пирамидных нейронов 5-го слоя мПФК на фоне хронического воспаления имеет постсинаптическую природу. Действительно, как видно из рисунка 2, отсутствует параллелизм в снижении амплитуд АМРА и НМДА компонентов пВПСП. Кроме того, величины парного облегчения при межимпульсном интервале в 50 мс, изменения которых указывает на пресинап-тическую природу, в контроле и на фоне хронического воспаления не отличались (р=0,673), составив 156,8+5,7% и 148,4+7,3% соответственно.
Изменения релейных свойств синапсов пирамидных нейронов 5-го слоя мПФК на фоне действия резерпина были такими же, как и в серии с хроническим воспалением. Как следует из рисунка 2Б, в этих условиях наблюдали снижение амплитуд комплексных пВПСП до 0,83+0,07 мВ против 1,27+0,07 мВ в контроле (р <0,05); амплитуд их АМРА компонентов — до 0,65+0,06 мВ про-
тив 1,02+0,09 мВ в контроле (р <0,05), а амплитуд НМДА компонентов — до 0,28+0,03 мВ против 0,42+0,03 мВ в контроле (р <0,05). Снижение амплитуды пВПСП пирамидных нейронов 5-го слоя мПФК не сопровождалось изменениями (р=0,731) величин парного облегчения, составив 156,8+5,7% в контроле и 144,2+8,6% на фоне резерпина, что позволяет предполагать их постсинаптическую природу.
Пластические свойства глутаматергических синапсов пирамидных нейронов 5-го слоя мПФК также претерпевали изменения на фоне поведенческой депрессии. У контрольных животных прирост амплитуды пВПСП на 30-й мин после прекращения тетанической стимуляции составил 35,4+5,1% (табл.). При хроническом воспалении и на фоне действия резерпина прирост амплитуды пВПСП уменьшился (р <0,05) до 8,2+4,6% и 12,6+5,5% соответственно (табл.).
Обсуждение результатов
Наиболее выраженными изменениями синап-тических процессов во 2-3 слоях мПФК, выявленными нами в экспериментах на фоне хронического воспаления, явились, во-первых, повышение активности синаптических НМДА рецепторов и, возможно, соотношения НМДА ответы/АМРА ответы, что согласуется с данными литературы [14], а, во-вторых, угнетение экспрессии длительной по-тенциации. В то же время в глубинном 5-ом слое
го 1! го « Ei
мВ 2,0 -
1,5 -
1,0 -
0,5 J
rh
rh
rh
1 2 3
rh
n
*
ПП
12 3 12 3
Рисунок 1. Популяционные возбуждающие постсинаптические потенциалы (пВПСП) пирамидных нейронов 2-3 слоев медиальной префронтальной коры (мПФК), АМРА и НМДА компоненты пВПСП у крыс и их изменения в условиях
развития депрессии.
А: слева - образцы пВПСП (1), АМРА компонента пВПСП (2), НМДА компонента пВПСП (3), зарегистрированные в одном срезе мПФК; справа - графики зависимости амплитуды пВПСП (1), АМРА компонента пВПСП (2) и НМДА (3) компонента пВПСП от интенсивности пресинаптической стимуляции. Калибровка 1 мВ, 10 мс.
Б: усредненная амплитуда пВПСП (а), АМРА компонента пВПСП (б), НМДА компонента пВПСП (в); 1 - контроль, 2 - на фоне хронического воспаления, 3 - на фоне действия резерпина. * - различие достоверно по сравнению с контролем при p <0,05.
А
мВ
1,5 -1,0 -
0,5 -
rh
*
rh
Hh
kB 1 ß
1Я
as
о
*
Hh
4 г
.1 з
iß IS 28 25
rh
n n n
2 3
1 2 3
Рисунок 2. Популяционные возбуждающие постсинаптические потенциалы (пВПСП) пирамидных нейронов 5 слоя медиальной префронтальной коры (мПФК), АМРА и НМДА компоненты пВПСП у крыс и их изменения в условиях
развития депрессии.
А: слева - образцы пВПСП (1), АМРА компонента пВПСП (2), НМДА компонента пВПСП (3), зарегистрированные в одном срезе мПФК; справа - графики зависимости амплитуды пВПСП (1), АМРА компонента пВПСП (2) и НМДА (3) компонента пВПСП от интенсивности пресинаптической стимуляции. Калибровка 1 мВ, 10 мс.
Б: усредненная амплитуда пВПСП (а), АМРА компонента пВПСП (б), НМДА компонента пВПСП (в); 1 - контроль, 2 - на фоне воспаления, 3 - на фоне действия резерпина.
* - различие достоверно по сравнению с контролем при p <0,05.
установлено снижение возбуждающей нейропере-дачи в связи с угнетением активности АМРА рецепторов (возможным ростом отношения НМДА ответы/АМРА ответы) и угнетением развития длительной потенциации (рис. 1 и 2, табл.). Выявленные изменения могут быть следствием повышения в мозге уровня цитокинов — интерлейкина-1 и интерлейкина-6, а также фактора некроза опухоли альфа. Рецепторы указанных цитокинов и глута-матные рецепторы ко-локализованы в мембранах пирамидных нейронов 2-3-го и 5-го слоев мПФК, но разное распределение этих рецепторов и неодинаковое влияние на НМДА рецепторы и АМРА рецепторы обусловливает вызываемое ими нарушение релейных и пластических свойств синапсов пирамидных нейронов [15].
Подобные вышеописанным изменения релейных и пластических свойств синапсов пирамидных нейронов 2-3-го и 5-го слоев мПФК выявлены нами и при поведенческой депрессии, вызванной введением резерпина (рис. 1 и 2, табл.). С одной стороны, введение резерпина вызывает активацию гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системы и рост уровня кортикостерона в крови и мозге крыс [16], который снижает плотность АМРА рецепторов и НМДА рецепторов в постсинаптических уплотнениях нейронов мПФК [7]. С другой стороны, изменение содержания моноаминов в мозге под действием резерпина оказывает влияние на активность моноаминовых рецепторов и уровень фосфорили-рования постсинаптических АМРА рецепторов и НМДА рецепторов [17].
Депрессия как заболевание представляет собой континуум синдромов и субсиндромов депрессивных и недепрессивных [18]. Такие симптомы депрессии, как чувство вины, сниженное настроение, суицидальные идеи невозможно воспроизвести на животных. Другие симптомы депрессии — беспомощность, ангедония, поведение отчаяния, нарушения сна и аппетита, угнетение мотиваций — воспроизводятся на животных как депрессивно-подобные симптомы [19]. Выявленные в наших экспериментах увеличение у крыс продолжительности иммобилизации и уменьшение числа попыток вскарабкаться на стенки аквариума в тесте форсированного плавания; уменьшение времени нахождения крыс в открытом рукаве приподнятого крестообразного лабиринта и снижение количества переходов из закрытого в открытый рукав лабиринта можно расценить как проявления депрессивно-подобных симптомов.
Известно, что поверхностные 2-3 слои мПФК участвуют в обработке информации, поступающей из структур лимбической системы мозга — прилежащего ядра, миндалины, вентрального гиппокампа и контрлатеральной мПФК, передавая обработанную информацию в глубинные 5-й и 6-й слои коры. При этом аксоны нейронов глубинных слоев мПФК проецируются на структуры лимбической системы мозга и среднего мозга [20]. Из этого представляется очевидным, что изменения активности нейронов мПФК могут служить одной из причин развития депрессивно-подобных симптомов.
Изменения пластических свойств синапсов пирамидных нейронов 2-3-го слоев коры могут
привести к изменениям взаимодействия мПФК и миндалевидных ядер, в результате чего снизится вероятность коррекции негативных эмоциональных состояний. Так, для угасания проявлений условно-рефлекторного страха («замирание» животных при действии безусловного стимула) необходима экспрессия длительной потенциации в мПФК [21].
Однако наиболее весомой причиной развития депрессивно-подобного поведения представляется снижение активности проекционных нейронов 5 слоя мПФК, обусловленное даун-регуляцией АМРА рецепторов. В отношении этого с помощью оптоге-нетических исследований установлено, что низкочастотная (4Гц) стимуляция пирамидных нейронов 5-го слоя мПФК уменьшает время иммобилизации в плавательном тесте, не увеличивая при этом двигательную активность животных. Хроническая стимуляция нейронов 5-го слоя мПФК в режиме 4 Гц, 5 мин, 14 дней устраняла поведенческую депрессию, вызванную хроническим субординационным стрессом. Наконец, оптогенетическая стимуляция нейронов 5-го слоя мПФК синхронизировала ос-цилляторную активность в мПФК и ее лимбических проекциях в бета-диапазоне [20, 22]. Межструктурная осцилляторная синхронность считается потенциальным механизмом, позволяющим связывать в мозге активность популяций нейронов, распределенных в кортикальных и подкорковых структурах и участвующих в формировании поведенческих реакций. Интересен факт, что развитие терапевтического эффекта антидепрессантов у больных депрессией сопровождается усилением синхронизации лимбических структур в бета-диапазоне [23]. Этот эффект обусловлен сенситизацией АМрА рецепторов и повышением функциональной активности проекционных нейронов глубинных слоев мПФК и присущ обладающим антидепрессивным действием лекарствам, в частности, традиционным антидепрессантам, селективным и неселективным блокаторам НМДА рецепторов, позитивным ал-лостерическим модуляторам АМРА рецепторов и метаботропных глутаматных рецепторов первой группы [1, 17, 24].
Выводы
В условиях моделирования депрессивного синдрома различной нейрохимической природы и с разной продолжительностью его формирования наблюдаются однотипные изменения релейных и пластических свойств пирамидных нейронов поверхностных и глубинных слоев мПФК.
В этих же условиях в поверхностных слоях мПФК наблюдаются повышение активности НМДА рецепторов и угнетение экспрессии длительной по-тенциации, а в проекционных нейронах глубинного слоя мПФК — угнетение возбуждающей синаптиче-ской передачи и нарушение экспрессии длительной потенциации.
Описанные выше изменения могут нарушать взаимодействие мПФК с лимбическими структурами мозга, в первую очередь миндалиной и прилежащим ядром, регулирующими негативные эмоции и мотивации, и служить одной из причин развития депрессивного поведения.
v4
ЛИТЕРАТУРА
1. Matthew SJ, Manji HK, Charney DS. Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders. Neuropsychopharmacol. 2008; 33(9): 2080-2092.
2. Etkin A. Functional neuroanatomy of anxiety: a neural circuit perspective. Curr Top Behav Neurosci. 2010; 2(3): 251-277.
3. Holtzheimer PE, Mayberg HS. Deep brain stimulation for psychiatric disorders. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 289-307.
4. Hamani C, Mayberg H, Stone S. The subcallosal cingulate gyrus in the context of major depression. Biol Psychiatry. 2011; 69(4): 301-308.
5. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V. Deep brain stimulation for treatment resistant depression. Neuron. 2005; 45(2): 651-660.
6. Price JL, Drevets WC. Neural circuits underlying the pathophysiology of mood disorders. Trends Cogn Sci. 2012; 16(1): 61-71.
7. Goldwater DS, Pavlides C, Hunter RG. Structural and functional alterations to rat medial prefrontal cortex following chronic restraint stress and recovery. Neuroscience. 2009; 164(2): 798808.
8. Covington HE, Lobo MK, Maze I. Antidepressant effect of optogenetic stimulation of the medial prefrontal cortex. J Neurosci. 2010; 30(48): 16082-16090.
9. Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ. A prefrontal cortex-brainstem neuronal projection that controls response to behavioural challenge. Nature. 2012; 492(97429): 428-432.
10. Yizhar O, Fenno LE, Prigge M. Neocortical excitation/inhibition balance in information processing and social dysfunction. Nature. 2011; 477(7363): 171-178.
11. Тринус Ф.П., Мохорт Н.А. Нестероидные противовоспалительные средства. Киев: Здоровье; 1975.
12. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. "Behavioural despair" in rats and mice: strain differences and effects of imipramine. Eur J Pharmacol. 1978; 51(2): 291-294.
13. Handley SL, Mithani S. Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration of "fear"-motivated behavior. Naunyn-Smiedebergs Arch Pharmacol. 1984; 327(1): 1-5.
14. Абрамец И. И., Евдокимов Д.В., Талалаенко А.Н. Изменения пластических свойств и метапластичности глутаматергиче-ских синапсов в коре и гиппокампе крыс при резерпиновой поведенческой депрессии. Нейрофизиология. 2007; 39(3): 214-221.
15. Vezzani A, Viviani B. Neuromodulatory properties of inflammatory cytokines and their impact on neuronal excitability. Neuropharmacol. 2015; 96(1): 70-82.
16. Olfe J, Domanska G, Schuett C. Different stress-related phenotypes of BALB/c mice from in-house or vendor: alteration of the symapathetic and HPA axis responsiveness. BMC Physiology. 2010; 10(2): 2-11.
17. Zoladz PR, Munos C, Diamond DM. Beneficial effects of tianeptine on hippocampus-dependent long-term memory and stress-induced alterations of brain structure and function. Pharmaceuticals. 2010; 3: 3143-3166. doi: 10 3390/ph 3103143.
18. Haro J, Oreland L. Depression as spreading adjustment disorder of monoaminergic neurons: a case for primary implications of the locus coeruleus. Brain Res Rev. 2001; 38(1): 79-128.
19. Krishnan V, Nestler EJ. Animal models of depression: molecular perspectives. Curr Top Behav Neurosci. 2011; 7(2): 121-147.
20. Riga M, Matos MR, Glas A. Optogenetic dissection of medial prefrontal cortex circuitry. Frontiers Syst Neurosci. 2014; 8. Article 230. doi: 10. 3389/fnsys.2014.00230.
21. Milad MR, Quirk GJ. Neurons in medial prefrontal cortex signal memory for fear extinction. Nature. 2002; 420(6911): 70-74.
22. Kumar S, Black SJ, Hultman R. Cortical control of affective networks. J Neurosci. 2013; 33(3): 1116-1129.
23. Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F. Anterior cingulate desynchronization and functional connectivity with the amygdala during a working memory task predict rapid antidepressant response to ketamine. Neuropsychopharmacol. 2010; 35(7): 1415-1422.
24. Zarate CA, Singh JB, Carlson PJ. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63(4): 856-864.
